陳 海 陳潔玲 陸志剛 于 浩 陳 峰△

基于Markov模型建立慢性丙肝治療的藥物經(jīng)濟學模型*

陳 海1陳潔玲2陸志剛3于 浩1陳 峰1△

目的評估中國初治的基因1型慢性丙肝人群中不同治療方案的成本效果。方法采用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型，模擬1000名患者的丙肝進展過程，從而估計不同治療方案的長期累積成本和健康效果，并計算增量成本效果比。結果與普通干擾素方案相比，采用聚乙二醇干擾素方案可延長1.16個質(zhì)量調(diào)整生命年，且人均總成本減少11560元；與聚乙二醇干擾素方案相比，采用司美匹韋方案可延長0.44個質(zhì)量調(diào)整生命年，且人均總成本減少35171元，同時相比于未接受治療的患者，該方案可有效地降低晚期丙肝事件的發(fā)生率。結論相比于普通干擾素方案，聚乙二醇干擾素方案具有成本效果，而與聚乙二醇干擾素方案相比，司美匹韋方案則更為經(jīng)濟有效。

Markov模型 慢性丙肝藥物 經(jīng)濟學評價 成本效果分析

丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。研究表明，中國已有25，000，000人感染了 HCV，占全人口的 1.8～3.7%［1］。其中75%的患者會在感染6個月后，發(fā)展為慢性丙肝［2］。慢性丙肝會演變?yōu)楦卫w維化，肝硬化和肝癌，導致健康相關生存質(zhì)量的降低，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［3］。

目前中國針對初治的基因1型丙肝患者的治療方案為普通干擾素或聚乙二醇干擾素聯(lián)用利巴韋林治療48周［4］。由于治療周期較長，降低了患者的依從性［5］。而國外慢性丙肝的治療已逐漸從單用干擾素治療轉(zhuǎn)向聯(lián)用直接抗病毒藥物［6］。特別是強生公司的司美匹韋（simeprevir）已經(jīng)在日本上市，且針對中國人群的臨床試驗已經(jīng)結束，該藥即將在中國上市。因此本研究基于Markov模型建立適合中國慢性丙肝治療的藥物經(jīng)濟學模型，評價普通干擾素方案、聚乙二醇干擾素方案和司美匹韋方案的成本效果，為臨床治療方法的選擇提供科學依據(jù)。

資料與方法

1.模型的原理

由于丙肝為慢性進展疾病，因此考慮采用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型［7］。構造模型時，首先需要設定疾病的各個轉(zhuǎn)移狀態(tài)，每個狀態(tài)須具有相應的臨床意義，且相互獨立，即單位時間內(nèi)只能發(fā)生一種狀態(tài)。其次需將模擬的總時間等分為各個周期，稱為循環(huán)周期，其長短根據(jù)疾病的發(fā)展和治療方案確定［8］。在每個循環(huán)周期內(nèi)，人群以一定的轉(zhuǎn)移概率進行狀態(tài)間轉(zhuǎn)移，且從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移到其他所有狀態(tài)（包括維持原狀態(tài)）的轉(zhuǎn)移概率之和等于1。

2.模型的結構和假設

本研究采用Microsoft Excel軟件完成編程，通過可視化的界面模擬產(chǎn)生不同治療方案的終生累積成本和健康效果。循環(huán)周期設定為1年。模型結構分為治療時期和治療后時期兩個部分（圖1）。各個狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于國外已發(fā)表的文獻［9－12］，且各狀態(tài)都考慮了自然死亡率。另外，本研究假定肝硬化（Metavir肝纖維化評分，F(xiàn)4）狀態(tài)的患者獲得持續(xù)病毒學應答（sustained viral response，SVR）后仍有一定的概率轉(zhuǎn)化為失代償性肝硬化和肝癌，但是可能性比未達到SVR的患者要低［13］。

圖1 Markov狀態(tài)的轉(zhuǎn)移過程

3.模擬隊列的人群特征

本研究的目標人群為初治的基因1型HCV感染者，不包括曾經(jīng)接受過抗病毒治療的、其他基因類型的以及合并感染其他疾病的患者。由于本研究是基于Markov模型的藥物經(jīng)濟學評價，常以整體人群作為研究對象，因此本研究根據(jù)中國丙肝人群的特征模擬產(chǎn)生1000名慢性丙肝患者。特征參數(shù)主要根據(jù)中國的丙肝隊列研究［14－15］，包括平均年齡（50±7歲）、男女比例（男性占52%）和Metavir肝纖維化評分的比例（F0-0.8%，F(xiàn)1-45.5%，F(xiàn)2-41.3%，F(xiàn)3-9.9%，F(xiàn)4-2.5%）。

