邊 程 何 平 王 暢 劉曉亮 劉杉珊 林 海 譚業(yè)輝 高素君

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心血液科，長春130021)

AML1-ETO陽性急性髓系白血病CD19的表達及其預后的意義①

邊 程 何 平②王 暢 劉曉亮 劉杉珊 林 海 譚業(yè)輝 高素君

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心血液科，長春130021)

目的：探討CD19在AML1-ETO陽性急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia with AML1-ETO positive ,AML with AML1-ETO positive)患者中的表達及對預后的影響。方法：收集我中心2010年1月至2015年12月共66例初治AML1-ETO陽性AML患者資料，回顧性分析CD19表達與一般臨床特征的關系及對生存期的影響。結(jié)果：AML1-ETO陽性AML患者初診時CD19的表達率為50.0%。CD19陽性與陰性患者在年齡、性別、初診時血紅蛋白、血小板、骨髓原始細胞比例、染色體核型、基因突變無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。CD19 陽性患者初診時白細胞計數(shù)低于陰性患者，有統(tǒng)計學差異(P=0.027)。CD19陽性患者總體生存率明顯優(yōu)于CD19陰性患者(P=0.030)，CD19陽性患者無復發(fā)生存率較陰性患者高，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.105)。多因素分析結(jié)果提示CD19陽性是AML1-ETO陽性AML患者OS的獨立預后良好因素。結(jié)論：CD19陽性可能是AML1-ETO陽性AML患者預后良好的標志。

急性髓系白血??；AML1-ETO陽性； CD19；預后

急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia ，AML)是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，AML1-ETO陽性[伴t(8；21)]AML發(fā)病率占急性髓系白血病的12%～15%[1]。AML1-ETO融合基因是21號染色體上的急性白血病因子1(Acute myelogenous leukemia factor 1，AML1 or RUNX1)基因易位到8號染色體上的白血病易位基因(Myeloid translocation gene，ETO or MTG8)易位形成，該類型通常被認為是預后良好組，長期生存率可達50%，進一步研究表明C-Kit突變使此類型復發(fā)率提高，生存率降低。同時C-Kit突變陰性患者亦表現(xiàn)出異質(zhì)性，部分患者在治療中復發(fā)，生存率顯著下降。因此，廣大學者一直致力于尋找AML1-ETO陽性AML進一步分層標志。Zhu等[2]發(fā)現(xiàn)AML1-ETO陽性AML患者誘導緩解后，經(jīng)2個療程的鞏固治療AML1-ETO融合基因定量下降3個對數(shù)級是預后的良好標志，單純化療無病生存率可達94.7%。但該評估時間多為初診后3～4個月，不能完全滿足臨床需求。目前尚缺少治療前相關預后分層標志。AML有淋系抗原表達的現(xiàn)象，t(8;21)AML淋系抗原表達更為常見。潘湘濤等[3]通過對274例AML患者分析得出CD19陽性t(8;21)AML患者完全緩解(CR)率高于CD19陰性t(8;21)AML患者。提示CD19陽性可能是AML1-ETO陽性AML療效及預后良好的標志。但目前尚無CD19陽性對AML1-ETO陽性AML OS及RFS影響的相關報道。因此，本研究納入我中心66例AML1-ETO陽性AML患者，觀察CD19表達與其臨床特征、療效及預后的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年1月～2015年12月于吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心收治的初診AML1-ETO陽性AML患者，均經(jīng)骨髓形態(tài)學(FAB分型)、流式細胞儀檢測免疫分型、染色體核型分析、基因突變、融合基因確診。CD19抗原表達≥20%定義為陽性，如圖1。

1.2 研究方法

1.2.1 患者初診時臨床特征分析 收集患者發(fā)病時年齡、性別、初診時白細胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)、骨髓原始細胞比例等臨床資料。對比CD19陽性與陰性患者在以上方面是否存在差異。

