孫力人 何士方 王 銳

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超分割后加速放療鼻咽癌患者的療效和安全性研究

孫力人 何士方 王 銳

目的 研究超分割后加速放療鼻咽癌患者的療效和安全性。方法將48例經CT或MRI 確診的鼻咽癌患者隨機分為超分割后加速放療組(研究組)和常規(guī)放療組(對照組)，每組24例，對照組每周5次，每次2 Gy，總量70 Gy/7周；研究組1.2 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量48 Gy/40次，后2周采用后加速超分割：1.5 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量30 Gy/20次，整個療程總劑量為78 Gy/60次，共6周完成。結果研究組與對照組治療后36個月及60個月復發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組5年轉移率為33.3%，研究組5年轉移率為20.8%，差異顯著(P<0.01)；對照組5年總生存率為62.5%，研究組5年總生存率為83.3%，差異顯著(P<0.01)。研究組與對照組皮膚3級和4級損傷發(fā)生率比較有顯著差異(P<0.05)，粘膜2～4級損傷發(fā)生率比較有顯著差異(P<0.05)。兩組晚期損傷在耳聾、放射性腦病和頸部纖維化方面比較差異有顯著性(P<0.05)。結論超分割后加速放療治療鼻咽癌提高了療效降低了復發(fā)率和轉移率，提高了生存率，提高了安全性。

超分割后加速放療；鼻咽癌；療效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1540～1543)

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽粘膜的惡性腫瘤，多發(fā)于我國的東南部廣東、廣西、福建、湖南等地區(qū)，男性多于女性。鼻咽癌多數(shù)為低分化癌，對放射線的敏感性高，所以放射治療是一直是公認的首選[1-2]。但常規(guī)分割放療技術在療效和安全性方面很難再有所發(fā)展，由此許多研究者開展了后程加速超分割放療的研究，提高了局部控制率，患者安全性與常規(guī)分割無太大差異[3]。本研究在前人研究的基礎上，采用超分割后加速放療的方法治療鼻咽癌，并與常規(guī)分割治療方法比較，闡明常規(guī)分割治療的一些缺陷問題，同時將大量前人在超分割后加速放療的報道行循證醫(yī)學研究，以求確切的臨床結果，為超分割后加速放療治療鼻咽癌的療效和安全性提供理論依據(jù)和臨床實踐經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2002年4月-2008年4月我院收治的鼻咽癌患者48例，入組條件：①經病理確診為鼻咽低分化鱗癌進行首次放射性治療，②KPS評分≥70%，③年齡18～70歲，④放療前進行胸正側位片、腹部B超或腹部CT檢查，可疑骨轉移患者行骨ECT掃描已排除遠處轉移,⑤肝腎功能和血常規(guī)正常。排除指標：①非低分化鱗癌，②年齡大于70歲，③妊娠期或哺乳期患者。符合條件者共48例患者，分成兩組，常規(guī)分割組(對照組)和超分割后加速組(研究組)，每組24例。兩組的中位年齡、性別、分期等基本資料比較無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 對照組和研究組臨床資料/例

1.2 治療方法

1.2.1 放射線的選擇和照射范圍 兩組全部采用西門子primus直線加速器6MV-X線及8～12MeVβ線照射。鼻咽原發(fā)灶采用60Coγ射線。采用面罩固定、雙側面頸聯(lián)合野、制作整體擋鉛半束對穿照射，對腫瘤累及的部位要全部包括在照射野內，對照射野內的正常組織，尤其是對放療敏感的組織，予以保護。鼻咽部原發(fā)病灶采用雙側耳前野，鼻腔及鼻咽旁隙受累者加照鼻前野，眼眶受累時可加照眶上野或眶下野，對照組患者鼻咽部先行面頸聯(lián)合野常規(guī)分割對穿照射36 Gy，后縮小面頸聯(lián)合野避開脊髓照射。頸部采用60Coγ射線頸前野±180 kV X射線±電子線垂直照射。照射范圍視淋巴結的病變而定。對未捫及頸部淋巴結者常做兩側上頸區(qū)的預防性照射，如有頸部淋巴結轉移，除照射轉移灶外，對轉移灶下方引流區(qū)常做預防性照射。

