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        (1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽的合成工藝研究

        2017-01-05 03:22:11李學(xué)敏
        化學(xué)工程師 2016年12期
        關(guān)鍵詞:卡賓丙胺烯丙基

        李學(xué)敏

        (沈陽化工研究院有限公司化工新材料所,遼寧沈陽110021)

        (1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽的合成工藝研究

        李學(xué)敏

        (沈陽化工研究院有限公司化工新材料所,遼寧沈陽110021)

        本文旨在提供一種西他沙星關(guān)鍵中間體的制備方法,其合成路線為:以烯丙基溴為原料,經(jīng)芐基保護(hù)、加成、脫保護(hù)、氧化、脫氯、異構(gòu)體分離、酰氯化、重排得到關(guān)鍵中間體(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽。此工藝具有收率高、操作簡便、原料易得、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

        西他沙星;2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽;合成

        西他沙星(Sitafloxacin)[1]是日本第一制藥三共株式會(huì)社(Daiichi Sankyo)開發(fā)的廣譜喹諾酮類抗菌藥物,分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙胺基團(tuán),具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性,其體外抗菌活性比大多數(shù)同類藥物強(qiáng)。此外,此手性氟環(huán)丙胺基團(tuán)還可以減少由于喹諾酮類藥物對(duì)抗存在前后突觸受體的γ-氨基丁酸引起的中樞神經(jīng)興奮[2]。由于西他沙星關(guān)鍵中間體(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙對(duì)甲基苯磺酸鹽含有兩個(gè)手性中心,理論上存在4種異構(gòu)體,其異構(gòu)體的分離存在很大難度,國內(nèi)外對(duì)其關(guān)鍵中間體的合成研究主要有兩種方法:(1)使用二乙基鋅與二碘氟甲烷得到氟卡賓,再與烯烴加成[3]等一系列反應(yīng)后最終得到目標(biāo)產(chǎn)物,此路線合成步驟長,二乙基鋅容易著火且價(jià)格非常昂貴,使用時(shí)不方便,此外二碘氟甲烷價(jià)格昂貴,目前仍無供應(yīng)商,此路線沒有工業(yè)化價(jià)值;(2)使用重氮乙酸乙酯在催化劑作用下產(chǎn)生卡賓與氟代烯烴反應(yīng)[4,5],此路線選擇性好,但反應(yīng)條件苛刻,1重氮乙酸乙酯使用過程中容易爆炸,所用催化劑為昂貴的金屬銠,這些都限制了其規(guī)?;a(chǎn)。為了找出適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝,通過對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的查閱對(duì)比,本課題組確定采用以烯丙基溴為原料經(jīng)芐基保護(hù)、加成、脫保護(hù)、氧化、脫氯、異構(gòu)體分離與拆分、酰氯化、重排得關(guān)鍵中間體(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽。此路線具有原料易得,產(chǎn)率較高,操作簡便等優(yōu)點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 試劑與儀器

        四氫呋喃、氫化鈉、烯丙基溴、NH4Cl、二氯甲烷、NaOH、10%的鈀碳、二氯氟甲烷、甲醇、NaClO、NaOH、鋁鎳合金、乙二胺、濃鹽酸、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、草酰氯、疊氮三甲基硅烷,對(duì)甲苯磺酸、乙醇、甲苯。

        1.2 合成路線與合成方法

        1.2.1 合成路線

        1.2.2 烯丙基芐醚(A2)的合成

        操作:將原料A1溶解到2L四氫呋喃中,開始分批加入NaH,有大量氣體放出,加入NaH后保持室溫反應(yīng)5h,不再有氣體放出,滴加烯丙基溴,保持溫度不超過30℃反應(yīng)過夜,TLC監(jiān)測(cè)無原料剩余,過濾,濾液用氯化銨淬滅,然后加入1L水,分相、水相用500mL×2四氫呋喃萃取,合并有機(jī)相,減蒸餾收集110~120℃(6.0kPa)的餾分,得到色透明液體666g產(chǎn)物A2,收率為97.0%,GC含量98.5%。