1.2.2 治療方案 患者接受DA(柔紅霉素、阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷)或D-CAG(地西他濱、阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子)等方案誘導治療，達完全緩解后原方案鞏固1療程，再行中/大劑量阿糖胞苷(阿糖胞苷1～3 g/m2每12 h一次，第1、3、5天)鞏固治療3～4療程。應用腰穿+三聯(lián)鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。根據(jù)患者治療后緩解情況、AML1-ETO融合基因定量水平、患者意愿及是否有合適供者，部分患者接受異基因造血干細胞移植。

圖1 AML1-ETO陽性AML患者CD19表達Fig.1 CD19 expression of AML with AML1-ETO positive

1.2.3 CD19陽性對患者預后的影響 對比CD19陽性和陰性患者的1療程緩解率、總體生存率和無病生存率，同時對AML1-ETO陽性AML患者的性別、初診白細胞計數(shù)、細胞表面CD19及CD56表達、是否伴有性別染色體改變、C-Kit表達、誘導治療方案、是否行異基因造血干細胞移植(HSCT)等因素對生存的影響進行單因素和多因素分析。

1.2.4 療效判定及隨訪 參照文獻[4]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)及復發(fā)?？偵?OS)時間定義為自確診日至患者死亡或隨訪截止日期(2015年12月31日)。無復發(fā)生存(RFS)時間定義為CR至白血病復發(fā)或至在CR期內(nèi)死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 本研究共納入66例患者，其中男性36例，女性30例，中位年齡31.5歲(7～62歲)。CD19表達陽性33例(50.0%)，CD19表達陰性33例(50.0%)，通過對CD19陽性組與CD19陰性組患者初診時臨床特征對比，結(jié)果顯示初診時除CD19陽性患者白細胞計數(shù)水平低于CD19陰性患者(P=0.027)外，兩組患者在年齡、性別、初診時血紅蛋白、血小板計數(shù)、骨髓原始細胞比例、其他細胞表面標志物、染色體核型、基因突變、造血干細胞移植比例均無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

2.2 CD19陽性患者與CD19陰性患者緩解率比較 66例AML1-ETO陽性AML患者總體1療程CR患者 47例(71.2%)，其中CD19陽性組1療程CR患者25例(75.8%)，PR患者3例(9.1%)，CD19陰性組1療程CR患者22例(66.7%)，PR患者3例(9.1%)，兩組間患者CR率無統(tǒng)計學差異(P=0.361)。

2.3 CD19陽性患者與CD19陰性患者生存率比較 隨訪時間截止至2015年12月31日，中位隨訪時間18.75個月(4～70個月)。CD19陽性組復發(fā)10例(30.3%)，CD19陰性組復發(fā)15例(45.5%)。CD19陽性組死亡5例(15.2%)，CD19陰性組死亡13例(39.4%)。繪制生存曲線可看出，CD19陽性患者無復發(fā)生存率要優(yōu)于CD19陰性者，但無統(tǒng)計學差異(P=0.105)，CD19陽性患者總生存(OS)率要明顯優(yōu)于CD19陰性者，具有顯著統(tǒng)計學差異(P=0.030)。見圖2、3。

表1 AML1-ETO陽性急性髓系白血病CD19陽性與陰性臨床特征

Tab.1 Clinical features comparison of CD19 positive and negative in AML with AML1-ETO positive

CD19positive(n=33)CD19negative(n=33)StatisticPvalueAge(years)3385±12772985±1433t=-11970236Male/Female18/1518/151000WBC(×109/L)840±8281491±1425t=-22670027HB(g/L)8045±24907567±2557t=07700444PLT(×109/L)3987±40153240±2926t=08550396BlastinBM(%)5162±19155358±2142t=-03910697Surfaceantigenexpression(%)CD56positive636(21/33)788(26/33)0277CD34positive970(23/33)970(32/33)1000Karyotype46，XXor46，XY152(5/33)121(4/33)0742t(8；21)alone333(11/33)424(14/33)t(8；21)additional515(17/33)455(15/33)GenemutationsNPM1mutation(%)00(0/33)63(2/32)0145FLT3?ITDmutation(%)30(1/33)00(0/32)0321C?Kitmutation(%)121(4/33)250(8/32)0181CEBPAmutation(%)32(1/33)00(0/32)0313HSCT(%)152(5/33)91(3/33)0708

