張 喆

運動改善內質網應激與肥胖相關疾病的研究進展

張 喆1,2

內質網(endoplasmic reticulum,ER)是重要的細胞器，內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是指內質網由于某種原因使得其功能發(fā)生異常的一種亞細胞器病理過程。近年來，不僅內質網應激的分子機制越來越明確，還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)內質網應激與運動適應、細胞高脂以及肥胖相關疾病的發(fā)病機制等密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的運動適應需要內質網應激，糖尿病、胰島素抵抗等的發(fā)病機制涉及內質網應激的惡化，而運動改善肥胖相關疾病的機制亦有內質網應激的參與。

運動;內質網應激;非折疊蛋白應答;肥胖相關疾病

內質網(endoplasmic reticulum,ER)是哺乳動物細胞中重要的細胞器，分為粗面內質網(表面富含核糖體)和滑面內質網，粗面內質網的主要功能是幫助膜結合核糖體合成的蛋白質轉運。光滑型內質網的功能不僅與糖脂的合成、解毒、同化作用有關，還與蛋白質和鈣離子的運輸密切相關，故滑面內質網與運動的關系更為密切。目前已有研究發(fā)現(xiàn),內質網功能障礙與糖尿病、心腦組織缺血梗塞、退行性神經疾病等相關[19]。內質網應激( endoplasmic reticulum stress,ERS) 是指細胞ER由于某種應激因素(如熱休克、線粒體鈣超載等[19])使得其生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理過程[2]。各種各樣的應激會干擾ER內環(huán)境，導致ER內非折疊蛋白及錯誤折疊的蛋白累積，由此引發(fā)非折疊蛋白應答(unfolded protein response,UPR)。一般認為，UPR的發(fā)生即提示了ERS的發(fā)生。

1 ERS級聯(lián)反應概述

ERS的級聯(lián)反應主要可分為3個動態(tài)過程，分別是：UPR、整合應激反應( integrated stress response,ISR)和內質網相關性死亡(Endoplasmic reticulum-associated degradation,ERAD)。UPR以3個跨膜感應分子{雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內質網類激酶[double-standard RNA-dependent protein kinase(PKR)-like ER kinase,PERK],激活轉錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和肌糖所需酶(inositol requiring enzyme 1 alpha,IRE1α)}分別介導3條信號通路[18]。在基礎狀態(tài)下，PERK與伴侶分子免疫球蛋白結合蛋白或糖調節(jié)蛋白78(immunoglobulin binding protein or glucose regulating protein 78,Bip/GRP78)結合處于非激活狀態(tài)。當非折疊蛋白累積時，Bip與非折疊蛋白結合使得PERK暴露，PERK和IRE1通過自身磷酸化寡聚化激活，而ATF6轉位至高爾基體進而激活[37]，且ATF6和PERK主要促進ER對折疊錯誤蛋白的適應性應答，PERK激活后可促進位于ER外側的真核細胞蛋白質翻譯起始復合體2α( eukaryotic translation initiation factor 2α,eIF2α)磷酸化，終止蛋白合成過程[20]。磷酸化eIF2a還參與了特有應激蛋白的表達等所有后續(xù)反應,這類反應總稱為IRS[2]。因此，eIF2a不僅與UPR有關，還與ISR相關，起著承上啟下的作用，故eIF2a在內質網應激中的具體作用機制值得深入研究。另一個分子IRE1α則有傳遞生存和促凋亡信號的雙重作用[6]。

當內質網應激強度超過細胞自身處理能力時，可激活特有的內質網性細胞凋亡通路[3]，最終導致ERAD。此過程中，IRE1的內切核糖核酸酶活性去除了X-box結合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1u)的內含子，產生XBP1s，XBP1s與ATF6共同啟始轉錄，誘導ERAD相關分子的表達[25]。值得一提的是，半胱天冬酶12(caspase12)僅產生于內質網，細胞正常狀態(tài)下，Bip與caspase7和caspase12形成復合體，但當內質網發(fā)生應激持續(xù)惡化時，caspase12活性增加，從內質網轉運至細胞質，激活caspase9和caspase3，引發(fā)細胞凋亡[36](圖1)。因此，caspase12是檢測內質網應激相關凋亡的特異性指標。

