滕永生 莊 園

(第三軍醫(yī)大學藥學系微生物與生化藥學教研室，重慶400038)

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淋巴細胞胞漿蛋白1在免疫系統(tǒng)和腫瘤中的研究進展①

滕永生 莊 園

(第三軍醫(yī)大學藥學系微生物與生化藥學教研室，重慶400038)

細胞通過細胞骨架來運動、極化、分化和維持多細胞組織形態(tài)。而肌動蛋白是構成細胞骨架的基石，它可以被超過100種的肌動蛋白結合蛋白(Actin binding proteins,ABPs)所不斷地重構。淋巴細胞胞漿蛋白1(Lymphocyte cytosolic protein 1,Lcp1)作為一種肌動蛋白結合蛋白，主要通過與肌動蛋白互相作用來調控細胞運動，是直接控制細胞運動的主要細胞骨架結合蛋白之一；此外，其還參與宿主防御、免疫突觸的形成、 T細胞的激活等。正常情況下，淋巴細胞胞漿蛋白1主要在造血來源的細胞中表達，而其卻在多種惡性腫瘤細胞內(nèi)存在異位高表達。淋巴細胞胞漿蛋白1在腫瘤細胞內(nèi)的異位高表達同腫瘤的侵襲、轉移密切相關，并且其表達高低等指標還可協(xié)助評估腫瘤患者的預后。本文主要對造血系細胞以及腫瘤細胞內(nèi)淋巴細胞胞漿蛋白1的研究進展做一綜述。

1 淋巴細胞胞漿蛋白的基本概況

1.1 淋巴細胞胞漿蛋白的表達 Plastin也稱絲束蛋白(Fimbrin)，是細胞骨架蛋白α-actinin家族的成員。Plastin作為一類肌動蛋白結合蛋白，其通過與肌動蛋白互相作用調控細胞運動，在細胞移行過程中起關鍵作用，是直接調控細胞運動的主要細胞骨架結合蛋白。在哺乳動物中，Plastin按氨基酸排列順序的不同分為三個亞型(I型、T型和L型)，即I-、T-、L-plastin。這三種亞型具有70%的氨基酸同源序列，但是他們卻是由不同染色體上的獨立基因編碼。L-plastin即淋巴細胞胞漿蛋白1，人類L-plastin基因位于13q14.3，編碼的蛋白分子量為67 kD，其編碼的蛋白包含有627個氨基酸殘基。L-plastin首先于腫瘤轉化的人纖維母細胞中發(fā)現(xiàn)，而后發(fā)現(xiàn)其可在正常人造血來源的細胞中表達，是plastin中表達于免疫細胞內(nèi)的唯一亞型[1]。隨后人們發(fā)現(xiàn)，在一些淋巴結基質細胞內(nèi)也會有L-plastin的低水平表達。之后，人們研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤細胞(如卵巢癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤等)內(nèi)都會有L-plastin異位高表達[2,3]。

