方 芳，王 鵬

(核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成都 610051)

非布司他與別嘌呤醇治療痛風(fēng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

方 芳，王 鵬

(核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成都 610051)

目的 評(píng)價(jià)非布司他治療痛風(fēng)的安全性與有效性。方法 檢索 Pubmed，The Cochrane Library，EMbase，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，納入非布司他治療痛風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。由2位研究人員依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，最后采用Revman 5．3軟件進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果共納入7篇文獻(xiàn)。分析結(jié)果顯示，非布司他40 mg，80 mg，120 mg組血尿酸（sUA）達(dá)標(biāo)率分別為45．8%[RR＝1．28，95%CI為 1．13～1．46，P＝0．000 1]，65．8%[RR＝1．73，95%CI為 1．61～1．86，P＝0．000 1]，79．3%[RR＝2．11，95%CI為1．87～2．38，P＜0．000 01]，與劑量呈正相關(guān)趨勢(shì)，與別嘌呤醇組的差異具有顯著性；非布司他(40～120 mg)降低sUA的效果均優(yōu)于別嘌呤醇[非布司他40 mg組，MD＝1．82，95%CI為0．39～3．25，P＝0．01；80 mg組，MD＝10．21，95%CI為8．93～11．49，P＜0．000 01；120 mg組，MD＝18．33，95%CI為16．23～20．43，P＜0．000 01]；預(yù)防期非布司他120 mg組與別嘌呤醇組的痛風(fēng)發(fā)生率有顯著性差異[RR＝1．65，95%CI為1．36～2．02，P＜0．000 01]，非布司他組的痛風(fēng)發(fā)生率顯著高于別嘌呤醇組，80 mg組、非預(yù)防期120 mg組與別嘌呤醇組差異無(wú)顯著性；非布司他組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于別嘌呤醇組[RR＝0．95，95%CI為0．91～0．99，P＝0．03]。而在肝功能損害及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面各組均無(wú)顯著性差異。結(jié)論 非布司他療效與安全性均優(yōu)于別嘌呤醇。

非布司他；別嘌呤醇；痛風(fēng)；高尿酸血癥；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

痛風(fēng)是由于尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及周圍組織沉積，引起急性炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期組織損傷的一種關(guān)節(jié)疾病?？刂蒲迥蛩崴皆陲柡忘c(diǎn)(6．8 mg／dL或410 μmol／L)以下，使尿酸鹽處于溶解狀態(tài)，是治療痛風(fēng)的一種思路[1]。歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)推薦高尿酸血癥患者血尿酸控制目標(biāo)為 6 mg／dL (360 μmol／L)[2-3]。對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)推薦血尿酸控制目標(biāo)為5 mg／dL(300 μmol／L)[4]。

別嘌呤醇又名別嘌醇，是一種廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)治療的嘌呤類似物，但選擇性較差。通常別嘌呤醇的起始劑量為100 mg／d，常用劑量為300 mg／d。300 mg／d的給藥量在部分情況下，無(wú)法將血尿酸水平控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，增大劑量可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，2009年2月美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)其上市。較之別嘌醇，非嘌呤類抗痛風(fēng)藥非布司他具有較高的特異性，可避免出現(xiàn)別嘌呤醇類似的不良反應(yīng)[5]。有學(xué)者對(duì)國(guó)外非布司他用于痛風(fēng)的療效與安全性進(jìn)行了Meta分析[6]，但未納入國(guó)內(nèi)研究。本研究旨在對(duì)包括國(guó)內(nèi)研究在內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：包含1個(gè)以上結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中文、英文。

研究對(duì)象：包括痛風(fēng)和無(wú)癥狀高尿酸血癥患者。其中痛風(fēng)患者符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即受影響的關(guān)節(jié)有尿酸一鈉結(jié)晶形成，或滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)12條中6條以上；高尿酸血癥患者血尿酸(sUA)≥8．0 mg／dL。

排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高尿酸血癥；重度腎功能不全；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)超過(guò)正常值上限1．5倍；酗酒。

干預(yù)措施：干預(yù)組給予非布司他，對(duì)照組給予別嘌呤醇。

結(jié)局指標(biāo)：末次隨訪時(shí)sUA≤6．0 mg／dL的患者比例，末次隨訪時(shí)sUA下降百分比，痛風(fēng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。