        1H NMR(500 MHz,CDCl3),?:7.398~7.309(m,5H),6.056~5.966(m,1H),5.378~5.341(dd,J= 1.52 Hz,J=17.25 Hz,1H),5.253(d,J=10.40 Hz,1H),4.570(s,2H),4.077(d,J=5.56Hz,2H)

        1.2.32 -氯-2-氟-1-芐氧甲基環(huán)丙烷(A3)的合成

        操作:將100gA2溶于2L二氯甲烷中,通入二氯氟甲烷200g,冰浴降溫到10℃,在劇烈攪拌下滴入氫氧化鈉50%的溶液1L,滴加完畢于0~15℃反應(yīng)15h。TLC監(jiān)測(cè)有產(chǎn)物生成,GC監(jiān)測(cè)到產(chǎn)物含量85%,停止反應(yīng),加入水2L并用二氯甲烷500mL×3萃取,合并有機(jī)相,干燥后,減壓脫溶得到粗品,然后用油泵蒸出產(chǎn)品70gGC分析92.1%

        1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.370~7.301(m,5H),4.620~4.504(m,2H),3.719~3.528(m,2H),1.868~ 1.065(m,2H)。

        1.2.4 2-氟-2-氯-1-羥甲基環(huán)丙烷(A4)的合成

        操作:將化合物214gA3加入到3L的單口燒瓶中,然后加入1L甲醇、5.0g鈀碳,常溫常壓加氫反應(yīng),反應(yīng)12h后TLC顯示無原料剩余,熒光點(diǎn)消失,過濾,濾液減壓脫溶,得到無色液體96.48g,收率98%,GC分析含量97.85%。

        1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:3.899~3.535(m,2H),2.268(bs,1H),1.925~0.681(m,3H)。MS,m/Z: 124.01,126.01,125.01

        1.2.5 2-氟-2-氯環(huán)丙甲酸(A5)的合成

        操作:將A4化合物96.48g加入到5L的三口燒瓶中,然后加入乙酸乙酯850mL,NaHCO3150g,于60℃開始滴加10%NaClO溶液,立即放熱,滴加完畢后繼續(xù)攪拌10h,反應(yīng)液呈無色,GC分析無原料剩余,過濾,酸化水相,并用二氯甲烷3000×3進(jìn)行萃取,干燥后減壓脫溶得到91.26g酸。收率85.3%

        1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.76(s,1H),0.73(m,1H),0.95(m,1H),1.25~1.08(m,1H)。

        1.2.6 2-氟環(huán)丙甲酸(A6a、A6b、A7a、A7b)的合成

        操作:將A5化合物91.26g溶解到630gNaOH 5.7%的溶液中,然后加入鋁鎳70g合金,于50℃劇烈攪拌,然后同時(shí)滴加乙二胺160g和20%NaOH 600g,立即有H2劇烈放出,反應(yīng)放熱,在滴加過程中使得反應(yīng)溫度保持在50~55℃,2h滴加完畢后保溫反應(yīng)3h,反應(yīng)液呈紫黑色,此時(shí)取樣GC分析無原料剩余。加入二氯甲烷500mL×3萃取乙二胺,水相用濃HCl酸化,過濾出不溶的乙二胺鹽酸鹽。并用乙酸乙酯500×4萃取水相,合并有機(jī)相然后用無水Na2SO4干燥有機(jī)相。減壓脫溶得到A6a、A6b、A7a、A7b的混合物。加上精餾柱用油泵減壓蒸餾收集40~45℃(2mgHg)餾分得到A6a、A6a,蒸餾釜內(nèi)剩余的物質(zhì)為A7a、A7b,乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色晶體A7a、A7b。30.9g,收率45%,含量98.5%。

