葉可君　郝茜　戴潔

[摘要] 目的 探討血清人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）與妊娠期糖尿?。℅DM）的相關(guān)性。 方法 選取2015年2月～2016年2月浙江省瑞安市人民醫(yī)院收治的GDM患者50例作為試驗(yàn)組，選取50例年齡相仿的正常健康妊娠孕婦作為正常對(duì)照組。治療前后觀察兩組受試者血清YKL-40、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、身高、體重、血壓、體重指數(shù)（BMI）以及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。 結(jié)果 試驗(yàn)組妊娠婦女FPG、FINS、HOMA-IR以及血清YKL-40水平均高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清YKL-40水平與孕期BMI值、HbA1c、FINS以及HOMA-IR均呈正相關(guān)（r = 0.482、0.603、0.201、0.317，P < 0.05或P < 0.01）。多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c（β = 0.337，P < 0.01）、FINS（β = 0.348，P < 0.01）及HOMA-IR（β = 0.138，P < 0.05）是血清YKL-40水平的獨(dú)立影響因素。 結(jié)論 GDM患者血清YKL-40水平明顯升高，且YKL-40水平與HbA1c、FINS以及HOMA-IR相關(guān)，提示YKL-40可能參與了GDM的發(fā)生、發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期糖尿病；人類軟骨糖蛋白-39；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；胰島素抵抗

[中圖分類號(hào)] R714.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0075-04

[Abstract] Objective To explore the correlation of serum human cartilage glycoprotein-39 （YKL-40） with gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods From February 2015 to February 2016， fifty patients with GDM in Ruian Peoples Hospital were regarded as the experimental group， fifty age-matched healthy pregnant women were regarded as the control group. Before and after treatment， YKL-40， fasting plasma glucose （FPG）， HbA1c， fasting insulin （FINS）， total-cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， high-density-lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density-lipoprotein cholesterol （LDL-C）， body mass index （BMI） and HOMA-IR were observed. Results Levels of serum FPG， FINS， HOMA-IR， and YKL-40 were significantly higher in experimental group compared with those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Correlation analysis showed that， level of serum YKL-40 was positively correlated with current BMI， HbA1c， FINS and HOMA-IR （r = 0.482， 0.603， 0.201， 0.317， P < 0.05 or P < 0.01）. Linear multiple regression analysis showed that， HbA1c （β = 0.337， P < 0.01）， FINS （β = 0.348， P < 0.01） and HOMA-IR （β = 0.138， P < 0.05） were the independent determinants of serum YKL-40. Conclusion Level of serum YKL-40 is elevated in patients with GDM， and the level of YKL-40 is related to HbA1c， FINS and HOMA-IR. These results suggested that YKL-40 may be a major contributor to GDM.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Human cartilage glycoprotein-39； Oral glucose tolerance test； Insulin resistance

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展和人們生活條件的改善，糖尿病的臨床發(fā)病率逐年遞增，并成為困擾和威脅我國(guó)人群安全最常見(jiàn)疾病之一[1]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是糖尿病較為特殊的一類，是在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的血糖暫時(shí)性升高的疾病。由于妊娠生理的特殊性，其影響和危害更為嚴(yán)重，GDM嚴(yán)重威脅母嬰健康，會(huì)導(dǎo)致妊娠期母體高血壓、自然流產(chǎn)發(fā)生率的增加，以及胎兒發(fā)育異常、胎兒畸形、呼吸窘迫綜合征、代謝綜合征等發(fā)病率的顯著提高[2-3]。然而，GDM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。胰島素抵抗是GDM發(fā)病的主要特征，同時(shí)大量的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與自身免疫引起的炎性反應(yīng)密切相關(guān)，多種炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等可通過(guò)多種途徑影響胰島素的作用，參與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[4-6]。人類軟骨糖蛋白-39（YKL-40）是目前已被證實(shí)是一種新的炎癥標(biāo)志物，大量的研究表明其與胰島素抵抗有關(guān)[7-9]。目前，有關(guān)GDM與YKL-40水平的相關(guān)性研究鮮有報(bào)道，本研究就YKL-40水平和GDM的關(guān)系進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月～2016年2月在浙江省瑞安市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）產(chǎn)科就診的50例GDM患者作為試驗(yàn)組，年齡22～35歲，平均（27.2±3.4）歲，孕齡（26.5±3.4）周；另選取健康志愿年齡相仿的妊娠期女性50例作為正常對(duì)照組，年齡22～35歲，平均（28.6±3.8）歲，孕齡（27.1±2.1）周。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷方法

GDM診斷方法采用常規(guī)75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦的妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：空腹靜脈血糖FPG ≥ 5.1 mmol/L，服糖1 h后靜脈血糖 ≥10.0 mmol/L，2 h靜脈血糖≥8.5 mmol/L，3項(xiàng)中任何一次靜脈血糖值超過(guò)上限即可診斷為GDM。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①適齡單胎初次妊娠初產(chǎn)婦，妊娠前無(wú)糖尿病病史，經(jīng)血生化和各項(xiàng)血糖指標(biāo)檢測(cè)后確診為妊娠期糖尿病。②患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有上呼吸道感染、感染、外傷、全身性炎性反應(yīng)等疾病者；②存在妊娠期高血壓、肝炎等妊娠期疾病或存在胎盤(pán)前置、胎兒發(fā)育異常等妊娠不良表現(xiàn)者；③合并甲亢、庫(kù)欣綜合征、通風(fēng)等內(nèi)分泌疾病者；④合并肝腎功能不全、心肺功能異常和內(nèi)外科常見(jiàn)疾病者。