4.治療方案和效果

目前中國的傳統(tǒng)治療方案［4］為聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林，在12周時檢測HCV RNA:若治療失敗，則停藥；若HCV RNA定性檢測為陰轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療至48周；或者普通干擾素聯(lián)合利巴韋林，建議治療48周。兩者停藥比例分別為6%和15%［16］。另外由于司美匹韋還未在中國上市，本研究暫時以日本的治療方案作為參照［17］，采用應答指導方案（應答率設為92%）。其中傳統(tǒng)方案的SVR率主要來自中國人群的研究［5］，而司美匹韋方案的SVR率則參照日本和美國的治療數(shù)據(jù)［18－19］。

5.成本和效用值

本研究從醫(yī)療服務角度出發(fā)，只考慮直接成本，包括藥物成本、檢測成本和各慢性丙肝狀態(tài)相關的成本。其中司美匹韋的每周治療成本參考日本的研究（1JPY＝0.0499CNY）［12］，設置為2413元，而普通干擾素、聚乙二醇干擾素和利巴韋林的價格主要根據(jù)國家發(fā)改委的藥物定價［20］，其每周治療成本分別為152元、1147元和15元。同時根據(jù)專家意見設定每周的檢測成本為153元，而慢性丙肝狀態(tài)的年相關成本主要來自文獻研究［21－23］。其中肝纖維化（F0～F3）的成本為 8008元、肝硬化（F4）的成本為8293元、失代償性肝硬化的成本為21554元、肝癌的成本為38446元以及肝移植第1年和第2年及以后的成本分別為339450元和56571元。所有的成本都根據(jù)相應年份的中國居民消費價格指數(shù)（consumer price index，CPI）進行轉(zhuǎn)化得到（2015年 CPI＝101.3）。

對于效用值，本研究主要考慮慢性丙肝各進展狀態(tài)對健康相關生命質(zhì)量的影響（假設＜1），分別指定各狀態(tài)權重，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為效果指標（表1）。由于中國對丙肝患者生活狀態(tài)的研究有限，相關數(shù)據(jù)主要根據(jù)McLernon等的研究［24］，該研究中效用值的測量方法主要采用歐洲五維量表（EQ-5D）。另外，本研究設定治療成功患者的效用值在原有基礎上增加0.05［25］，而且考慮到不良反應的發(fā)生，本研究也設定了相應的治療期間的效用值［26］。

表1 不同丙肝相關狀態(tài)的效用值

6.模型的驗證

本研究對構建的Markov模型進行了外部的驗證，通過模擬得到丙肝人群的肝硬化發(fā)生率為10.10%，肝癌發(fā)生率為2.80%及因肝病死亡率為3.36%，結果與相關的研究［27］一致（肝硬化發(fā)生率為10.03%，肝癌發(fā)生率為2.90%、因肝病死亡率為3.90%）。

7.研究分析

本研究從中國支付者的角度出發(fā)，選擇3%的年貼現(xiàn)率對成本和效果進行貼現(xiàn)，并設定成本效果閾值為139593￥/QALY（等于2014年中國人均GDP的3倍）［28］。為評價不確定性，本研究進行了一維敏感性分析（±20%）和概率敏感性分析，在概率敏感性分析中設定轉(zhuǎn)移概率、治療效果和效用值服從Beta分布，而成本服從Gamma分布。

結 果

1.基線分析

與聚乙二醇干擾素方案和普通干擾素方案相比，慢性丙肝患者若采用司美匹韋方案進行治療，可有效降低晚期丙肝事件的發(fā)生率，其失代償性肝硬化累積發(fā)生率為5.7%，肝癌發(fā)生率為5.8%，肝移植率為1.0%，因肝病死亡率為7.7%，普遍低于其他治療方案（表2）。慢性丙肝患者接受三種治療方案的總成本分別為72785.64元、107956.27元、119516.11元，其中治療成本分別占63%、54%、11%。各方案的QALY分別為15.60、15.16和14.00（表3）。

表2 不同治療方案的累積晚期丙肝事件的發(fā)生率

表3 不同治療方案的成本效果分析

2.敏感性分析

一維敏感性分析結果表明:F1和F2狀態(tài)的患者在達到SVR以后的效用值、藥物治療效果、成本等對ICER值的影響較大（圖2）。概率敏感性分析結果表明，司美匹韋方案和聚乙二醇干擾素方案具有成本效果的概率分別為75%和91%（圖3）。由于司美匹韋方案暫未在中國上市，本研究根據(jù)不同的SVR率和每周藥物成本計算ICER值，結果顯示即使該方案的SVR率下降至80%，成本增加200%，其ICER值為81747￥/QALY，仍低于成本效果閾值。