2.4 對AML1-ETO陽性AML患者生存影響的單因素分析 結(jié)果顯示，CD19表達陽性、誘導治療方案選擇IA對總生存(OS)是預后良好的因素，男性、染色體伴-X/-Y、C-Kit突變陽性對OS是預后不良的因素，見表2。只有誘導治療方案選擇IA對無復發(fā)生存率(RFS)是預后良好的因素，見表3。

圖2 CD19表達對無復發(fā)生存率的影響Fig.2 Kaplan-Meier curves indicating relapse-free survival

圖3 CD19表達對總生存率的影響Fig.3 Kaplan-Meier curves indicating overall survival

表2 影響AML1-ETO陽性AML患者總生存(OS)的單因素及多因素分析

Tab.2 Analysis of prognostic factors for overall survival

FactorsUnivariateanalysisHR(95%)CIPvalueMultivariateanalysisHR(95%)CIPvalueFemale0175(0050-0616)00070050(0008-0296)0001WBC≥20×109L-12142(0703-6528)01814129(1104-15446)0035CD19positive0339(0121-0952)00400170(0045-0644)0009CD56positive3982(0914-17349)00661741(0322-9412)0520?Xor?Ypositive2621(1013-6779)00471596(0454-5608)0466t(8；21)additional2288(0858-6098)0098C?Kitmutation4023(1549-10450)000411569(3038-44059)0000Inductionregimennon?IA3358(1257-8968)00166833(2198-21240)0001HSCT0039(0000-13010)0274

表3 影響AML1-ETO陽性AML患者無復發(fā)生存(RFS)的單因素及多因素分析

Tab.3 Analysis of prognostic factors for relapse-free survival

FactorsUnivariateanalysisHR(95%)CIPvalueMultivariateanalysisHR(95%)CIPvalueFemale0520(0228-1183)0119WBC≥20×109L-11442(0600-3468)0414CD19positive0523(0234-1166)0113CD56positive1225(0637-2356)05443082(1001-9484)005?Xor?Ypositive1393(0632-3072)0411t(8；21)additional1322(0603-2900)0486C?Kitmutation1037(0402-2571)09412555(1008-6478)0048Inductionregimennon?IA2317(1051-5107)00373366(1453-7796)0005HSCT0781(0340-1797)0561

2.5 對AML1-ETO陽性AML患者生存影響的多因素分析 將單因素分析中對于OS有意義的5個因素納入多因素分析；因患者一般特征分析中白細胞計數(shù)對CD19陽性與CD19陰性組有統(tǒng)計學差異(P=0.027)，將初診白細胞數(shù)≥20×109L-1納入多因素分析；有文獻報道[5]對于t(8；21)AML，CD56陰性患者總生存明顯優(yōu)于CD56陽性患者，將CD56表達強行納入OS的多因素分析，可以看出，CD19表達陽性、誘導治療選擇IA是OS的獨立預后良好因素，男性、C-Kit突變陽性、初診白細胞數(shù)≥20×109L-1是OS的獨立預后不良因素，見表2。

將單因素分析中對RFS有意義的誘導方案選擇IA納入多因素分析，多項研究報道C-Kit突變陽性是t(8;21)AML RFS的獨立預后不良因素[6，7]，CD56表達亦有報道是t(8;21)AML的RFS獨立的預后不良因素[8]。將C-Kit突變、CD56表達強行納入RFS的多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導治療選擇IA是獨立的預后良好因素，C-Kit突變陽性、CD56表達陽性是獨立的預后不良因素，見表3。