1.2 淋巴細胞胞漿蛋白的結構和功能 L-plastin的蛋白形式結構域包含頭端，2個EF-臂結構域(鈣離子結合區(qū)域)，1個鈣調蛋白結構域以及2個串聯(lián)的肌動蛋白結合域(Actin binding domain,ABD)，每個肌動蛋白結構域包含2個鈣調蛋白同源(Calponin homology,CH)結構域[1]；L-plastin是三種plastin亞型中唯一可以在多種刺激下發(fā)生磷酸化的蛋白；L-plastin的N末端有兩個可磷酸化位點，即絲氨酸5和絲氨酸7(Ser5和Ser7)，前者的磷酸化和去磷酸化則構成調節(jié)L-plastin功能的特殊機制(見圖1)。研究發(fā)現(xiàn)，L-plastin中Ser5的磷酸化可以增加其對肌動蛋白的綁定活性，并且會促進肌動蛋白在特定位點的組裝，比如細胞膜的褶邊和微突[4]。在細胞啟動遷移信號的應答中也會發(fā)生L-plastin的磷酸化，而通過磷酸化作用調節(jié)L-plastin被認為是免疫應答的結果[5]。另外，在L-plastin N末端還具有2個鈣離子結合結構域，即EF-臂結構域。L-plastin的EF-臂結構域的本質是鈣結合基序，它屬于鈣傳感器多樣超家族，是一種鈣信號調節(jié)器。EF-臂結構域與鈣離子的結合可導致鈣結合基序的構象改變，使目的蛋白激活或失活，也就表明L-plastin與肌動蛋白結合的特性與細胞內(nèi)鈣離子的調節(jié)相關[6]。CH是肌鈣蛋白同源結構域，其存在于多種細胞骨架和信號轉導蛋白中，包括肌動蛋白結合蛋白如α-肌動蛋白、肌營養(yǎng)不良蛋白等[7]。在L-plastin蛋白中，2個鈣調蛋白同源結構域構成一個肌動蛋白結合結構域。CH對于細胞形態(tài)及信號蛋白的調節(jié)起到重要作用。

圖1 L-plastin的蛋白形式結構域Fig.1 Protein domains of L-plastin

2 L-plastin在免疫細胞中的表達和意義

2.1 L-plastin在固有免疫細胞中的表達和意義 固有免疫細胞是機體固有免疫的重要組成部分，是生物體在長期種系進化過程中形成的一系列免疫效應細胞，主要參與宿主防御。目前對于固有免疫細胞中L-plastin的研究，多集中于巨噬細胞以及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等粒細胞[8]。

L-plastin在固有免疫細胞內(nèi)的表達對其抗菌效應的發(fā)揮至關重要。Deady等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在氣管內(nèi)灌注肺炎鏈球菌的感染模型中，相對于正常小鼠，L-plastin基因敲除(L-plastin-/-)小鼠更容易獲得肺炎鏈球菌感染，同固有免疫正常而適應性免疫缺陷的Rag I-/-小鼠相比，L-plastin-/-小鼠肺泡內(nèi)肺炎鏈球菌的清除能力顯著下降，提示L-plastin-/-小鼠的固有免疫存在缺陷。 隨后通過比較感染小鼠肺部炎癥細胞的聚集以及細胞因子的分泌情況，發(fā)現(xiàn)L-plastin-/-小鼠對肺炎鏈球菌感染的易感性增加與小鼠肺泡巨噬細胞的減少相關；并且在破壞造血功能的輻照小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其巨噬細胞的再生則需要L-plastin的參與；上述結果表明，L-plastin對巨噬細胞的產(chǎn)生及其抗菌效應的發(fā)揮至關重要。Chen等[10]發(fā)現(xiàn)不管是在體內(nèi)還是在體外，L-plastin缺陷的中性粒細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬能力沒有差別，但是殺傷能力均存在缺陷。

然而，對于L-plastin在固有免疫細胞內(nèi)發(fā)揮作用機制的研究卻進展緩慢。首先，固有免疫細胞內(nèi)的某些蛋白可以直接結合L-plastin，并且可能調節(jié)其活性。有研究發(fā)現(xiàn)[11]：在巨噬細胞內(nèi)，L-plastin可以直接綁定離子鈣接頭蛋白分子1(Ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba1),并協(xié)同Iba1調節(jié)肌動蛋白骨架的重構，調節(jié)巨噬細胞吞噬作用的發(fā)揮。Iba1是小膠質細胞/巨噬細胞特異的鈣離子結合蛋白，具有肌動蛋白綁定活性，主要定位于巨噬細胞的褶邊并且參與巨噬細胞的吞噬活動。通過免疫組化、免疫共沉淀、蛋白質體外結合實驗以及配體疊加分析，表明了在小膠質細胞/巨噬細胞內(nèi)L-plastin和Iba1可以結合并形成復合物，協(xié)同調節(jié)細胞肌動蛋白骨架的重構，從而調控細胞的遷移和吞噬細菌等生物學活動。L-plastin不僅僅可以和Iba1形成復合物，在黏附的巨噬細胞中也可以同波形蛋白(Vimentin，VIM)形成復合物，并且可能同顆粒鈣蛋白結合(主要表達在具有吞噬作用的細胞上，比如中性粒細胞和巨噬細胞)[12]。然而，關于Iba1、VIM以及顆粒鈣蛋白與L-plastin結合是否能夠調節(jié)L-plastin的活性以及發(fā)揮的生物學意義仍有待進一步研究。