        1.2.7 Cis-2-氟環(huán)丙甲酸A7a的分離

        操作:將104gCis-2-氟環(huán)丙甲酸(A7a、A7b)加入到1.5L甲苯中使之全部溶解,然后在攪拌下滴入(R)-(+)-N-芐基-1-苯乙胺,加入后于室溫下攪拌2h。然后于室溫下靜置20h,有白色晶體析出。過濾后將晶體加入到0.5L乙酸乙酯中加熱回流使之溶解,然后于室溫放置20h再次重結(jié)晶得到白色固體,按此操作3次,得到晶體94g,將所得道德晶體溶解到1L二氯甲烷中,然后加入20%的NaOH 500mL,并于室溫下攪拌0.5h,分出水相,有機(jī)相減壓脫溶回收B10,水相用濃鹽酸酸化到pH=1,然后用乙酸乙酯100mL×4進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相減壓脫溶得到固體A7a30g收率35.5%。A7a的手性純度可以將A7a與甲醇反應(yīng)得到甲酯,然后用帶有手型柱的氣相色譜進(jìn)行測(cè)定,測(cè)定結(jié)果為ee=99.6%,。

        1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:8.323(bs,1H),4.818(dm,J=63.45 Hz,1H),2.123~1.472(m,2H),1.243~1.071(m,1H)。MS,m/Z:104.1。

        1.2.8 (1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽A9的合成

        操作:于室溫下將A7a加入到100mL的單口燒瓶中,然后滴入二氯亞砜,立即有大量的氣體生產(chǎn),滴加完畢后于室溫下攪拌過夜,常壓蒸出二氯甲烷和未反應(yīng)的二氯亞砜,然后用水泵減壓蒸出產(chǎn)物,收集80℃左右的餾分,得到無色液體34g收率95%。

        將此產(chǎn)物和150mL甲苯加入到1L的三口燒瓶中,然后加熱到75~80℃,滴加疊氮三甲基硅烷,立即有氣體放出,0.5h滴加完畢,于80℃反應(yīng)3h,此時(shí)不再有氣體放出,反應(yīng)完畢冷卻至室溫。將44g對(duì)甲苯磺酸溶解到125mL水中,然后裝入500mL的三口燒瓶中,加熱到50℃,將上述所得的甲苯溶液滴加到含有對(duì)甲苯磺酸的水溶液中,立即有大量的氣體生成,0.5h滴加完畢,并于50℃攪拌2h不再有氣體放出,冷卻到室溫分液,將所得的水相減壓蒸干得到粘稠的固體,將此固體用乙醇和甲苯混合溶劑重結(jié)晶(V/V=1∶2)得到無色鱗片狀晶體收率80%。比旋光度[α]20D=-8.33,mp.167~171℃,經(jīng)過與3,5-二硝基苯甲酰氯衍生化測(cè)得產(chǎn)物化學(xué)純度99.9%,光學(xué)純度99.6%。

        1H NMR(400 MHz,MeOD),δ:7.71(d,J=8.25 Hz,2.5H),7.25(d,J=8.24 Hz,2.5H),4.83(ddd,J=63. 0,6.5,2.9Hz,2.5H,1H),3.12(m,1H),2.35(s,4H),1.45(m,1H),1.17(m,1H).19FNMR(400MHz,MeOD)δ-215.10。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 合成A3的影響因素

        2.2.1 卡賓前體的選擇烯丙基芐醚通過與氟卡賓加成反應(yīng)形成三元環(huán),二碘氟甲烷、二溴氟甲烷、二氯氟甲烷在強(qiáng)堿作用下均可以形成氟卡賓并完成加成反應(yīng),雖然3種物質(zhì)與烯丙基芐醚分別通過單元操作能夠制備出西他沙星關(guān)鍵中間體,但二碘氟甲烷沒有原料供應(yīng)商,目前已知的文獻(xiàn)用二溴氟甲烷進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)[6],但二溴氟甲烷價(jià)格昂貴,目前仍沒有工業(yè)化原料。經(jīng)過對(duì)反應(yīng)機(jī)理的深入探討與分析,我們發(fā)現(xiàn)二氯氟甲烷在強(qiáng)堿作用下能形成氯卡賓并與烯丙基芐醚發(fā)生加成反應(yīng),二氯氟甲烷為制冷劑原料(氟利昂21),價(jià)格非常便宜,從工業(yè)化角度二氯氟甲烷更適合制備西他沙星中間體。