1.4 檢測(cè)方法

詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，測(cè)定身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），根據(jù)兩組受試者病史，計(jì)算孕前體重指數(shù)（BMI），在受試者孕28周時(shí)，測(cè)定身高、體重，計(jì)算孕期BMI值。

兩組受試者空腹時(shí)抽取肘靜脈血。①采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FPG），應(yīng)用貝格曼LX-20全自動(dòng)生化儀進(jìn)行分析。②空腹胰島素（FINS）、血清YKL-40均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法測(cè)定， 試劑盒購(gòu)于南京建成生物公司，酶標(biāo)儀（型號(hào)Synergy2）購(gòu)自Biotek公司。糖化血紅蛋白（HbA1c）通過(guò)高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)?？偰懝檀迹═C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）= FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；YKL-40與其他臨床指標(biāo)分別進(jìn)行Pearson相關(guān)、多元線性逐步回歸分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組受試妊娠婦女的一般臨床資料比較

與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組妊娠婦女具有較高的孕期BMI（P < 0.05）。兩組孕婦的年齡、孕齡、孕前BMI、收縮壓血壓和舒張血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組受試妊娠婦女的血液生化指標(biāo)比較

試驗(yàn)組妊娠婦女FPG、FINS、HOMA-IR以及血清YKL-40水平均高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組孕婦的TC、TG、HDL-C、LDL-C以及HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 YKL-40與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

以YKL-40為應(yīng)變量，多種臨床指標(biāo)為自變量，Pearson相關(guān)分析可知：血清YKL-40水平與孕期BMI值、HbA1c、FINS以及HOMA-IR呈正相關(guān)（r = 0.482、0.603、0.201、0.317，P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 YKL-40與其他臨床指標(biāo)的多元回歸分析

將年齡、BMI、FPG、HbA1c、HOMA-IR等作為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸，結(jié)果顯示：HbA1c（β = 0.337，P < 0.01）、FINS（β = 0.348，P < 0.01）及HOMA-IR（β = 0.138，P < 0.05）是血清YKL-40水平的獨(dú)立影響因素。

3 討論

GDM是妊娠期間由不同程度糖耐量異常引起的不同程度的高血糖，對(duì)母嬰均有較大危害。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，GDM發(fā)病率為1%～14%，并有逐年增高的趨勢(shì)[11]。目前GDM發(fā)病機(jī)制和原因尚不清楚，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)、代謝紊亂等因素[12-15]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗是GDM發(fā)病的主要原因，胰島素抵抗能夠減少葡萄糖的攝取和氧化、增加脂肪和蛋白質(zhì)的分解利用，使PPG水平顯著增高。研究表明炎癥因子可參與介導(dǎo)胰島素抵抗，促進(jìn)GDM患者炎性反應(yīng)的發(fā)生[16]。目前已發(fā)現(xiàn)GDM妊娠婦女血清炎癥因子TNF-α、IL-6水平均高于正常健康妊娠婦女，是導(dǎo)致患者胰島素抵抗的重要因素[4-5]。近年來(lái)大量研究證明，YKL-40在單核細(xì)胞分化/激活的巨噬細(xì)胞過(guò)程中起關(guān)鍵作用，認(rèn)為YKL-40是一種新的炎癥標(biāo)志物，與胰島素抵抗密切相關(guān)[7，9，17]。2006年Rathck等[7]綜合多項(xiàng)研究認(rèn)為YKL-40作為炎癥標(biāo)志物，可能參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展，影響機(jī)體的胰島素抵抗。此外，Rathcke等[9]2009年又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T1DM患者體內(nèi)也具有較高的YKL-40水平。另有研究報(bào)道，存在胰島素抵抗的肥胖兒童的YKL-40水平要高于不存在胰島素抵抗的肥胖兒童[18]，這些結(jié)果提示YKL-40與非妊娠患者血糖調(diào)控有一定的相關(guān)性。

目前，僅有兩篇關(guān)于YKL-40與GDM的研究報(bào)道[19-20]。Schaller等[19]分別檢測(cè)孕（28±4）周的GDM婦女與健康妊娠婦女血清YKL-40水平，發(fā)現(xiàn)兩組YKL-40差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rinnov等[20]數(shù)據(jù)顯示，晚孕期正常妊娠婦女組與GDM組婦女之間的YKL-40水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但產(chǎn)后正常妊娠婦女血清YKL-40水平要顯著高于GDM組婦女，其研究還發(fā)現(xiàn)兩組婦女在孕晚期的血清YKL-40水平均顯著低于產(chǎn)后。而本研究發(fā)現(xiàn)GDM組婦女血清YKL-40水平顯著高于健康妊娠婦女，故研究結(jié)果存在差異，其可能是由于研究方法、樣本量及人種不同所致。Rinnov等[20]的研究檢測(cè)的是晚孕期血清YKL-40水平，而本研究是在孕24～28周展開(kāi)的。另一方面，本研究中GDM組與正常對(duì)照組比較，還具有較高的BMI、FPG、FINS及HOMA-IR，這些因素也可能會(huì)對(duì)YKL-40水平產(chǎn)生影響。其次，Rinnov等[20]研究的對(duì)象是白種人，而本次研究的對(duì)象為亞洲人，人種的不同也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生差異[21-22]。