孫力人 何士方 王 銳

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超分割后加速放療鼻咽癌患者的療效和安全性研究

孫力人 何士方 王 銳

目的 研究超分割后加速放療鼻咽癌患者的療效和安全性。方法將48例經(jīng)CT或MRI 確診的鼻咽癌患者隨機(jī)分為超分割后加速放療組(研究組)和常規(guī)放療組(對(duì)照組)，每組24例，對(duì)照組每周5次，每次2 Gy，總量70 Gy/7周；研究組1.2 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量48 Gy/40次，后2周采用后加速超分割：1.5 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量30 Gy/20次，整個(gè)療程總劑量為78 Gy/60次，共6周完成。結(jié)果研究組與對(duì)照組治療后36個(gè)月及60個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組5年轉(zhuǎn)移率為33.3%，研究組5年轉(zhuǎn)移率為20.8%，差異顯著(P<0.01)；對(duì)照組5年總生存率為62.5%，研究組5年總生存率為83.3%，差異顯著(P<0.01)。研究組與對(duì)照組皮膚3級(jí)和4級(jí)損傷發(fā)生率比較有顯著差異(P<0.05)，粘膜2～4級(jí)損傷發(fā)生率比較有顯著差異(P<0.05)。兩組晚期損傷在耳聾、放射性腦病和頸部纖維化方面比較差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論超分割后加速放療治療鼻咽癌提高了療效降低了復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高了生存率，提高了安全性。

超分割后加速放療；鼻咽癌；療效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1540～1543)

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽粘膜的惡性腫瘤，多發(fā)于我國(guó)的東南部廣東、廣西、福建、湖南等地區(qū)，男性多于女性。鼻咽癌多數(shù)為低分化癌，對(duì)放射線的敏感性高，所以放射治療是一直是公認(rèn)的首選[1-2]。但常規(guī)分割放療技術(shù)在療效和安全性方面很難再有所發(fā)展，由此許多研究者開展了后程加速超分割放療的研究，提高了局部控制率，患者安全性與常規(guī)分割無(wú)太大差異[3]。本研究在前人研究的基礎(chǔ)上，采用超分割后加速放療的方法治療鼻咽癌，并與常規(guī)分割治療方法比較，闡明常規(guī)分割治療的一些缺陷問(wèn)題，同時(shí)將大量前人在超分割后加速放療的報(bào)道行循證醫(yī)學(xué)研究，以求確切的臨床結(jié)果，為超分割后加速放療治療鼻咽癌的療效和安全性提供理論依據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2002年4月-2008年4月我院收治的鼻咽癌患者48例，入組條件：①經(jīng)病理確診為鼻咽低分化鱗癌進(jìn)行首次放射性治療，②KPS評(píng)分≥70%，③年齡18～70歲，④放療前進(jìn)行胸正側(cè)位片、腹部B超或腹部CT檢查，可疑骨轉(zhuǎn)移患者行骨ECT掃描已排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,⑤肝腎功能和血常規(guī)正常。排除指標(biāo)：①非低分化鱗癌，②年齡大于70歲，③妊娠期或哺乳期患者。符合條件者共48例患者，分成兩組，常規(guī)分割組(對(duì)照組)和超分割后加速組(研究組)，每組24例。兩組的中位年齡、性別、分期等基本資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 對(duì)照組和研究組臨床資料/例

1.2 治療方法

1.2.1 放射線的選擇和照射范圍 兩組全部采用西門子primus直線加速器6MV-X線及8～12MeVβ線照射。鼻咽原發(fā)灶采用60Coγ射線。采用面罩固定、雙側(cè)面頸聯(lián)合野、制作整體擋鉛半束對(duì)穿照射，對(duì)腫瘤累及的部位要全部包括在照射野內(nèi)，對(duì)照射野內(nèi)的正常組織，尤其是對(duì)放療敏感的組織，予以保護(hù)。鼻咽部原發(fā)病灶采用雙側(cè)耳前野，鼻腔及鼻咽旁隙受累者加照鼻前野，眼眶受累時(shí)可加照眶上野或眶下野，對(duì)照組患者鼻咽部先行面頸聯(lián)合野常規(guī)分割對(duì)穿照射36 Gy，后縮小面頸聯(lián)合野避開脊髓照射。頸部采用60Coγ射線頸前野±180 kV X射線±電子線垂直照射。照射范圍視淋巴結(jié)的病變而定。對(duì)未捫及頸部淋巴結(jié)者常做兩側(cè)上頸區(qū)的預(yù)防性照射，如有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除照射轉(zhuǎn)移灶外，對(duì)轉(zhuǎn)移灶下方引流區(qū)常做預(yù)防性照射。

