祝鑫瑜 段 華 王 欣 汪 沙 甘 露

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

·實驗研究·

羊膜制品對宮腔粘連分離術(shù)后宮腔滲出液中細胞因子的影響及意義*

祝鑫瑜①段 華**王 欣 汪 沙 甘 露

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

目的 探討羊膜制品對宮腔粘連分離術(shù)(trans-cervical resection of adhesions，TCRA)后宮腔滲出液中與粘連有關(guān)細胞因子濃度變化的影響及意義。方法選擇30例因重度宮腔粘連實施TCRA，隨機分為研究組15例：宮腔內(nèi)放置覆蓋羊膜制品的Foley’s球囊導(dǎo)管；對照組15例：宮腔內(nèi)僅放置Foley’s球囊導(dǎo)管。分別于術(shù)后3 h、6 h、9 h、12 h、24 h、48 h、72 h和4 d、5 d、6 d、7 d經(jīng)球囊導(dǎo)管收集宮腔滲出液，測量腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)的濃度，觀察羊膜制品使用后子宮腔創(chuàng)面滲液量與上述細胞因子的變化。結(jié)果宮腔滲液量的變化：研究組總滲液量(30.6±18.2)ml，顯著少于對照組(62.7±32.9)ml(t=-3.307，P=0.003)；研究組術(shù)后48 h滲液量達峰值，中位數(shù)5.50 ml(0.50～13.00 ml)，7 d時滲液量顯著低于48 h水平(χ2=15.691，P=0.000)；對照組術(shù)后4 d滲液量達峰值，中位數(shù)11.50 ml(3.00～23.00 ml)，7 d時滲液量顯著低于4 d水平(χ2=9.549，P=0.002)；研究組術(shù)后7 d滲液量中位數(shù)1.00 ml(0.00～2.00 ml)，顯著少于對照組中位數(shù)6.50 ml(5.00～8.00 ml)(Z=-4.666，P=0.000)。3種粘連相關(guān)細胞因子：研究組術(shù)后48 h TNF-α達峰值濃度(279.35±29.52)ng/L，術(shù)后7 d降為(243.56±43.99)ng/L(q=3.990，P<0.05)；對照組TNF-α術(shù)后48 h達峰值濃度(309.18±35.20)ng/L，與術(shù)后7 d(285.06±38.20)ng/L無統(tǒng)計學(xué)差異(q=2.485，P>0.05)。研究組VEGF術(shù)后72 h達峰值濃度(629.24±101.38)ng/L，術(shù)后7 d降為(428.16±104.35)ng/L(q=6.974，P<0.05)；對照組VEGF術(shù)后24 h達峰值濃度(713.47±110.20)ng/L，術(shù)后7 d降為(564.59±119.92)ng/L(q=5.169，P<0.05)。研究組IL-1術(shù)后6 d達峰值濃度(84.41±16.31)ng/L，與術(shù)后7 d(80.62±14.77)ng/L相比無統(tǒng)計學(xué)差異(q=0.923，P>0.05)；對照組IL-1術(shù)后5 d達峰值濃度(101.35±19.53)ng/L，與術(shù)后7 d(89.89±13.83)ng/L相比無統(tǒng)計學(xué)差異(q=2.736，P>0.05)。結(jié)論使用羊膜制品能夠明顯減少TCRA術(shù)后宮腔滲液量和滲液時間，在一定程度上降低滲出液中TNF-α、VEGF和IL-1粘連相關(guān)細胞因子的濃度，小樣本數(shù)據(jù)表明TCRA術(shù)后使用羊膜制品有助于降低再粘連形成。