1.2.2 放射劑量和時間 對照組：每周5次，每次2 Gy，總量70 Gy/7周。研究組：1.2 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量48 Gy/40次，后2周采用后加速超分割：1.5 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量30 Gy/20次，整個療程總劑量為78 Gy/60次，共6周完成。兩組總劑量相近，療程縮短一周。

1.3 觀察項目及隨訪

放療中觀察急性放射性口咽粘膜反應程度并記錄，急、慢性口腔粘膜反應的評定標準參照放射反應評分標準(RTOG/EORTC)[4-5]。自治療結束日2008年01月開始隨訪，觀察重點是復發(fā)率、局部控制率、總生存率、遠處轉移率及晚期放射損傷?？偵媛视嬎悖簭姆派渲委熼_始至患者死亡為止，隨訪結束時仍生存的患者為依據(jù)。局部控制率從放療結束計算。隨訪采用門診復查、信訪或電話訪問方式，末次訪問時間是2013年10月31日，對照組失訪1例，研究組失訪1例，其余隨訪滿5年，隨訪率97.9%。局部控制率根據(jù)國際通用標準判斷[6]，腫瘤完全消失為完全緩解，腫瘤體積縮小50%以上為部分緩解，不足50%為無效。

1.4 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)應用SPSS 13.0軟件包統(tǒng)計軟件進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組復發(fā)率及轉移率比較

研究組與對照組治療后12個月時復發(fā)率分別為8.3%、12.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療36個月及60個月時復發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，研究組36個月及60個月時復發(fā)率明顯要低于對照組。對照組中5年轉移8例(其中3例遠處轉移，5例頸部復發(fā)+遠處轉移)，轉移率為33.3%，研究組5年轉移5例(其中2例遠處轉移，3例頸部復發(fā)+遠處轉移)，轉移率為20.8%，有顯著性差異(χ2=7.47，P<0.01)，見表2。

2.2 兩組治療后療效比較

研究組與對照組原發(fā)灶大小控制率比較有顯著性差異，研究組完全緩解、部分緩解、無效比例分別為45.8%、41.7%、12.5%，對照組分別為29.2%、25.0%，45.8%，研究組原發(fā)灶大小的抑制效果明顯要好于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 研究組與對照組治療后5年內復發(fā)情況(例，%)

表3 研究組和對照組治療后病灶變化情況(例，%)

2.3 兩組總生存率比較

兩組5年總生存率分別為83.3%和62.5%，兩組比較有顯著性差異(P<0.01)，見表4。

表4 兩組不同T 分期總生存率比較/%

2.4 放射治療反應

根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標準[5]對皮膚及粘膜急性放療反應分級，皮膚的0、1、2級損傷情況研究組與對照組比較無差異(P>0.05)，3級損傷兩組比較有差異(P<0.05)，4級損傷兩組比較有顯著性差異(P<0.01)；粘膜的0、1級損傷兩組比較無差異(P>0.05)，2、4級損傷兩組比較有差異(P<0.05)，3級損傷兩組有顯著性差異(P<0.01)，見表5。

表5 兩組鼻咽癌患者皮膚及粘膜損傷情況比較/%

2.5 晚期損傷反應

兩組晚期損傷在口干、齲齒、張口困難方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在耳聾、放射性腦病方面有差異(P<0.05)，在頸部纖維化方面有顯著性差異(P<0.01)，見表6。

表6 兩組鼻咽癌患者晚期損傷比較/%

3 討論

目前鼻咽癌的發(fā)病機制雖然尚不是十分清楚，但是放射治療是公認的首選，常規(guī)分割放療的5年生存率為50%～60%[7],隨著放射生物學的研究進展，近年來對于放射治療鼻咽癌的研究逐漸增多，對于常規(guī)分割放療的方法人們也逐漸認識到其不足之處，即常規(guī)分割放療有較大復發(fā)的比例，主要原因是放療的過程中常規(guī)分割方法會引起腫瘤細胞的再增殖，大量的實驗室和臨床研究表明，腫瘤干細胞可能在放療開始后4周出現(xiàn)加速再增殖，這種加速再增殖是頭頸部腫瘤治療失敗的主要原因，局部失敗遠處轉移明顯增加，白永瑞等[8]研究發(fā)現(xiàn)，后程加速行超分割放療的方案治療鼻咽癌，2年生存率與常規(guī)分割放療無顯著差異。本研究對分割劑量、放射方式、療程做了適當調整，每天劑量有一次改為兩次目的是為了保護正常組織，用來增加總劑量而不增加正常組織合并癥。