1.2.2 放射劑量和時(shí)間 對(duì)照組：每周5次，每次2 Gy，總量70 Gy/7周。研究組：1.2 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量48 Gy/40次，后2周采用后加速超分割：1.5 Gy/次，每周5天，每天2次，間隔不小于6 h，劑量30 Gy/20次，整個(gè)療程總劑量為78 Gy/60次，共6周完成。兩組總劑量相近，療程縮短一周。

1.3 觀察項(xiàng)目及隨訪

放療中觀察急性放射性口咽粘膜反應(yīng)程度并記錄，急、慢性口腔粘膜反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(RTOG/EORTC)[4-5]。自治療結(jié)束日2008年01月開始隨訪，觀察重點(diǎn)是復(fù)發(fā)率、局部控制率、總生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及晚期放射損傷?？偵媛视?jì)算：從放射治療開始至患者死亡為止，隨訪結(jié)束時(shí)仍生存的患者為依據(jù)。局部控制率從放療結(jié)束計(jì)算。隨訪采用門診復(fù)查、信訪或電話訪問(wèn)方式，末次訪問(wèn)時(shí)間是2013年10月31日，對(duì)照組失訪1例，研究組失訪1例，其余隨訪滿5年，隨訪率97.9%。局部控制率根據(jù)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)判斷[6]，腫瘤完全消失為完全緩解，腫瘤體積縮小50%以上為部分緩解，不足50%為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件包統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率比較

研究組與對(duì)照組治療后12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率分別為8.3%、12.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療36個(gè)月及60個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組36個(gè)月及60個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率明顯要低于對(duì)照組。對(duì)照組中5年轉(zhuǎn)移8例(其中3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例頸部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，轉(zhuǎn)移率為33.3%，研究組5年轉(zhuǎn)移5例(其中2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，3例頸部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，轉(zhuǎn)移率為20.8%，有顯著性差異(χ2=7.47，P<0.01)，見表2。

2.2 兩組治療后療效比較

研究組與對(duì)照組原發(fā)灶大小控制率比較有顯著性差異，研究組完全緩解、部分緩解、無(wú)效比例分別為45.8%、41.7%、12.5%，對(duì)照組分別為29.2%、25.0%，45.8%，研究組原發(fā)灶大小的抑制效果明顯要好于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 研究組與對(duì)照組治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)情況(例，%)

表3 研究組和對(duì)照組治療后病灶變化情況(例，%)

2.3 兩組總生存率比較

兩組5年總生存率分別為83.3%和62.5%，兩組比較有顯著性差異(P<0.01)，見表4。

表4 兩組不同T 分期總生存率比較/%

2.4 放射治療反應(yīng)

根據(jù)RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)皮膚及粘膜急性放療反應(yīng)分級(jí)，皮膚的0、1、2級(jí)損傷情況研究組與對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)，3級(jí)損傷兩組比較有差異(P<0.05)，4級(jí)損傷兩組比較有顯著性差異(P<0.01)；粘膜的0、1級(jí)損傷兩組比較無(wú)差異(P>0.05)，2、4級(jí)損傷兩組比較有差異(P<0.05)，3級(jí)損傷兩組有顯著性差異(P<0.01)，見表5。

表5 兩組鼻咽癌患者皮膚及粘膜損傷情況比較/%

2.5 晚期損傷反應(yīng)

兩組晚期損傷在口干、齲齒、張口困難方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在耳聾、放射性腦病方面有差異(P<0.05)，在頸部纖維化方面有顯著性差異(P<0.01)，見表6。

表6 兩組鼻咽癌患者晚期損傷比較/%

3 討論

目前鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制雖然尚不是十分清楚，但是放射治療是公認(rèn)的首選，常規(guī)分割放療的5年生存率為50%～60%[7],隨著放射生物學(xué)的研究進(jìn)展，近年來(lái)對(duì)于放射治療鼻咽癌的研究逐漸增多，對(duì)于常規(guī)分割放療的方法人們也逐漸認(rèn)識(shí)到其不足之處，即常規(guī)分割放療有較大復(fù)發(fā)的比例，主要原因是放療的過(guò)程中常規(guī)分割方法會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的再增殖，大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明，腫瘤干細(xì)胞可能在放療開始后4周出現(xiàn)加速再增殖，這種加速再增殖是頭頸部腫瘤治療失敗的主要原因，局部失敗遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯增加，白永瑞等[8]研究發(fā)現(xiàn)，后程加速行超分割放療的方案治療鼻咽癌，2年生存率與常規(guī)分割放療無(wú)顯著差異。本研究對(duì)分割劑量、放射方式、療程做了適當(dāng)調(diào)整，每天劑量有一次改為兩次目的是為了保護(hù)正常組織，用來(lái)增加總劑量而不增加正常組織合并癥。