圖2 司美匹韋方案和聚乙二醇干擾素方案的一維敏感性分析

圖3 概率敏感性分析的成本效果平面

討 論

目前中國的丙肝治療仍以干擾素方案為主，而國外已有多個直接抗病毒新藥上市。由于這類藥物的治療效果好、耐受性好以及治療周期短，傳統(tǒng)的干擾素治療正被逐漸代替。考慮到未來中國市場的開放，將有越來越多的丙肝新藥進入中國，如何合理有效的配置醫(yī)療資源顯得尤為重要。目前國內(nèi)丙肝治療方面基于模型的研究比較少，因此本研究結合國外最新的藥物經(jīng)濟學評價，通過模型的構建和參數(shù)收集，嘗試建立適合中國慢性丙肝治療的藥物經(jīng)濟學模型，并進行長期的模擬研究，為臨床合理用藥和科學決策提供參考。

以往的中國研究［29－30］主要從實際數(shù)據(jù)出發(fā)考慮聚乙二醇干擾素方案和普通干擾素方案之間的成本效果，而且成本只考慮了藥物相關成本、效果只考慮了短期的SVR率。由于普通干擾素本身的成本較低，短期結果顯示普通干擾素方案更具有經(jīng)濟性。而本研究通過構建Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型進行模擬，考慮長期的累積成本和終身的健康效果（QALY），綜合地評估兩種干擾素方案間的成本效果。結果顯示從長遠角度來看，聚乙二醇干擾素方案更具有成本效果，該結果和茅雯輝等［16］的研究相符。另外美國 Sullivan等［31］和英國Buti等［32］的研究也表明，通過 Markov模型的模擬，長期結果顯示在初治的基因1型人群中聚乙二醇干擾素方案更具有成本效果。

另外，考慮到丙肝新藥司美匹韋即將在中國上市，本研究創(chuàng)新地評估了傳統(tǒng)干擾素方案與司美匹韋方案之間的成本效果。結果顯示:由于司美匹韋方案的SVR率比較高，該方案可以有效地減少晚期丙肝事件的發(fā)生率，且節(jié)約了丙肝相關成本。在成本效果閾值為139593￥/QALY條件下，與聚乙二醇干擾素方案相比，該方案可以獲得更高的QALY，且人均總成本更低，此結果和日本的研究類似［12］。據(jù)最新的中國丙肝防治指南，若患者能夠獲得司美匹韋，則患者應及時采用該藥進行治療。

本研究存在一定的局限性。首先，參數(shù)的設置方面，特別是各狀態(tài)的效用值以及轉(zhuǎn)移概率，由于國內(nèi)缺乏丙肝方面的研究，所以部分數(shù)據(jù)來自中國乙肝方面的研究，部分則來自國外已發(fā)表的文獻綜述；其次，由于司美匹韋新藥的成本和效果還不確定，后期需要收集更多的上市后的治療成本及效果，開展相應的更貼近現(xiàn)實的藥物經(jīng)濟學評價；另外，本研究針對的人群局限為初治的基因1型慢性丙肝患者，暫時未考慮已治患者和其他基因型患者；最后，本研究采用的Markov模型本身也具有一定的局限性，其參數(shù)和結構有待進一步優(yōu)化，使其更能反映中國慢性丙肝患者的疾病進展過程。隨著藥物上市和臨床數(shù)據(jù)的公布，藥物經(jīng)濟學評價結果的穩(wěn)定性還有待進一步的實例驗證。

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Establish Pharmacoeconomics Model for Treatment of Chronic Hepatitis C with Markov Model

Chen Hai，Chen Jieling，Lu Zhigang，et al.（Department of Biostatistics，Nanjing Medical University（211166），Nanjing）

ObjectiveTo estimate cost-effectiveness of different treatment regimens for treatment naive patients with genotype 1hepatitis Cvirus in China.MethodsA Markov state-transition model was developed to simulate the progress of1000 patients with chronic hepatitis Cand calculate the lifetime cost，quality-adjusted life year（QALY）and incremental cost-effectiveness ratio（ICER）.ResultsTreatment with peginterferon regimen increased 1.16 QALY and decreased lifetime costs of ￥11560 compared with interferon regimen while treatment with simeprevir regimen increased 0.44 QALY and decreased lifetime costs of￥35171 compared with peginterferon regimen.Moreover，treatment with simeprevir regimen decreased the incidence of advanced liver-related complications efficiently.ConclusionPeginterferon regimen was reasonably cost-effective compared with interferon regimen，and simeprevir regimen was associated with more favorable long-term health economic outcomes compared with peginterferon regimen.

Markov model；Chronic hepatitis C；Economics evaluation；Cost-effectiveness analysis

國家自然科學基金（81273184）

1.南京醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學系（210029）

2.默沙東研發(fā)（中國）有限公司

3.波士頓哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院

△通信作者:陳峰，E-mail:dr.chenfeng@163.com

（責任編輯:郭海強）