圖 1 內質網發(fā)生應激過程示意圖Figure 1. The Process of ER Stress

2 運動通過調節(jié)內質網應激改善肥胖相關疾病

現(xiàn)已明確一些應激原可激活ERS，而內質網功能異常也參與了這些應激原相關疾病的發(fā)生，脂肪酸異位堆積就是其中之一[27,28]。Janikiewicz等人[21]就指出，慢性過量攝入脂肪酸會引發(fā)相關毒性產物的合成，如甘油二酯、甘油三酯和反應性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)，這些產物激活了多個分子機制，包括ERS、線粒體功能異常、自噬不足等，這些機制促進了胰島β細胞的凋亡，進而導致二型糖尿病(type2 diabetes,T2DM)的發(fā)生。隨后， Deldicque等人[10]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可打亂ER穩(wěn)態(tài)，引起ERS，這與Janikiewicz等人的觀點一致。該團隊還指出，高脂飲食[9，10]可在骨骼肌內激活UPR，然而，如果只是通過適當增加脂類攝取來增加能量輸出而不過量攝入脂類則不會引起UPR[14]。這不禁讓我們推測，運動可通過改善骨骼肌UPR從而緩解脂代謝異常相關疾病的癥狀。不僅如此，Kanekura等人[24]在新近的研究中提出，ER膜的完整性是研究人類慢性疾病和ERS之間關系的新興靶點。飽和脂肪酸以ER為目標，會影響ER膜的脂質分布和形態(tài)，使得ER膜的完整性被破壞，ER內容物逸出(包括鈣離子)，從而在β細胞引起ERS。相信該視角也將為運動促進健康的分子機制研究提供新的思路。

除了高糖高脂類應激原外，Qureshi等人[35]將小鼠的胰島暴露于毒胡蘿卜素(ERS誘導劑)中48 h，隨后檢測了胰島素的釋放，發(fā)現(xiàn)較長時間暴露于毒胡蘿卜素中可抑制約90%的胰島素釋放，并且會誘導凋亡。有趣的是，Neill等人[29]的研究指出，有糖尿病傾向的小鼠的胰島可發(fā)生異常UPR，該UPR與胰島素釋放下降和凋亡增加有關，但正常小鼠的胰島無此現(xiàn)象，以上均從側面證明了ERS參與了糖尿病的發(fā)病機制。

2.1 運動與內質網應激

2.1.1 內質網與鈣離子

Deldicque等人[12]認為，維持合適的肌漿網腔內的鈣離子濃度對于肌肉收縮中肌漿網釋放鈣離子的調節(jié)很必要，任何內質網的功能紊亂都可能損傷肌肉收縮。內質網是主要的鈣離子儲存單位，處于穩(wěn)定狀態(tài)的內質網鈣離子濃度接近1 mM，與細胞外環(huán)境濃度相近，在內質網的不同區(qū)域內鈣離子水平存在不均一性[38]。鈣離子從內質網流出是細胞質鈣離子迅速增加的一個機制?？缒さ鞍准√?,4,5-三羥基氨基甲烷磷酸鹽受體(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor,IP3R)是負責鈣離子從內質網釋放的主要因子[34]，當IP3R與其特定配體IP3結合后，可誘導IP3R的開放和鈣離子的外流[17]。此外，新近發(fā)現(xiàn)的GRP94是一種熱休克蛋白90(Heat Shock Protein,HSP90)樣蛋白，它對于蛋白質折疊和內質網質量控制有特殊作用，GRP94可與鈣結合，因此對于內質網釋放鈣離子的功能很必要[26]。眾所周知，運動過程中骨骼肌的收縮依賴于鈣離子的濃度變化，因此，IP3R和GRP94可作為研究ER和運動之間關系的新的靶點。

越來越多的證據(jù)還表明，骨骼肌過度收縮和運動不足均可激活骨骼肌UPR，已證實耐力力竭運動在小鼠[41]和人類[22]骨骼肌內均能引起UPR。Deldicque等人[8]也指出，骨骼肌極高或極低的收縮均可激活內質網應激和非折疊蛋白效應，而反復的適度的耐力運動可保護細胞免于過度的內質網應激，改善高脂喂養(yǎng)小鼠的多種伴侶分子的表達(如PERK,ATF6和IRE1α)。