在鼻咽癌的治療上改變分割方式的主要目的是盡可能保證患者的安全性的前提下提高療效。超分割后加速放射治療雖然在安全性方面與常規(guī)分割沒有明顯的差異，但是可顯著提高患者的局部控制率和無瘤生存率。在總的生存率方面目前雖無統(tǒng)計學差異，但也有增高趨勢，需延長隨訪時間并擴大病例數(shù)目進一步深入研究?？梢?，依據(jù)不同腫瘤放射生物學特性合理確定劑量、時間、分割因子是非常重要的。盡管鼻咽癌放射線特別敏感，但敏感性取決于固有敏感性、組織來源、分化程度、大體類型，瘤床、局部合并感染、生活指數(shù)等，低分化的鱗癌，容易發(fā)生早期遠處轉移，出現(xiàn)早期的淋巴結轉移危險性也較高。本研究中研究組與對照組治療后12個月時復發(fā)率分別為8.3%、12.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，36個月及60個月時復發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，研究組36個月及60個月復發(fā)率明顯要少于對照組。對照組中5年轉移8例(其中3例遠處轉移，5例頸部復發(fā)+遠處轉移)，轉移率為33.3%，研究組5年轉移5例(其中2例遠處轉移，3例頸部復發(fā)+遠處轉移)，轉移率為20.8%，χ2為7.47，有顯著性差異(P<0.01)。兩組5年總生存率分別為83.3%和62.5%，兩組有顯著性差異(P<0.01)，結果與其他報道接近[9-10]，影響生存率的因素除了鼻咽部復發(fā)，還有頸部復發(fā)、遠處轉移等，但是頸部復發(fā)率、遠處轉移兩組無顯著差異[11]。本研究結果認為：超分割后加速放療治療鼻咽癌可以顯著提高鼻咽癌的局部控制率，減少復發(fā)。

在鼻咽癌的治療中如何提高頸部控制率減少遠處轉移，減少放療的毒副作用進而提高總生存率仍是目前急需解決的問題。本研究表明，超分割后加速放療治療鼻咽癌能提高療效降低復發(fā)率和轉移率，提高生存率，降低皮膚及粘膜的嚴重損傷及晚期損傷，提高其安全性，可做進一步推廣。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy and Safety of Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma

SUNLiren,HEShifang,WANGRui.LuwanBranchofShanghaiRuijinHospital,Shanghai,200020

Objective To study the efficacy and safety of hyperfractionated accelerated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Methods 48 cases of nasopharyngeal carcinoma confirmed by CT or MRI were randomly divided into hyperfractionated accelerated radiotherapy group (study group) and conventional radiotherapy group (control group),24 patients in each group,the control group 5 times a week,every times 2Gy,total 70 Gy/7 weeks,the study group 1.2 Gy/day,5 days a week,twice a day,at intervals of not less than 6 h,dose 48 Gy/40 times,after two weeks using accelerated hyperfractionated:1.5 Gy/times,5 days a week,twice a day,at intervals of not less than 6h,dose 30 Gy/20 times throughout the course of a total dose of 78 Gy/60,a total of 6 weeks to complete.Results 36- and 60-month recurrence rates of the study group and the control group after treatment were 12.5%,25.0% and 20.8%,37.5%,the difference was statistically significant (P<0.05).5-year metastasis rate in the control group was 33.3%,and in the study group was 20.8%,the difference was significant (P<0.01);5-year survival rate in the control group was 62.5%,and in the study group was 83.3%,the difference was significant (P<0.01).Grade 3 and grade 4 skin damage between the 2 groups had significant difference (P<0.05),grade 2-4 mucosal injury between the 2 groups had significant difference(P<0.05).There had significant differences in damage deafness,radiation encephalopathy and neck fibrosis between the 2 groups (P<0.05).Conclusion Hyperfractionated accelerated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma can improve curative effects,reduce recurrence and metastasis,and improve survival rate and security.

Hyperfractionated accelerated radiotherapy；Nasopharyngeal carcinoma；Curative effect

何士方

200020 上海瑞金醫(yī)院盧灣分院(孫力人,王 銳)；200020 上海瑞金醫(yī)院(何士方)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.047

R739.63

A

1001-5930(2016)09-1540-04

2015-10-12

2016-03-10)