1．2 文獻(xiàn)檢索與篩選及資料提取

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，The Cochrane Library，EMbase，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索以Pubmed為例，檢索策略見(jiàn)表1。以“非布司他”“非布索坦”“隨機(jī)對(duì)照”等為中文檢索關(guān)鍵詞，檢索中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索、篩選及數(shù)據(jù)提取分別由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，然后相互交換結(jié)果進(jìn)行核對(duì)。資料提取的主要內(nèi)容包括：試驗(yàn)的基本信息(研究題目、刊出時(shí)間、國(guó)別、樣本量等)，試驗(yàn)對(duì)象的一般資料(年齡、性別、合并癥、既往治療史)，干預(yù)措施(參比對(duì)象、劑量、給藥頻次、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間)，研究方法學(xué)信息(研究設(shè)計(jì)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)等)，結(jié)局指標(biāo)等。

1．3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)V5．1．0對(duì)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 檢索策略

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane中心提供的RevMan 5．3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。用 χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0．10。若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析或亞組分析。連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)表示效應(yīng)量，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示效應(yīng)量，采用95%可信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2．1 檢索結(jié)果

檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)特征：檢索共獲得英文文獻(xiàn)85篇，中文文獻(xiàn)0篇。刪去重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT試驗(yàn)、綜述、生物等效性研究等文獻(xiàn)78篇，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)7篇。最終納入7項(xiàng)RCT[8-14]，其中包含3項(xiàng)美國(guó)研究、2項(xiàng)日本研究、2項(xiàng)中國(guó)研究。均以別嘌呤醇作為參照對(duì)象，部分設(shè)置有安慰劑組，對(duì)非布司他治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的有效性與安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，但在研究持續(xù)時(shí)間、給藥劑量等方面存在不同，詳見(jiàn)表2。

納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：見(jiàn)圖1。

表2 納入RCT的基本參數(shù)

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2．2 Meta分析

2．2．1 末次隨訪sUA小于6．0 mg／dL患者比例

納入7項(xiàng)RCT均報(bào)道了不同劑量組末次隨訪時(shí)sUA＜6．0 mg／dL的患者人數(shù)與比例。雖然各RCT設(shè)置分組不盡相同，存在一定異質(zhì)性，但總體來(lái)看，相較于別嘌呤醇組，所有非布司他組的sUA達(dá)標(biāo)率更高，即sUA＜6．0mg／dL[RR＝1．56，95%CI:1．46～1．66，P＜0．00001]，如圖2中2．4所示。

圖2 末次隨訪sUA小于6．0 mg／dL患者比例

分別將合并的非布司他40，80，120 mg組與別嘌呤醇組進(jìn)行分析，sUA達(dá)標(biāo)率分別為45．8%[RR＝1．28，95%CI：1．13～1．46，P＝0．000 1]，65．8%[RR＝1．73，95%CI：1．61～1．86，P＝0．0001]，79．3%[RR＝2．11，95%CI：1．87～2．38，P＜0．00001]，與劑量呈正相關(guān)趨勢(shì)，與別嘌呤醇組的差異有顯著性。見(jiàn)圖2中2．1，2．2，2．3。

2．2．2 末次隨訪sUA降低比率

7項(xiàng)RCT均報(bào)道了試驗(yàn)對(duì)象末次隨訪時(shí)的sUA水平，非布司他組sUA降低比率介于32．4%～51．9%，而別嘌呤醇組sUA水平降低比率介于29．7%～36．6%。分別對(duì)非布司他40，80，120 mg組與別嘌呤醇組進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，非布司他組的sUA下降幅度均大于別嘌呤醇組，差異有顯著性[非布司他40 mg組，MD＝1．82，95%CI:0．39～3．25，P＝0．01；80 mg組，MD＝10．21，95%CI:8．93～11．49，P＜0．000 01；120 mg組，MD＝18．33，95%CI:16．23～20．43，P＜0．000 01]。由此可知，不同劑量的非布司他(40～120 mg)降低sUA的效果均優(yōu)于別嘌呤醇。見(jiàn)圖3。

圖3 末次隨訪sUA降低比率

2．2．3 痛風(fēng)發(fā)生率

在治療痛風(fēng)時(shí)，由于血尿酸水平突然降低，可能會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)。故在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)，通常會(huì)在治療初始8周給予秋水仙堿、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作。納入研究中，APEX，F(xiàn)ACT，Huang X在前8周給予秋水仙堿、萘普生、美洛昔康等預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。筆者分別對(duì)80 mg組、120 mg組進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)80 mg組在整個(gè)研究過(guò)程中，與別嘌呤醇組的痛風(fēng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異。預(yù)防期120 mg組與別嘌呤醇組的痛風(fēng)發(fā)生率有顯著性差異[RR＝1．65，95%CI:1．36～2．02，P＜0．000 01]，非布司他組的痛風(fēng)發(fā)生率顯著高于別嘌呤醇組；而非預(yù)防期兩組之間的通風(fēng)發(fā)生率則無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖4。

2．2．4 不良反應(yīng)發(fā)生率

分別對(duì)非布司他組和別嘌呤醇組總不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示非布司他組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于別嘌呤醇組[RR＝0．95，95%CI:0．91～0．99，P＝0．03]。而在肝功能損害及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面，均無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖5所示。