L-plastin除了通過與細胞內(nèi)蛋白的結合影響固有免疫細胞功能，其蛋白磷酸化形式的改變也參與固有免疫細胞的功能調控。大量研究顯示，固有免疫細胞內(nèi)的L-plastin可以在多種刺激下發(fā)生磷酸化。革蘭陰性菌成分脂多糖(LPS)可以誘導激活巨噬細胞內(nèi)的L-plastin的特定位點Ser5發(fā)生磷酸化；而Ser5位點磷酸化的L-plastin可以通過介導整合素來調節(jié)中性粒細胞的黏附功能；Ser5位點的磷酸化還能增加L-plastin對F-actin的綁定活性，從而促進actin在細胞內(nèi)目標位點的組裝。Pazdrak等[13]研究通過對GM-CSF刺激的嗜酸性粒細胞的磷酸化蛋白組分析發(fā)現(xiàn)，磷酸化形式的L-plastin受刺激后顯著上調；免疫共沉淀實驗則顯示磷酸化的L-plastin可與PKCβⅡ形成沉淀復合物；若使用特異性阻斷劑或siRNA阻斷或干擾PKCβⅡ表達，則會導致GM-CSF誘導的L-plastin磷酸化程度下調，嗜酸性粒細胞活化相關的刺激脫顆粒效應和嗜酸性陽離子蛋白、嗜酸性過氧化物以及趨化因子釋放下調；而使用外源性合成的Ser5磷酸化的L-plastin刺激嗜酸性粒細胞則會導致αMβ2整合素的表達上調，并且會增加嗜酸性粒細胞對嗜酸性粒細胞活化相關趨化因子的遷移。因此，PKCβⅡ磷酸化的L-plastin在介導GM-CSF啟動的嗜酸性粒細胞功能中有重要作用。這些特征表明，當需要對細胞外多種刺激做出快速應答時，L-plastin可以幫助固有免疫細胞快速重組肌動蛋白細胞骨架，發(fā)揮細胞固有免疫效應[2]。

總之，L-plastin參與了固有免疫細胞的宿主防御功能，其在除巨噬細胞和粒細胞之外的固有免疫細胞中的作用以及參與調控固有免疫與適應性免疫間相互作用的證據(jù)尚待進一步研究。