3 討論

CD19分子是最早發(fā)現(xiàn)的B淋巴細胞表面標記之一，其化學性質(zhì)為跨膜糖蛋白，從骨髓B祖細胞即開始表達，持續(xù)整個B細胞成熟期，直至分化為漿細胞時消失，其主要調(diào)節(jié)B細胞活化和發(fā)育，并廣泛分布在B淋巴細胞表面，是一種功能受體分子。Gomyo報道[9]， CD19在正常造血干細胞、漿細胞、T細胞及其他組織中沒有表達，而在B-ALL及非霍奇金淋巴瘤中高表達，是B-ALL和B系淋巴瘤理想治療靶點。此外，CD19還表達在惡性B細胞腫瘤細胞上和濾泡狀樹突狀細胞上，在急性髓系白血病細胞上發(fā)現(xiàn)也有表達。CD19與伴t(8;21)的AML相關性早已報道，近年來研究提示，B細胞特異的激活蛋白PAX5在AML1-ETO基因陽性的AML病例中表達。這可以解釋作為PAX5靶基因的CD19為什么在伴t(8；21)AML中表達[10，11]。根據(jù)國內(nèi)外報道，在AML中CD19陽性率為13.3%～14.7%[12，13]，主要出現(xiàn)在AML1-ETO陽性AML中。Kita等[14]和 Hurwitz等[15]發(fā)現(xiàn)CD19在AML1-ETO陽性AML中陽性率可達78%和81%。國內(nèi)報道CD19在AML1-ETO陽性AML陽性率為50.0%[13]。我中心研究結(jié)果顯示CD19陽性率為50.0% ，與國內(nèi)外基本一致。

本研究首先對CD19陽性和陰性患者初診時年齡、性別、白細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)、骨髓原始細胞比例、形態(tài)學分型、染色體核型、伴發(fā)基因突變等因素進行比較，以期發(fā)現(xiàn)CD19陽性AML是否具有不同的臨床特征。結(jié)果顯示，包括染色體核型及基因突變在內(nèi)的多項因素均無差異，但CD19陽性患者白細胞計數(shù)水平低于CD19陰性患者。為進一步明確CD19表達對AML1-ETO陽性AML患者療效和預后的影響，本文對比了CD19陽性和陰性AML1-ETO陽性AML患者的1療程完全緩解率和生存率?？梢钥闯?，兩組患者的緩解率無區(qū)別，無復發(fā)生存(RFS)率兩組比較無統(tǒng)計學差異，但CD19陽性患者表現(xiàn)出RFS延長趨勢。CD19陽性患者總生存率要明顯優(yōu)于CD19陰性者，具有顯著統(tǒng)計學差異(P=0.030)，見圖2、3。

文獻中關于CD19對于AML1-ETO陽性AML患者預后的影響尚無定論。Felicetto等[16]應用FCM檢測發(fā)現(xiàn)t(8；21)AML高表達CD19和CD34，CD19聯(lián)合CD34 表達預測t(8；21) AML預后正確率可達98.9%。Iriyama等[17]對144例t(8;21)AML 患者研究發(fā)現(xiàn)，CD19表達陰性且 CD56表達陽性、初診時WBC≥20×109/L提示預后不良。劉莎等[18]的研究發(fā)現(xiàn)CD19陽性患者RFS高于陰性患者(P=0.014)，認為CD19陽性對預后的影響可能與伴CD56陰性相關。本研究中CD19陽性患者在CD56及CD34表達上與陰性患者均無差異，提示CD19對預后的影響可能不完全依賴于CD34及CD56的表達。CD19陽性組患者初診時WBC計數(shù)明顯低于CD19陰性患者(P=0.027)，需注意CD19對預后的影響是否與白細胞數(shù)有關。

為進一步明確CD19表達對AML1-ETO陽性AML預后的影響，本文將CD19表達與文獻報道中影響預后的一些指標進行了單因素和多因素分析。如多項研究表明，C-Kit陽性t(8;21) AML1-ETO陽性 AML患者復發(fā)率高，OS降低[7,19]；Schlenk等[20]在對392例成年AML進行Mate分析得出，在男性患者中Y染色體缺失預示較短的總生存期；也有研究表明，IA 方案能縮短AML治療完全緩解率所需要的時間，并對延長存活時間也有一定的作用[21]。