        除了原料成本外,需要考慮的另一個(gè)重要因素是兩種不同原料閉環(huán)產(chǎn)物的收率之間的差別。結(jié)果見表1。

        表1 反應(yīng)物料摩爾比對(duì)A3收率的影響Tab.1 Effect of molar ratio on the yield of A3

        從表1中可以看出,當(dāng)烯丙基芐基醚的投料量與卡賓前體摩爾比在1∶1~1∶1.1之間時(shí),二溴氟甲烷作為卡賓前體閉環(huán)收率高于二氯氟甲烷閉環(huán)收率;當(dāng)烯丙基芐基醚的投料量與卡賓前體摩爾比在1∶1.2~1∶1.3之間時(shí),二溴氟甲烷作為卡賓前體閉環(huán)收率與二氯氟甲烷閉環(huán)收率基本相同;分析其原因?yàn)椋憾宸淄槌叵聻橐后w沸點(diǎn)66~68℃[7]而二氯氟甲烷物質(zhì)常溫下為氣體沸點(diǎn)8.4℃,在反應(yīng)過程中二氯氟甲烷揮發(fā)損失,因此只有當(dāng)其摩爾比大于1.2時(shí)才能有足夠的卡賓前體與底物烯丙基芐基醚反應(yīng)。當(dāng)繼續(xù)增加二氯氟甲烷的量,可能由于反應(yīng)過于劇烈造成副產(chǎn)物增多進(jìn)而收率下降。經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn):利用二氯氟甲烷替代二溴氟甲烷作為閉環(huán)卡賓前體是可行的。

        2.2.2 相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇本反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷,二氯氟代甲烷溶解其中,在氫氧化的作用下二氯氟代甲烷脫去一個(gè)氯原子和一個(gè)氫原子形成卡賓,卡賓在與烯丙基芐基醚中的雙鍵發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),由于反應(yīng)過程中是固體氫氧化鈉與二氯氟甲烷反的兩相應(yīng),需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑以加快反應(yīng)進(jìn)程提高收率,本文考察了相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化胺、18-W-6、芐基三乙基氯化銨、四丁基碘化銨對(duì)反應(yīng)收率的影響,其反應(yīng)結(jié)果如下:

        表2 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)A3收率的影響Tab.2 Effect of phase transfer catalyst on the yield of A3

        從表2可知,在沒有催化劑存在下反應(yīng)收率很低,催化劑能夠顯著提高收率。在本實(shí)驗(yàn)中四丁基碘化銨不僅具有相轉(zhuǎn)移催化作用,其碘原子能夠促進(jìn)二氯氟甲烷中的氯原子離去,因此,四丁基碘化銨催化效果最好。

        2.2 合成2-氟環(huán)丙烷甲酸的合成與分離

        2.2.1 A5的脫氯條件選擇已有文獻(xiàn)報(bào)道A5經(jīng)過催化脫氯反應(yīng)[6,8]制備出2-氟環(huán)丙甲酸(包括A6a、A6b、A7a、A7b),所用的脫氯還原劑有Pd/C-乙二胺體系、金屬鈉-乙醇體系、鋅粉還原體系、鎳-乙二胺還原體系,試驗(yàn)過程中對(duì)幾種體系進(jìn)行了對(duì)比,其試驗(yàn)結(jié)果見表3。

        表3 脫氯條件的選擇Tab.3 Selection of the conditions for the removal of chlorine

        在上表的還原體系中,Pd/C-乙二胺脫氯所需溫度和壓力均較高,在脫氯的同時(shí)有部分三圓環(huán)被打開,破壞了三元環(huán)結(jié)構(gòu),造成收率偏低;金屬鈉乙醇體可在室溫常壓下脫氯,其氫源來自于鈉與乙醇反應(yīng)產(chǎn)生的H2,由于反應(yīng)過程中會(huì)有乙醇鈉生產(chǎn),特別是反應(yīng)后期,物料表的粘稠,致使反應(yīng)不完全,收率偏低;鋁鎳合金-NaOH體系能夠在常溫常壓下短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完畢,且收率較高,因此,鋁鎳合金-NaOH體系作為還原劑最合適。