羊膜； 宮腔粘連； 宮腔粘連分離術(shù)； 腫瘤壞死因子-α； 血管內(nèi)皮生長因子； 白介素1； 再粘連形成

宮腔粘連(intrauterine adhesions, IUA)是由于子宮內(nèi)膜基底層損傷導(dǎo)致的月經(jīng)減少、閉經(jīng)、繼發(fā)不孕以及胚胎停育等嚴重影響女性生理和生育功能的疾病。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(trans-cervical resection of adhesions, TCRA)是目前公認的IUA治療方法[1]，但由于缺乏行之有效的術(shù)后管理措施，重度IUA術(shù)后再粘連率可達到62.5%[2]，嚴重影響TCRA的療效。近年來，羊膜及其制品因調(diào)控細胞分化與功能，分泌多種生物活性因子，促進細胞生長并改善微環(huán)境，抑制炎癥反應(yīng)，抗基質(zhì)纖維化和降低瘢痕形成以及含干細胞樣細胞等特性，被應(yīng)用于臨床領(lǐng)域如眼科、皮膚科和骨科等[3]，也有個案研究將羊膜應(yīng)用于TCRA術(shù)后子宮腔創(chuàng)面的修復(fù)[4，5]。因自制新鮮羊膜有質(zhì)控、運輸?shù)戎T多問題，我中心將眼科等領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的瑞濟生物羊膜制品用于重度IUA，宮腔鏡二次探查及隨訪顯示羊膜制品可降低IUA評分、改善月經(jīng)量以及提高妊娠率[6]。本研究在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，對比分析因重度IUA實施TCRA術(shù)后宮腔內(nèi)放置羊膜制品對宮腔創(chuàng)面滲液量與粘連相關(guān)因子的影響，進一步探討羊膜制品預(yù)防再粘連的機理，旨在為臨床提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究通過我院臨床研究倫理委員會批準[批文號：2013-ky-038]，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。選擇2014年1～9月在我中心行TCRA治療的重度IUA 30例(按照1988年美國生育協(xié)會IUA評分[2]：1～4分為輕度；5～8分為中度；9～12分為重度)，按照SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件產(chǎn)生的隨機數(shù)字，隨機分為2組：研究組15例，TCRA術(shù)后放置表面覆蓋羊膜制品的Foley球囊，對照組15例，TCRA術(shù)后僅放置Foley球囊。2組年齡、孕產(chǎn)次、術(shù)前IUA評分、術(shù)前刮宮與宮腔操作史均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

*數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(最小值～最大值)表示

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 ①術(shù)前晚宮頸管置入橡膠尿管軟化擴張宮頸。②TCRA聯(lián)合腹腔鏡監(jiān)護，宮腔鏡采用Olympus公司F24被動式連續(xù)灌流可旋轉(zhuǎn)雙極電切鏡，灌流液為生理鹽水。③采用氣管插管+靜吸復(fù)合全身麻醉。④采用針狀電極和環(huán)狀電極配合電切分離粘連，恢復(fù)宮腔形態(tài)，術(shù)中注意保護殘留的正常內(nèi)膜[7]。⑤研究組將2片規(guī)格為30 mm×20 mm干燥滅菌羊膜制品[江西瑞濟生物工程技術(shù)有限公司，國食藥監(jiān)械(準)字2013第3460502號]，復(fù)水后包裹在Foley球囊表面，置入宮腔內(nèi)，沿側(cè)孔向球囊注入生理鹽水4 ml，使羊膜基底面貼附于宮腔創(chuàng)面，外接尿袋收集滲出液；對照組僅放置Foley球囊，外接尿袋收集滲出液。行人工周期治療3個月。

1.2.2 宮腔滲出液采集及細胞因子濃度檢測 通過Foley球囊導(dǎo)管引流滲出液，收集時間點為術(shù)后3、6、9、12、24、48、72 h和4、5、6、7 d。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定(ELISA)法進行檢測，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)的ELISA試劑盒均購自北京方程生物有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 宮腔滲液量及變化規(guī)律

2.1.1 宮腔滲液量 研究組TCRA術(shù)后宮腔總滲出液量為(30.6±18.2)ml，對照組為(62.7±32.9)ml，研究組顯著少于對照組(t=-3.307，P=0.003)。

2.1.2 宮腔滲液量的變化規(guī)律 研究組滲液量在TCRA術(shù)后48 h達到高峰，之后逐漸下降，術(shù)后7 d滲液量顯著低于術(shù)后48 h水平(χ2=15.691，P=0.000)；對照組滲液量在術(shù)后4 d達高峰，之后也逐漸下降，術(shù)后7 d滲液量顯著低于術(shù)后4 d水平(χ2=9.549，P=0.002)。研究組術(shù)后7 d滲液量中位數(shù)1.00 ml(0.00～2.00 ml)，顯著少于對照組中位數(shù)6.50 ml(5.00～8.00 ml)，(Z=-4.666，P=0.000)。見表2。

2.2 宮腔滲出液中粘連相關(guān)細胞因子的濃度及不同時間的變化

2.2.1 TNF-α 研究組TNF-α在TCRA術(shù)后48 h達峰值濃度(279.35±29.52)ng/L，術(shù)后7 d降為(243.56±43.99)ng/L(q=3.990，P<0.05)。對照組術(shù)后48 h TNF-α達峰值濃度(309.18±35.20)ng/L，術(shù)后7 d降為(285.06±38.20)ng/L，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=2.485，P>0.05)。見表3。