2.1.2 內質網應激與運動適應

關于運動與ERS間聯(lián)系的機制，除了鈣離子外，還有過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(αsubunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γcoactivator-1,PGC-1α)。研究指出，UPR是一種適應性應答途徑，其介導了骨骼肌運動過程中ER穩(wěn)態(tài)的維持，以及骨骼肌對運動訓練的適應，PGC-1α經ATF6α的共激活介導肌管和骨骼肌的UPR，并且發(fā)現(xiàn)ATF6α敲除的小鼠在劇烈運動后的有效恢復減弱，這表明了阻斷UPR生成會影響骨骼肌對運動訓練的適應；而肌肉特異性PGC-1α敲除的小鼠經去除環(huán)磷酸腺苷反應元件結合轉錄因子同源蛋白(CPEBP homologous protein,CHOP，該分子是凋亡轉錄分子)可阻斷ERAD，進而部分緩解運動不耐受情況，以上均充分說明，運動的生理和生化分子適應與ERS密切相關，而PGC-1α和ATF6α是其中的關鍵物質[41]。

有研究指出，一定時間或強度的運動可誘導ERS，但此時ERS對機體是一種自我保護，抵抗急性或力竭運動等帶來的損傷，但運動強度過高就可能引發(fā)ERAD[1]。Passos等人[31]也認為，適度運動的好處就在于能增加適應的UPR相關基因(ATF6、eIF2α)的表達，和/或降低凋亡相關基因(XBP1、Bip)的表達。但同時Passos等人[31]亦提出，運動對ERS的作用可能有組織特異性和“轉化開關”的作用，該“開關”作用上調了保護和促生存應答，抑制凋亡蛋白的表達，而運動中決定UPR上調還是下調的臨界點很模糊，有待驗證。這不禁讓我們好奇ERS在骨骼肌的運動適應中的具體作用及其機制。

Pierre等人[33]將C2C12細胞分化的肌管置于H2O2中孵育誘導氧化應激，以此來模擬肌管在運動作用下發(fā)生氧化應激的情況，4～17 h后收集肌管，發(fā)現(xiàn)Bip分子大量增加，提示發(fā)生了ERS。然而，UPR的3個分支在同一程度上被激活的程度并不同，eIF2α、ATF4和CHOP分子的轉錄水平增加，顯示PERK分支被激活的程度最大；XBP1s轉錄水平輕微增加，XBP1u下降，提示，經H2O2處理，IRE1α有了更高的活性；而ATF6的轉錄活性并未改變，因此在氧化應激情況下，UPR的3個分支特定性調節(jié)的機制不明。Ogborn等人[30]在研究中則發(fā)現(xiàn)，18名未經訓練的受試者在使用膝關節(jié)完成一次性抗阻訓練后，激活了骨骼肌UPR特定渠道ATF6/IRE1α，而PERK/eIF2α/CHOP未參與。可見，骨骼肌ERS在不同運動方式或不同情況下呈現(xiàn)多樣化現(xiàn)象，而UPR 3個分支通路在運動過程中的協(xié)調機制是未來運動人體科學研究領域有待解決的重要問題。

2.2 內質網應激與中樞調節(jié)

有研究指出，肥胖和營養(yǎng)過?？烧T導下丘腦的內質網應激[43]。胰島素在下丘腦經IR/磷脂酰肌醇三羥基激酶/蛋白激酶B(IR/phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B,IR/PI3K/Akt)途徑下調食物攝入(food intake,FI)，但這一通路在個體肥胖，發(fā)生ERS和低度炎癥時受損，從而導致疾病的發(fā)生[43]，推測肥胖可引起下丘腦ERS，從而使得IR/PI3K/Akt通路受損。Castro等人[7]的研究則聚焦于大腦杏仁核對胰島素的應答以及對FI的調節(jié)，同樣發(fā)現(xiàn)此調節(jié)依賴PI3K/Akt通路。然而，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)大鼠此通路受損，杏仁核磷酸化Akt降低，不能對胰島素產生應答下調FI， ERS可能是誘導杏仁核IR的機制之一。隨著運動改善脂代謝異常相關疾病的研究的深入，學者們發(fā)現(xiàn)，運動改善胰島素抵抗的癥狀也涉及下丘腦的ERS。Flores[16]和Patterson等人[32]均發(fā)現(xiàn)，運動可提高大鼠下丘腦胰島素和瘦素敏感性，雖內在的分子機制未完全明了，但已發(fā)現(xiàn)ERS與這一過程有關，且結合上述提及的IR/PI3K/Akt通路，我們不難推測這可能是由于運動通過改善下丘腦ERS進而緩解IR/PI3K/Akt通路的受損，從而增加胰島素和瘦素敏感性。Kim等人[23]利用大量C57BL/6小鼠作自主跑輪運動，通過檢測PERK,eIF2α,ATF6等ERS相關標志分子，研究低脂飲食/高脂飲食小鼠進行自主跑輪運動后腦區(qū)內質網應激的情況，發(fā)現(xiàn)自主跑輪運動的強度與下丘腦，海馬和皮質的內質網應激強度有關，其中下丘腦的反應最強烈，且下丘腦對適度運動產生UPR應答，并未誘發(fā)凋亡信號，該機制可能與運動預防神經退行性疾病的保護作用有關。因此，運動通過ERS改善脂代謝相關疾病的機制研究涉及中樞對外周的調節(jié)作用。