2.2 L-plastin在適應性免疫細胞中的表達和意義 目前關于L-plastin在適應性免疫細胞的研究則主要集中在淋巴細胞(包括T細胞和B細胞)。從亞細胞角度，淋巴細胞的形態(tài)、運動以及激活均需要依賴于肌動蛋白骨架，而這些又與淋巴細胞的遷移、歸巢以及效應應答等生物學活動相關。L-plastin可以交聯(lián)平行的肌動蛋白絲，穩(wěn)定大數(shù)量級的肌動蛋白結構(比如板狀偽足)。研究表明，T、B細胞的運動和T細胞的激活均需要L-plastin。最近，L-plastin已經(jīng)被確認為常用的免疫抑制劑地塞米松的作用靶點[14]。因此，闡明L-plastin在T、B細胞內(nèi)的功能，不僅對于理解L-plastin在調節(jié)機體適應性免疫功能的生物學過程中具有的重要基礎研究意義，而且對發(fā)現(xiàn)基于L-plastin的新的免疫調節(jié)或治療藥物的相關靶點也具有重要臨床意義。細胞形態(tài)是細胞行使功能的前提，而肌動蛋白骨架是維持細胞形態(tài)的主要物質。T細胞的激活以及后續(xù)的細胞運動均需要肌動蛋白骨架。肌動蛋白的動態(tài)變化對于T細胞的激活和功能至關重要。最近的研究表明，人和小鼠的T細胞的運動和激活需要L-plastin蛋白[1,8]。T細胞缺乏L-plastin則不會形成完整的成熟的免疫突觸，從而會影響細胞因子的產(chǎn)生和細胞增殖。T細胞內(nèi)降低或缺乏L-plastin的表達會降低T細胞的運動速率，同時會損害T細胞遷移出胸腺的運動。盡管需要鄰近的T細胞受體和趨化因子受體信號，但是L-plastin對于晚期免疫突觸的成熟和細胞的極化至關重要。目前所知的絲氨酸的磷酸化、鈣離子濃度、鈣調蛋白的結合等因素，均會調節(jié)L-plastin的結合活性和細胞內(nèi)定位，但是上述結構域所導致的L-plastin對肌動蛋白骨架調節(jié)的具體分子機制并沒有很好的闡釋。

除了影響T細胞的激活，L-plastin最重要的參與T細胞的生物學活動就是調節(jié)T細胞的運動遷移。L-plastin在形成和維持整合素介導的黏附結構中具有重要作用，并可以調節(jié)趨化因子刺激所誘導的T細胞的極化和遷移。對趨化因子信號應答時，T細胞會發(fā)生極化，通過提供定向運動和提供必要的力量來推動細胞向前，因此，T細胞極化被認為是細胞有效遷移的先決必備條件。Freeley等[15]發(fā)現(xiàn)，T細胞在受到趨化因子CXCL12刺激后，細胞內(nèi)L-plastin會和F-actin共存于細胞定向遷移的前沿，并且L-plastin會在Ser5位點發(fā)生磷酸化。L-plastin的磷酸化對PKC抑制劑敏感，而CXCL12刺激的T細胞內(nèi)，L-plastin會和PKC的幾種亞型共存在。目前為止，PKCζ是已經(jīng)確認的可以調節(jié)T細胞極性的激酶。使用siRNA等技術證明，L-plastin可以調節(jié)受到趨化因子刺激的T細胞內(nèi)F-actin在細胞前沿的定位，后者是T細胞極化、板層形成和后續(xù)趨化運動所必需的。干擾L-plastin的表達也會損害對CXCL12刺激應答時Rac1激活的細胞周期和Akt的磷酸化。而且，L-plastin也可以調節(jié)CXCL12介導的與淋巴細胞遷移作用相關的整合素配體ICAM-1，這種機制則主要通過影響運動速率和持續(xù)力來調節(jié)適應性免疫細胞遷移活動。

L-plastin對另一種重要適應性免疫細胞—B細胞的調節(jié)則表現(xiàn)在B細胞成熟發(fā)育的遷移上。研究發(fā)現(xiàn)，L-plastin對邊緣區(qū)B細胞的發(fā)育至關重要。B細胞的發(fā)育對位置相對比較敏感，通常在骨髓和脾的特殊的“巢”內(nèi)，而不同發(fā)育階段的B細胞定位在這些“巢”內(nèi)是受到趨化因子和黏附分子的調控。B細胞定位依賴趨化因子CXCL12和CXCL13以及化學引誘物鞘氨醇-1-磷酸鹽，而B細胞向這些物質的定向運動則需要肌動蛋白結合蛋白—L-plastin，后者參與引導正常的B細胞發(fā)育。在L-plastin-/-小鼠中，B細胞的運動被破壞，損害了脾中B細胞的成熟，大約會造成40%的濾泡狀B細胞和80%的邊緣區(qū)B細胞的發(fā)育缺失；且L-plastin-/-小鼠體內(nèi)L-plastin缺失的B細胞，其遷移到淋巴結和骨髓的運動效應亦會受損。這些結果均表明，L-plastin參與了B細胞的成熟和遷移運動。眾所周知，邊緣區(qū)B細胞的一個重要的生物學特征是對多糖抗原產(chǎn)生快速的體液應答，而L-plastin-/-小鼠表現(xiàn)出對肺炎鏈球菌的抗體應答缺陷，進一步證明L-plastin與邊緣區(qū)B細胞發(fā)育及其功能維持密切相關[16]。