2.2.2 VEGF 研究組VEGF術(shù)后72 h達峰值濃度(629.24±101.38)ng/L，術(shù)后7 d降為(428.16±104.35)ng/L(q=6.974，P<0.05)。對照組VEGF術(shù)后24 h達峰值濃度(713.47±110.20)ng/L，術(shù)后7 d降為(564.59±119.92)ng/L，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(q=5.169，P<0.05)。見表4。

2.2.3 IL-1 研究組術(shù)后6 d IL-1達峰值濃度(84.41±16.31)ng/L，與術(shù)后7 d(80.62±14.77)ng/L相比差異無統(tǒng)計學(xué)差異(q=0.923，P>0.05)。對照組術(shù)后5 d達峰值濃度(101.35±19.53)ng/L，與術(shù)后7 d(89.89±13.83)ng/L相比無統(tǒng)計學(xué)差異(q=2.736，P>0.05)。見表5。

表2 2組術(shù)后不同時間點滲出液量比較(n=15) ml

數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(最小值～最大值)表示，2組同一時點比較采用Mann-WhitneyU檢驗，同一組內(nèi)不同時點比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗

表3 2組術(shù)后不同時間點TNF-α比較 ng/L

同一組內(nèi)不同時點比較采用S-N-K檢驗

表4 2組術(shù)后不同時間點VEGF比較 ng/L

同一組內(nèi)不同時點比較采用S-N-K檢驗

表5 2組術(shù)后不同時間點IL-1比較 ng/L

同一組內(nèi)不同時點比較采用S-N-K檢驗

3 討論

3.1 TCRA術(shù)后再粘連形成的原因

TCRA是在宮腔鏡直視下，切除瘢痕組織、恢復(fù)解剖學(xué)形態(tài)的子宮腔整復(fù)性手術(shù)。盡管手術(shù)操作中強調(diào)有效保護殘留子宮內(nèi)膜，但是對于重度IUA而言，由于子宮內(nèi)膜破壞范圍較廣，殘留內(nèi)膜面積不足子宮腔面積的1/3，致使分離手術(shù)后創(chuàng)面“巨大”，再加上術(shù)中能源介入，高頻電作用電極在分離和切除子宮腔內(nèi)瘢痕組織的同時，不可避免地對正常內(nèi)膜組織和子宮肌壁組織產(chǎn)生一定電熱效應(yīng)，盡管如此，高頻電宮腔鏡在重度IUA分離矯治手術(shù)中的作用依然十分重要[1]。不僅如此，子宮腔特殊的解剖學(xué)形態(tài)也是TCRA術(shù)后創(chuàng)面滲液以及其中細胞因子作用于手術(shù)創(chuàng)面的因素，目前已知的創(chuàng)面滲液中含有大量炎性因子與粘連相關(guān)因子[8]，這些細胞因子將可能激活以成纖維細胞為首的間質(zhì)細胞增殖，使大量纖維蛋白原及纖維連接蛋白等物質(zhì)沉積，形成纖維蛋白支架覆蓋創(chuàng)面，致使過量細胞外基質(zhì)(extracellular matrixc, ECM)堆積，形成炎性肉芽組織及纖維瘢痕，致使再粘連發(fā)生。這與重度IUA實施TCRA術(shù)后再粘連率高達62.5%[2]的臨床現(xiàn)實不謀而合。

3.2 粘連相關(guān)因子對再粘連形成的作用

與其他部位的手術(shù)創(chuàng)面一樣，TCRA術(shù)后宮腔創(chuàng)面在電熱作用下滲出大量的細胞因子[8]，在這些細胞因子中，IL-1、TNF-α和VEGF等在組織損傷與修復(fù)的過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。適量的細胞因子可以調(diào)控ECM降解與合成的平衡，促進創(chuàng)面組織修復(fù)；過量的細胞因子滲出則可能導(dǎo)致ECM過量堆積，促進肉芽組織與纖維瘢痕形成。研究[9]證實在子宮創(chuàng)面的瘢痕組織與內(nèi)膜中,IL-1、TNF-α和VEGF在IUA均呈高度表達。作為重要炎癥介質(zhì)的IL-1，與受體(IL-1R)結(jié)合可促進多種免疫分子的基因表達，并刺激單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，對中性粒細胞產(chǎn)生趨化作用[10]，共同引起局部的炎癥反應(yīng)。創(chuàng)面滲出液中TNF-α的高表達，可引起VEGF的大量釋放，進而誘導(dǎo)成纖維細胞的聚集和增加細胞外基質(zhì)的合成；不僅如此，TNF-α還通過抑制MMP-9的分泌，使ECM的合成與降解失平衡，導(dǎo)致ECM堆積集聚，促進纖維組織增生與瘢痕形成[11]。由此可見，TCRA術(shù)后有效抑制粘連相關(guān)因子的滲出，對于降低創(chuàng)面再粘連形成，提高手術(shù)療效至關(guān)重要。