2.3 內質網應激與炎癥應答

盡管關于ERS參與肥胖相關疾病發(fā)病機制的研究不斷深入，學者們對于ERS和脂代謝異常之間的聯(lián)系卻有不同意見，Urano等人[40]認為連接兩者的紐帶可能是IRE1α，但Boden等人[5]則認為ERS激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)可能是肥胖，IR和炎癥的聯(lián)系。關于這點，da Luz等人[11]的觀點亦與后者一致，該團隊認為，肥胖誘導的ERS是肥胖激活JNK和B細胞激活的核因子Κ輕鏈增強子(nuclear factor Κ-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-ΚB)的炎癥應答的基礎，ERS、炎癥應答的不斷惡化導致外周IR的出現(xiàn)。Ozcan[28]和Eizirik等人[15]也發(fā)現(xiàn)，脂肪酸堆積引起的疾病(肥胖等)伴隨著炎癥的發(fā)生。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，炎癥是ERS與肥胖相關疾病的聯(lián)系中不可忽視的一環(huán)。

PERK和IRE1通路在ERS和炎癥信號的連接中發(fā)揮重要作用。PERK的激活導致IΚ-B(NF-ΚB的抑制子)的表達下降，NF-ΚB激活[13]。NF-ΚB可上調炎癥信號，促進白介素1β(interleukin,IL-1β)、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNFα)的表達[39]。IRE1通路則可激活JNK和IΚ-B激酶(IΚK，降解IΚ-B，從而激活NF-ΚB)，導致促炎癥因子表達增加[39]。另一方面，促炎癥因子可進一步誘導ERS。因此，即使是輕微的ERS也可增強炎癥信號，而炎癥又進一步誘導ERS，從而產生惡性循環(huán)。

基于以上基礎研究，運動人體科學領域已有研究揭示了運動、ERS、肥胖相關疾病和炎癥之間的關系。Passos等人[31]就認為，ERS參與運動改善脂代謝異常相關疾病與運動抗炎癥有關，肥胖大鼠在經過運動訓練后，其脂肪、肝臟組織中NF-ΚB和JNK的磷酸化水平均下降，而NF-ΚB是PERK的下游分子，因此，運動很可能是通過降低肥胖大鼠ERS從而下調炎癥信號，進而改善肥胖大鼠癥狀的[11]。而da Luz等人[11]的研究則進一步指出，游泳訓練降低了高脂喂養(yǎng)大鼠肝臟和脂肪組織的促炎癥因子(JNK,IΚB和NF-ΚB)的表達。同時，運動通過下調這些組織中磷酸化的PERK和eIF2α的表達從而減緩ERS，以上研究充分說明，運動緩解脂肪酸堆積與運動通過減緩ERS從而下調炎癥應答有密切關系，但以上研究主要集中于肝臟和脂肪組織，我們不禁想了解運動與ERS、炎癥的關系在骨骼肌中到底如何。