3 討論

本研究中納入的研究分別來(lái)自美國(guó)、日本、中國(guó)，其中來(lái)自美國(guó)的研究FACT，APEX，CONFIRMS主要受試對(duì)象是白種人，極少數(shù)其他人種，而來(lái)自日本和中國(guó)的研究主要以黃種人為主，這可能是納入研究存在異質(zhì)性的原因之一。進(jìn)行分組研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性有所降低，由此推測(cè)劑量也是異質(zhì)性增加的又一原因。另外，低劑量組與別嘌呤醇組的痛風(fēng)發(fā)生率并無(wú)顯著性差異，但隨給藥劑量的增大，非布司他組痛風(fēng)的發(fā)生率明顯增加，推測(cè)其原因是大劑量非布司他在迅速降低sUA的同時(shí)，也導(dǎo)致了痛風(fēng)的發(fā)作，提示臨床使用大劑量使用非布司他時(shí)，需密切關(guān)注痛風(fēng)的發(fā)生，采取措施，提高患者生活質(zhì)量。

圖4 痛風(fēng)發(fā)生率

本研究結(jié)果顯示，非布司他的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于別嘌呤醇，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及肝功能損害發(fā)生率卻無(wú)顯著性差異。但有研究發(fā)現(xiàn)[14]，使用非布司他患者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于別嘌呤醇，但兩者之間的因果關(guān)系尚無(wú)定論。納入研究可能因?yàn)橄抻跇颖玖坑邢?、隨訪時(shí)間較短等因素，并未提示兩者在心血管不良反應(yīng)發(fā)生率方面的區(qū)別。

APEX與FACT的非盲延長(zhǎng)期研究EXCEL顯示，保持sUA達(dá)標(biāo)后16～24個(gè)月，97%的痛風(fēng)患者不再需要治療痛風(fēng)，且痛風(fēng)結(jié)節(jié)的縮小54%，大約24個(gè)月后，痛風(fēng)石完全溶解[1]。

[1]Edwards NL．Febuxostat:a new treatment for hyperuricaemia in gout[J]．Rheumatology，2009，48(suppl 2):ii15-ii19．

圖5 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率及肝功能損害發(fā)生率

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RCT Review of Febuxostat vs Allopuinol in Treating Gout and Hyperuricemia

Fang Fang,Wang Peng
(No．416 Hospital of Nuclear Industry,Chengdu,Sichuan,China 610051)

Objective To evaluate the safety and effectiveness of febuxostat versus allopuinol for the treatment of gout and hyperuricemia．M ethods The randomized controlled trials(RCT)were got by searching the database including PubMed,the cochrane library,EMbase, CNKI,SinoMed,VIP,and Wanfang．Two investigator independently screened literature,extrcated data and assessed methodological quality of the studies．Then,the data extracting from RCTs were analyzed by the RevMan 5．3．Results 7 RCTs were included in total．The result of meta analysis demonstated that,a significantly greater proportion of subjects receiving febuxostat at any dose achieved the primary end point of sUA levels＜6．0 mg／dl than subjects receiving allopurinol(45．8%[RR＝1．28,95%CI:1．13-1．46,P＝0．000 1],65．8% [RR＝1．73,95%CI:1．61-1．86,P＝0．000 1],79．3%[RR＝2．11,95%CI:1．87-2．38,P＜0．000 01]);at the final visit,all febuxostat doses produced significantly greater percent decreases in serum urate levels from baseline compared with allopurinol[febuxostat 40 mg, MD＝1．82,95%CI:0．39-3．25,P＝0．01;febuxostat 80 mg,MD＝10．21,95%CI:8．93-11．49,P＜0．000 01;febuxostat 120 mg,MD＝18．33,95%CI:16．23-20．43,P＜0．000 01]．The incidence rate of gout in the prophylaxic period of febuxostat 120 mg had statistical ditherence with alloparinol group[RR＝1．65,95%CI:1．36-2．02,P＜0．000 01]．There were no statistically significant differences in the proportion of subjects requiring treatment for gout flares in febuxostat 80 mg and no prophylaxis peroid of febuxostat 120 mg．Moreover,the adverse events incidence of febuxostat was lower than those of allopurinol[RR＝0．95,95%CI:0．91-0．99,P＝0．03]．The incidence of liver function lesion,serious adverse events were similar in all treatment groups．Conclusion Based on current clinical evidence,the safety and effictiveness of febuxostat were better than allopurinol．

febuxostat;allopurinol;gout;hyperuricemia;systematic review

R969．4；R971＋．1

A

1006－4931(2016)11－0013－07

2016－02－10)