3.3 羊膜對粘連相關(guān)因子的作用

羊膜中含有大量細胞因子以及細胞因子受體，能夠促進損傷修復(fù)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在動物試驗中，羊膜對家兔眼瞼角膜損傷的修復(fù)是通過抑制角膜中TNF-ɑ和VEGF的表達來實現(xiàn)的[12]。羊膜組織能夠抑制損傷組織中IL-1、TNF以及VEGF的表達，加速炎性細胞凋亡并減輕炎癥反應(yīng)之作用；與此同時，羊膜還促進角膜上皮細胞遷移和黏附，防止其細胞凋亡[13，14]。因羊膜減少粘連因子的釋放、促進損傷修復(fù)等特性，現(xiàn)已用于治療IUA，羊膜對TCRA術(shù)后內(nèi)膜化的優(yōu)勢可能是改善生殖預(yù)后的原因。王欣等[6]報道將生物羊膜制品應(yīng)用于重度IUA，術(shù)后宮腔鏡二次探查、月經(jīng)量的改善以及術(shù)后平均14.6月妊娠隨訪的臨床研究顯示，再粘連評分與月經(jīng)量的增加較術(shù)前均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，妊娠率也得到提高，顯示羊膜制品能有效改善內(nèi)膜狀態(tài)從而預(yù)防再粘連的發(fā)生。本研究使用的羊膜制品是為便于運輸及貯存的凍干羊膜，它的組織形態(tài)與生物活性因子與新鮮羊膜無明顯差異[15]。

本研究顯示應(yīng)用羊膜制品治療IUA，宮腔總滲出液量及高峰期滲液量均明顯減少，且術(shù)后7 d時可恢復(fù)至較低水平，可見，羊膜制品能夠更好地貼附于宮腔創(chuàng)面發(fā)揮作用。球囊在宮腔內(nèi)起到支撐子宮前后壁的作用，但它本身也為異物，刺激創(chuàng)面產(chǎn)生炎性因子，羊膜制品阻斷橡膠球囊與創(chuàng)面的直接接觸，發(fā)揮其抑制炎性反應(yīng)、抗纖維化和抑制瘢痕的作用。Orhue等[16]認為TCRA后子宮前后壁分離至少7 d創(chuàng)面才可愈合，而羊膜的生物屏障作用時間長，在宮腔內(nèi)可保持至少21 d的持續(xù)作用[17]。Amer等[18]應(yīng)用新鮮羊膜+球囊治療重度IUA，術(shù)后2個月宮腔鏡探查，取原瘢痕處的組織進行檢測，在電鏡下發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜基底細胞，在退化的羊膜上亦發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜基底細胞，說明術(shù)后7 d取出球囊后，羊膜仍能繼續(xù)發(fā)揮作用。來源于羊膜的上皮細胞及間充質(zhì)細胞已被證實可存活幾周，這個時期足以對抗新的創(chuàng)面纖維化和瘢痕愈合的周期。

單純應(yīng)用球囊后IL-1、TNF-α和VEGF的濃度均處于較高水平，說明創(chuàng)面持續(xù)分泌粘連相關(guān)細胞因子，球囊取出后，屏障介質(zhì)消失，宮腔前后壁的創(chuàng)面受到粘連因子的影響，合成過量的ECM，加重纖維化的發(fā)生，從而再次發(fā)生粘連。應(yīng)用羊膜制品后IL-1、TNF-α和VEGF的濃度在術(shù)后11個時間點均低于對照組相應(yīng)時間點的濃度，說明羊膜制品可持續(xù)抑制細胞因子的釋放，在術(shù)后最初7 d的滲出期起到關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示羊膜制品能有效降低IL-1、TNF-α和VEGF峰值濃度以及平均濃度，可避免創(chuàng)面持續(xù)暴露在一個高水平的粘連因子環(huán)境中。研究組中TNF-α和VEGF均能在術(shù)后7 d明顯減少，雖然IL-1未在術(shù)后7 d明顯降低，但已經(jīng)開始呈現(xiàn)下降趨勢，取出球囊后，羊膜持續(xù)發(fā)揮作用，除屏障介質(zhì)等作用外，仍可以繼續(xù)抑制粘連因子的釋放。

需要提出的是，目前臨床使用的羊膜制品依然存在諸如形態(tài)尺寸不能與子宮腔形態(tài)相適應(yīng)等問題，限制其臨床推廣使用。盡管如此，本研究對羊膜制品的使用和作為重度IUA手術(shù)后再粘連的預(yù)防與干預(yù)進行探討，可能為TCRA術(shù)后宮腔創(chuàng)面再粘連的預(yù)防提供新的思路和方法，羊膜制品在重度IUA手術(shù)中的效果仍需要展開前瞻性、多中心和大樣本的研究證實。

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(修回日期：2016-08-12)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Effects of Human Amniotic Membrane on Cytokines in Uterine Cavity Effusion After Trans-cervical Resection of Adhesions

ZhuXinyu,DuanHua*,WangXin*,etal.