除了激活、遷移等，L-plastin還與適應性免疫細胞的功能發(fā)揮和維持相關。Todd等[17]發(fā)現(xiàn)，在L-plastin-/-小鼠體內(nèi)，固有的T、B細胞的缺陷會損害T細胞依賴的抗體應答，這種小鼠生發(fā)中心的形成遲緩，并且其T細胞依賴的抗體產(chǎn)生也會下降。采用骨髓移植實驗提示，L-plastin-/-小鼠體內(nèi)的T和B細胞，其細胞固有的缺陷會損害生發(fā)中心的形成。在有抗原刺激時，相對于正常供體小鼠，移植受體小鼠體內(nèi)所獲得的總的L-plastin-/-供體小鼠的T細胞數(shù)量會降低。但是，總的供體L-plastin-/-小鼠T細胞數(shù)量的降低并不是由于增殖降低或者死亡增加引起的，而是在接受抗原刺激后，脾內(nèi)的T細胞聚集降低。上述結果表明，早期淋巴細胞募集至抗原提成部位對于形成免疫應答是至關重要的，而L-plastin則參與調控這一重要免疫行為。同時，研究者發(fā)現(xiàn)，將L-plastin-/-供體小鼠B細胞移植到正常小鼠體內(nèi)，其并不會分化為生發(fā)中心中的B細胞，且不會像正常的B細胞一樣進行有效的擴增。另外，L-plastin-/-小鼠中的T、B細胞還表現(xiàn)出缺乏發(fā)展成為濾泡狀輔助T細胞的亞群，這也可以解釋L-plastin-/-小鼠體內(nèi)的B細胞發(fā)育和分化缺陷，以及在生發(fā)中心應答和產(chǎn)生T細胞依賴的抗體應答的功能缺陷。綜上所述，L-plastin對維持包括T細胞和B細胞在內(nèi)的完整適應性免疫應答功能至關重要。

3 L-plastin在腫瘤細胞中的異位表達和臨床意義

腫瘤細胞的侵襲轉移同細胞移行黏附的能力密切相關，而細胞內(nèi)肌動蛋白骨架對細胞的移行黏附起著至關重要的作用。肌動蛋白骨架結構可被多種肌動蛋白結合蛋白所調節(jié)，因此，肌動蛋白結合蛋白成為近年研究阻止腫瘤浸潤和轉移的熱點[18]。L-plastin作為一種肌動蛋白結合蛋白，其在多種惡性腫瘤(卵巢癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤等)細胞中具有組成性高表達。在68%的上皮性腫瘤和53%的非上皮性間質瘤中檢測出L-plastin的表達，而正常組織細胞中則無表達。隨后使用RT-PCR技術檢測發(fā)現(xiàn)，在大部分腫瘤細胞內(nèi)都有L-plastin基因的激活。因此，L-plastin被認為是多種腫瘤的共同標志[3]。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，L-plastin的表達高低同乳腺癌、黑色素瘤的分期無關，而同結直腸癌、前列腺癌的分期相關[3,19]。因此，雖然在多種腫瘤中，腫瘤細胞L-plastin的表達都有不同程度的增高，但在不同類型腫瘤中，L-plastin的增高表達與腫瘤分期可能存在不一致性。雖然L-plastin在某些腫瘤進程中的臨床意義仍有待進一步驗證，但是，越來越多的腫瘤生物學研究證明，L-plastin的高表達同腫瘤細胞的侵襲轉移密切相關。