對性別、初診白細胞計數(shù)、細胞表面CD19及CD56表達、是否伴有性別染色體改變、C-Kit表達、誘導治療方案、是否行異基因造血干細胞移植(HSCT)等因素對生存的影響的單因素分析，結(jié)果顯示CD19表達陽性、誘導治療方案選擇IA對總生存(OS)率是預后良好的因素，男性、染色體伴-X/-Y、C-Kit突變陽性對OS是預后不良的因素。只有誘導治療方案選擇IA對無復發(fā)生存(RFS)率是預后良好的因素。進一步的多因素分析顯示，CD19表達陽性、誘導治療選擇IA是OS的獨立預后良好因素，男性、C-Kit突變陽性、初診白細胞數(shù)≥20×109L-1是OS的獨立預后不良因素。誘導治療選擇IA 是RFS獨立的預后良好因素，C-Kit突變陽性、CD56表達陽性是RFS獨立的預后不良因素。

從單因素和多因素分析結(jié)果來看，本研究關于性別、治療方案選擇、C-Kit突變、CD56表達和初診白細胞數(shù)對預后影響的結(jié)果與文獻報道基本一致。CD19陽性無論單因素還是多因素分析，均顯示是預后良好的獨立危險因素，初診白細胞數(shù)≥20×109L-1是OS的獨立預后不良因素。因此提示CD19陽性表達對于AML1-ETO陽性AML患者預后的影響與CD34、CD56無關。CD19陽性作為獨立預后良好因素影響AML1-ETO陽性AML患者的預后同時，還可能通過降低初診時白細胞計數(shù)影響此類患者的預后。

綜上所述，AML1-ETO陽性AML的緩解及預后與多因素有關。CD19 表達陽性可能是AML1-ETO陽性AML患者預后良好的標志，但其機制還須進一步研究。AML1-ETO陽性AML因其異質(zhì)性，在預后方面廣受爭議。通過監(jiān)測AML1-ETO定量、基因突變類型及特征性免疫表達等，明確預后分層，可達到精準治療的目的。

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[收稿2016-09-27 修回2016-11-17]

(編輯 倪 鵬)

Expression and prognostic significance of CD19 in patients with acute myelogenous leukemia with AML1-ETO positive

BIAN Cheng,HE Ping,WANG Chang,LIU Xiao-Liang,LIU Shan-Shan,LIN Hai,TAN Ye-Hui,GAO Su-Jun.

Hematology Department Cancer Center,the First Bethune Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Objective:To investigate the expression and prognostic significance of CD19 in patients with Acute myelogenous leukemia with AML1-ETO positive.Methods: Clinical data of 66 patients AML with AML1-ETO positive who were newly diagnosed from Jan 2010 to Dec 2015 were collected.To retrospectively analyze the relationship between clinical characteristics and expression of CD19,so dose the prognosis.Results: The positive rate of CD19 expressing in AML with AML1-ETO positive was 50.0%.There were no statistically significant differences in terms of age，gender,hemoglobin，platelet,percentage of bone marrow blasts，accompanied with chromosome ,gene mutations between patients with and without CD19 expression(P>0.05).The white blood cell count(WBC) of the CD19 negative group was higher than CD19 positive group,while showed significant difference(P=0.027).Although the relapse-free survival (RFS) of patients with CD19 expression was higher than those without,no significant difference was calculated (P=0.105).Patients with CD19 expression had superior overall survival (OS) compared to those without CD19 expression (P=0.030).Multivariable analysis for OS identified CD19 positivity as an independent predictor associated with better prognosis.Conclusion: The expression of CD19 in AML with AML1-ETO positive may be an indicator associated with better prognosis.

Acute myelogenous leukemia; AML1-ETO positive;CD19;Prognosis

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.019

①本文受吉林省科技發(fā)展計劃(20070729-22)資助。

邊 程(1990年-)，女，碩士，主要從事白血病發(fā)病機制及造血干細胞移植方面研究，E-mail:424072736@qq.com。

及指導教師：譚業(yè)輝(1973年-)，男，博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，主要從事白血病發(fā)病機制及造血干細胞移植方面的研究, E-mail: 276769165@qq.com。

R733.71

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1000-484X(2016)12-1809-06

②長春醫(yī)學高等?？茖W校臨床醫(yī)學部內(nèi)科教研室，長春130000。