        2.2.2 2-氟環(huán)丙甲酸(A6a、A6b、A7a、A7b)異構(gòu)體的分離由于反應(yīng)產(chǎn)物2-氟環(huán)丙基羧酸具有兩個(gè)手型中心,因此,有4個(gè)異構(gòu)體,既有順反異構(gòu)也有對(duì)映異構(gòu)體,其中A6a、A6b二者為反式異構(gòu)中的對(duì)映異構(gòu)體,二者有相同的熔點(diǎn)與沸點(diǎn);A7a、A7b二者為順式異構(gòu)中的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體,二者有相同的熔點(diǎn)與沸點(diǎn)。順式異構(gòu)與反式異構(gòu)體之間的沸點(diǎn)差異很大,其中反式結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)40~45℃(2mmHg),順式結(jié)構(gòu)沸點(diǎn)點(diǎn)65~68℃(2mmHg),,因此依靠減壓蒸餾的方式將順反異構(gòu)分離開來,蒸出的產(chǎn)物為A6a、A6b,蒸餾釜內(nèi)殘余的是A7a、A7b。

        A7a、A7b是我們需要的目標(biāo)產(chǎn)物,因此,本文中主要研究了A7a、A7b的拆分。手型拆分劑(R)-(+)-N-芐基-1-苯乙胺與A7a、A7b形成非對(duì)映異構(gòu)體有機(jī)鹽,利用非對(duì)映異構(gòu)體的溶解度差別,使其中一個(gè)異構(gòu)體析出,進(jìn)而完成分離,本實(shí)驗(yàn)探討了不同溶劑對(duì)拆分收率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

        表4 不同溶劑對(duì)拆分收率的影響Tab.4 Effect of different solvents on resolution of yield

        從表4中可以看出,所用的拆分溶劑為乙酸乙酯時(shí)拆分收率和產(chǎn)物光學(xué)純度均較好,分析其原因?yàn)榧状己鸵掖紭O性大,對(duì)產(chǎn)物的溶解度大,兩種非對(duì)映異構(gòu)體不容易析出,因此,造成拆分收率偏低,此外由于溶劑的極性太大,對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的溶解選擇性不明顯,因此,拆分后產(chǎn)物的光學(xué)純度也不高。乙酸乙酯拆分收率最高,拆分后所得產(chǎn)物的光學(xué)純度也最高,因此,最適合作為拆分溶劑。乙酸乙酯與異丙醚相比,從收率和光學(xué)純度考慮選擇乙酸乙酯作為拆分溶劑最合適。

        3 結(jié)論

        (1)以芐醇為原料經(jīng)過8步反應(yīng)制備出西他沙星關(guān)鍵中間體(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙胺對(duì)甲基苯磺酸鹽,并對(duì)各步中間和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,工藝路線短,各步單元操作簡單、原料廉價(jià)易得適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        (2)關(guān)鍵中間體總收率為8.87%,化學(xué)純度99.9%光學(xué)純度99.6%,滿足制備抗生素原料藥要求。

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        Study on synthesis process of(1R,2S)-2-fluorocyclopropanamine p-toluenesulfonate

        LI Xue-min
        (Chemical Advanced Materials Department,Shenyang Research Institute of Chemical Industry,Shenyang 110021,China)

        The aim of this paper is to provide one method for the preparation of the key intermediate of sitafloxacin,The synthetic route is:with allyl bromide as raw materials by benzyl protection,addition reaction,deprotection,,oxidation,dechlorination,isomer separation,acylation and rearrangement prepare of the key intermediate(1R,2S)-2-fluorocyclopropanamine p-toluenesulfonate.This process has the advantages of high yield,simple operation,easy to get raw materials,suitable for industrial production,etc.

        sitafloxacin;2-fluorocyclopropanamine p-toluenesulfonate;synthesis

        TQ073

        A

        10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161279

        2016-10-13

        李學(xué)敏(1980-),男,工程師,2008年畢業(yè)于沈陽化工研究院,碩士研究生學(xué)歷,應(yīng)用化學(xué)專業(yè),現(xiàn)任專題組長,從事醫(yī)藥農(nóng)藥以及功能染料的開發(fā)研究工作。

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