首先，L-plastin在腫瘤細胞內(nèi)的表達量增高可以影響腫瘤細胞的生物學活性。研究發(fā)現(xiàn)，L-plastin可以誘導結直腸癌細胞的增殖和侵襲以及E-cadherin的表達缺失；在結直腸癌細胞系SW480細胞內(nèi)過表達L-plastin蛋白會增加腫瘤細胞的增殖和侵襲轉移能力；此外，在高表達L-plastin的SW480細胞中，E-cadherin的表達會下調，而使用細胞松弛素B則會減小E-cadherin的下調，從而揭示L-plastin誘導E-cadherin的表達下調是通過內(nèi)吞途徑起作用的[20]。

其次，L-plastin在腫瘤細胞內(nèi)的表達形式改變也能夠影響腫瘤細胞的生物學特性。實驗證明，異位表達的磷酸化的L-plastin可以增加黑色素瘤的侵襲性；Klemke等[19]使用siRNA技術沉默掉黑色素瘤細胞系IF6內(nèi)源性的L-plastin的表達，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞的轉移能力降低；但隨后的研究發(fā)現(xiàn)L-plastin的表達同黑色素瘤的分期無關，這提示一些其他因素比如L-plastin的磷酸化可能參與并影響了腫瘤細胞的功能；基底膜侵襲的體外實驗發(fā)現(xiàn)，只有磷酸化而非去磷酸化形式的L-plastin蛋白才能增加黑色素瘤細胞對基底膜的侵襲；同時，在小鼠黑色素細胞瘤細胞系B16的荷瘤體內(nèi)實驗中，B16細胞的轉移能力同細胞L-plastin的表達量增高和其磷酸化程度增強密切相關；Riplinger等[21]使用黑色素瘤細胞系MV3和前列腺癌細胞系PC3M進行動物實驗亦證明了，在體內(nèi)L-plastin的表達可以促進腫瘤細胞的轉移，并且其功能的發(fā)揮需要蛋白的磷酸化形式。上述系統(tǒng)性的研究說明，黑色素瘤細胞侵襲能力的增強不僅需要其細胞內(nèi)L-plastin蛋白量的表達增高，而且還需要增高表達的L-plastin蛋白的磷酸化程度增強。