在鼻咽癌的治療上改變分割方式的主要目的是盡可能保證患者的安全性的前提下提高療效。超分割后加速放射治療雖然在安全性方面與常規(guī)分割沒(méi)有明顯的差異，但是可顯著提高患者的局部控制率和無(wú)瘤生存率。在總的生存率方面目前雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也有增高趨勢(shì)，需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間并擴(kuò)大病例數(shù)目進(jìn)一步深入研究。可見，依據(jù)不同腫瘤放射生物學(xué)特性合理確定劑量、時(shí)間、分割因子是非常重要的。盡管鼻咽癌放射線特別敏感，但敏感性取決于固有敏感性、組織來(lái)源、分化程度、大體類型，瘤床、局部合并感染、生活指數(shù)等，低分化的鱗癌，容易發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性也較高。本研究中研究組與對(duì)照組治療后12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率分別為8.3%、12.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，36個(gè)月及60個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率分別為12.5%、20.8%和25.0%、37.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組36個(gè)月及60個(gè)月復(fù)發(fā)率明顯要少于對(duì)照組。對(duì)照組中5年轉(zhuǎn)移8例(其中3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例頸部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，轉(zhuǎn)移率為33.3%，研究組5年轉(zhuǎn)移5例(其中2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，3例頸部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，轉(zhuǎn)移率為20.8%，χ2為7.47，有顯著性差異(P<0.01)。兩組5年總生存率分別為83.3%和62.5%，兩組有顯著性差異(P<0.01)，結(jié)果與其他報(bào)道接近[9-10]，影響生存率的因素除了鼻咽部復(fù)發(fā)，還有頸部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，但是頸部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩組無(wú)顯著差異[11]。本研究結(jié)果認(rèn)為：超分割后加速放療治療鼻咽癌可以顯著提高鼻咽癌的局部控制率，減少?gòu)?fù)發(fā)。

在鼻咽癌的治療中如何提高頸部控制率減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，減少放療的毒副作用進(jìn)而提高總生存率仍是目前急需解決的問(wèn)題。本研究表明，超分割后加速放療治療鼻咽癌能提高療效降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高生存率，降低皮膚及粘膜的嚴(yán)重?fù)p傷及晚期損傷，提高其安全性，可做進(jìn)一步推廣。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy and Safety of Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma

SUNLiren,HEShifang,WANGRui.LuwanBranchofShanghaiRuijinHospital,Shanghai,200020

Objective To study the efficacy and safety of hyperfractionated accelerated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Methods 48 cases of nasopharyngeal carcinoma confirmed by CT or MRI were randomly divided into hyperfractionated accelerated radiotherapy group (study group) and conventional radiotherapy group (control group),24 patients in each group,the control group 5 times a week,every times 2Gy,total 70 Gy/7 weeks,the study group 1.2 Gy/day,5 days a week,twice a day,at intervals of not less than 6 h,dose 48 Gy/40 times,after two weeks using accelerated hyperfractionated:1.5 Gy/times,5 days a week,twice a day,at intervals of not less than 6h,dose 30 Gy/20 times throughout the course of a total dose of 78 Gy/60,a total of 6 weeks to complete.Results 36- and 60-month recurrence rates of the study group and the control group after treatment were 12.5%,25.0% and 20.8%,37.5%,the difference was statistically significant (P<0.05).5-year metastasis rate in the control group was 33.3%,and in the study group was 20.8%,the difference was significant (P<0.01);5-year survival rate in the control group was 62.5%,and in the study group was 83.3%,the difference was significant (P<0.01).Grade 3 and grade 4 skin damage between the 2 groups had significant difference (P<0.05),grade 2-4 mucosal injury between the 2 groups had significant difference(P<0.05).There had significant differences in damage deafness,radiation encephalopathy and neck fibrosis between the 2 groups (P<0.05).Conclusion Hyperfractionated accelerated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma can improve curative effects,reduce recurrence and metastasis,and improve survival rate and security.

Hyperfractionated accelerated radiotherapy；Nasopharyngeal carcinoma；Curative effect

何士方

200020 上海瑞金醫(yī)院盧灣分院(孫力人,王 銳)；200020 上海瑞金醫(yī)院(何士方)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.047

R739.63

A

1001-5930(2016)09-1540-04

2015-10-12

2016-03-10)