此外，一些炎癥效應分子在運動、肥胖相關疾病與ERS的聯(lián)系中也扮演了重要角色。Martinez等人[27]認為，運動與內質網應激的聯(lián)系涉及IL-6，運動可降低內質網應激效應，并以IL-6依賴的方式增加胰島素和瘦素的活性，從而改善攝食過多和體重降低。最近又有研究提出，IL-15是循環(huán)的肌漿球蛋白，其與骨骼肌糖的攝取和利用有關，IR大鼠可出現(xiàn)IL-15分泌下調，其受體IL-15Rα表達下降[42]。Yang等人[42]發(fā)現(xiàn)，8周的跑臺運動明顯改善了高脂飲食誘導的IR，并逆轉了IL-15和IL-15Rα的下降。為了觀察IL-15是否在肌肉中直接發(fā)揮抗IR作用，Yang等人[42]將肌纖維用ERS誘導劑衣霉素(Tm)預處理后，加入IL-15，發(fā)現(xiàn)IL-15可顯著下調Bip、GRP94和CHOP的表達，并抑制ERS。因此，跑臺運動促進了IR大鼠骨骼肌IL-15和IL-15Rα的表達，并且運動增加骨骼肌胰島素敏感性可能與IL-15對ERS的抑制作用有關。綜上，我們相信，ERS與炎癥信號的相互作用會是未來研究運動改善脂代謝異常相關疾病機制的關鍵。基于以上研究，本文做出了總結(圖2)。除此之外，還有一些伴侶分子也參與其中，Abubaker等人[4]的研究首次發(fā)現(xiàn)，運動可以增加肥胖個體熱休克蛋白40(DNAJB3/HSP40)的表達，并伴隨了磷酸化JNK的下降。在細胞實驗中，該團隊又通過免疫共沉發(fā)現(xiàn)HSP40的降低與ERS的激活有關。可見，關于運動改善肥胖相關疾病的ERS機制的研究還有大量明星分子有待發(fā)掘。

3 小結與展望

在運動的適應性方面，關于運動與內質網應激的研究可初步總結以下4點：1)內質網與鈣離子的釋放密不可分，維持適宜的肌漿網鈣離子濃度對于肌肉收縮有重要意義，在這一點上，IP3R和GRP94是較有價值的研究靶點。2)運動不足和運動過度均可引發(fā)ERS以至ERAD，但適度的耐力訓練引起的ERS卻是一種自我保護，不僅有利于抵抗急性運動損傷，還可能與運動預防退行性神經疾病有關。3)ERS介導了骨骼肌對運動的適應性應答，在此過程中，PGC-1α經ATF6共激活UPR這一機制發(fā)揮了重要作用。4)運動對ERS的作用可能有組織特異性和“開關”作用，而運動中決定UPR是上調還是下調的這一UPR“開關”的臨界點有待驗證。此外，骨骼肌ERS的3條分支通路在運動過程中的協(xié)調機制也有待揭示。

圖 2 運動、肥胖相關疾病與 內質網應激(ERS)關系示意圖Figure 2. The Relationship of Sports, Obesity Related Diseases and ERS

隨著對內質網應激研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)內質網應激與β細胞的糖脂毒性損傷，2型糖尿病、胰島素抵抗的發(fā)生有關。高糖高脂引起代謝異?？杉せ頔RS，ERS增強炎癥信號，而促炎癥因子又反過來誘導ERS，從而產生惡性循環(huán)引發(fā)IR等情況。耐力訓練產生的運動適應可改善脂代謝異常相關疾病的癥狀，其機制涉及ERS、下丘腦IR/PI3K/Akt通路和炎癥應答。因此，我們認為，深入研究ERS與炎癥信號的相互作用，以及運動通過ERS改善下丘腦IR/PI3K/Akt通路可能為運動改善IR等疾病機制的研究提供更多理論依據(jù)。此外，值得一提的是，目前此類研究大多集中于脂肪和肝臟組織，未來在骨骼肌中展開運動、ERS和肥胖相關疾病的研究很有必要。

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Progress of Exercise Improving Endoplasmic ReticulumStress (ERS) and Obesity-related Diseases

ZHANG Zhe1,2

The endoplasmic reticulum (ER) is an important organelle.Endoplasmic reticulum stress (ERS) is the function of ER in a certain condition of subcellular pathological abnormalities under some stressor.In recent years,scientists found out that not only the mechanism of endoplasmic reticulum stress (ERS) is more and more clear,and also the ERS are closely related to exercise adaptation,cellular hyperlipidemia,and pathogenesis of obesity related diseases.Exercise adaptation of skeletal muscle needs ERS.The pathogenesis of diabetes,insulin resistance involves deterioration of ERS.And mechanism of movement improving obesity-related diseases also refers to ERS.

exercise;ERS;unfoldedproteinresponse(UPR);obesityrelateddiseases

1002-9826(2016)02-0080-05

10.16470/j.csst.201602012

2015-05-07；

2016-01-01

青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室建設項目(40500-541235-14203/004)；青少年POWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項目(44801400/012)。

張喆(1986-)，女，重慶人，在讀博士研究生，主要研究方向為運動對健康作用的細胞分子機制，E-mail：397990887@qq.com。

1.青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室，上海 200241；2.華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241 1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention,Ministry of Education，Shanghai 200241,China；2.East China Normal University,Shanghai 200241,China.

G804.5

A