*GynecologicalMinimallyInvasiveCenter,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China

DuanHua,E-mail:duanhua888@163.com

Amniotic membrane; Intrauterine adhesions; Trans-cervical resection of adhesions; Tumor necrosis factor-α; Vascular endothelial growth factor; Interleukin-1; Re-formation of adhesions

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(2014-1-2112)；北京市醫(yī)院管理局醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(“揚帆計劃”zylx201406)

**通訊作者，E-mail:duanhua888@163.com

①現(xiàn)工作單位：中國人民武裝警察部隊北京市總隊醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100027

A

1009-6604(2016)10-0922-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.10.015

2015-08-25)

【Summary】 Objective To investigate effects of amniotic membrane on the concentration of adhesion-related cytokines in uterine cavity effusion after trans-cervical resection of adhesions (TCRA). Methods A total of 30 severe intrauterine adhesions (IUA) patients receiving TCRA were randomly allocated into either Amniotic Membrane Group (n=15) or Control Group (n=15). After complete separation of adhesion, a Foley balloon catheter with amniotic membrane was inserted into the uterine cavity in the Amniotic Membrane Group, while a Foley balloon catheter was inserted into the uterine cavity for patients in the Control Group. The uterine cavity effusion of each patient was collected at the 3, 6, 9, 12, 24, 48, and 72 hours and on the 4, 5, 6, and 7 days after TCRA. The total effusion volume and the concentration of tumor necrosis factor-α (TNF-α), vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-1 (IL-1) in the uterine cavity effusion were detected. Results The total effusion volume postoperatively in the Amniotic Membrane Group was significantly lower than that in the Control Group [(30.6±18.2) ml vs. (62.7±32.9) ml,t=-3.307,P=0.003]. On day 7 the effusion volume was significantly lower than that at 48 hours, which reached peak concentration [median (min-max): 5.50 ml (0.50-13.00 ml)] in the Amniotic Membrane Group (χ2=15.691,P=0.000). Meanwhile, on day 7 the effusion volume was significantly lower than that on day 4, which reached peak concentration [11.50 ml (3.00-23.00 ml)] in the Control Group (χ2=9.549,P=0.002). The effusion volume on day 7 in the Amniotic Membrane Group [1.00 ml (0.00-2.00 ml)] was significantly lower than that in the Control Group [6.50 ml (5.00-8.00 ml),Z=-4.666,P=0.000]. The peak TNF-α concentration in the Amniotic Membrane Group at 48 hours was (279.35±29.52) ng/L and decreased to (243.56±43.99) ng/L on day 7 postoperatively (q=3.990,P<0.05). In the Control Group the TNF-α concentration reached peak value at 48 hours (309.18±35.20) ng/L and dropped to (285.06±38.20) ng/L on day 7 (q=2.485,P>0.05). The peak VEGF concentration in the Amniotic Membrane Group at 72 hours postoperatively was (629.24±101.38) ng/L and was reduced to (428.16±104.35) ng/L on day 7 postoperatively (q=6.974,P<0.05). In the Control Group the VEGF concentration reached peak value at 24 hours (713.47±110.20) ng/L and dropped to (564.59±119.92) ng/L on day 7 (q=5.169,P<0.05). The IL-1 concentration in the Amniotic Membrane Group reached peak value on day 6 postoperatively (84.41±16.31) ng/L, with no significant difference as compared with day 7 [(80.62±14.77) ng/L,q=0.923,P>0.05]. In the Control Group the peak IL-1 concentration was obtained on day 5 (101.35±19.53) ng/L and there was no significant difference between day 5 and day 7 [(89.89±13.83) ng/L,q=2.736,P>0.05]. Conclusions The application of amniotic membrane can significantly reduce the amount and duration of uterine effusion after TCRA, lowering the concentration of TNF-α, VEGF and IL-1 in the uterine cavity effusion to a certain extent. The preliminary data showed that using amniotic membrane following TCRA can reduce the risk of re-formation of adhesions.