再次，L-plastin參與腫瘤細胞侵襲遷移能力增強的細胞內(nèi)機制也在逐漸被揭示：Janji等[22]在對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，L-plastin可以作為腫瘤細胞的“保護蛋白”來“抵抗”抗腫瘤細胞因子—腫瘤壞死因子(TNF)的抗腫瘤細胞毒性，表現(xiàn)為在對TNF敏感的乳腺癌細胞系MCF-7內(nèi)過表達L-plastin，則可以保護其免受TNF介導的細胞死亡；通過基于DNA微陣列的表達譜分析，則揭示了腫瘤細胞形態(tài)的改變同肌動蛋白骨架的重構相關，并且腫瘤細胞內(nèi)肌動蛋白骨架相關基因的表達以及參與腫瘤細胞上皮間質轉化的標志性分子的基因表達均發(fā)生了改變；其可能的機制是，作為F-actin的交叉聯(lián)系和穩(wěn)定蛋白，L-plastin很可能參與了上調與TNF抵抗相關的分子的表達。研究還發(fā)現(xiàn)這種“抵抗”TNF的“保護”作用依賴于L-plastin蛋白的Ser5位點的磷酸化，并且這種磷酸化狀態(tài)很可能被非傳統(tǒng)蛋白激酶C(PKC)和神經(jīng)酰胺通路所調節(jié)；然而與之不同的是，Lommel等[23]提出了新的Ser5磷酸化機制。Lommel等對4種不同侵襲轉移能力的乳腺癌細胞系研究發(fā)現(xiàn)：具有不同侵襲能力的乳腺癌細胞系中，L-plastin的Ser5磷酸化水平亦具有差異，而全基因組芯片分析揭示了不同細胞系中ERK/MAPK通路的相關基因具有不同的表達水平，從而也就暗示了ERK/MAPK通路可能參與了L-plastin的Ser5磷酸化的調節(jié)；在體外激酶試驗中，作者發(fā)現(xiàn)ERK/MAPK通路的下游分子—核糖體S6激酶α-1(Ribosomal protein S6 kinasesα-1，RSK1)和核糖體S6激酶α-3(Ribosomal protein S6 kinasesα-3，RSK3)可以直接使L-plastin的Ser5發(fā)生磷酸化。同時，遷移和侵襲實驗分析發(fā)現(xiàn)RSK沉默后，乳腺癌細胞系MDA-MB-435S的遷移和侵襲會降低30%。但這些均是體外細胞系實驗，仍需有效的體內(nèi)實驗來驗證。而介于L-plastin在女性生殖系統(tǒng)組織來源的腫瘤(卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等)細胞內(nèi)大量表達，因此，提示在腫瘤細胞內(nèi)L-plastin的表達可能具有一定的類固醇激素的相關依賴性調控。而關于L-plastin的基因表達調控，林天歆等[24-26]研究發(fā)現(xiàn)，證實了甾體類激素受體AR、ER對激素依賴型前列腺癌中L-plastin啟動子轉錄活性起調節(jié)作用，并且尋找出了非甾體激素類順式作用元件序列，同時闡明了在非激素依賴型前列腺癌中轉錄因子AP-4、SP-1可以上調L-plastin基因的轉錄活性，由此，介導L-plastin表達進而影響前列腺癌的演進。這些研究為豐富和深入闡明L-plastin在腫瘤細胞內(nèi)的表達調控機制提供了新證據(jù)。

總之，肌動蛋白結合蛋白L-plastin在腫瘤中的調控及其功能正在被逐漸揭示，但是其在不同類型腫瘤中的具體作用及其機制仍有待進一步的闡明，而研究腫瘤細胞異位高表達L-plastin的調控機制和功能作用以及與臨床的相關性，對于發(fā)現(xiàn)以L-plastin為核心的腫瘤治療藥物的新靶點具有重要的臨床意義。

4 結語與展望

肌動蛋白骨架的動態(tài)變化是真核細胞的基本特征之一，它對細胞的分裂、形態(tài)以及能動性等基本生物學功能至關重要。肌動蛋白骨架結構可以被多種肌動蛋白結合蛋白所調節(jié)，L-plastin作為一種重要的肌動蛋白結合蛋白，其參與調節(jié)肌動蛋白的聚合和解離，在細胞的移行運動等相關生物學活動中發(fā)揮了重要作用。此外，L-plastin還參與免疫突觸的形成、整合素的介導、T細胞的激活等一系列重要的免疫學活動。在分布上，L-plastin具有很強的組織特異性，是plastin肌動蛋白結合蛋白在免疫細胞內(nèi)表達的唯一亞型；而其在大部分腫瘤細胞內(nèi)存在異位高表達，并參與腫瘤的侵襲和轉移等腫瘤生物學功能，臨床上還可以作為指標協(xié)助評估腫瘤患者的預后。目前研究所知，L-plastin在不同類型的細胞中發(fā)揮的功能不盡相同。因此，全面深入研究L-plastin的表達調控和功能作用及其機制將對于與L-plastin相關的疾病研究和治療具有重要基礎和臨床意義。

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[收稿2015-12-01 修回2016-01-11]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.029

①本文受國家自然科學基金(81402355，8167510)資助。

滕永生(1990年-)，男，在讀博士，主要從事腫瘤免疫與感染免疫研究，E-mail：tengys2014@163.com。

及指導教師：莊 園(1983年-)，男，博士，副研究員，主要從事腫瘤免疫與感染免疫研究，E-mail：yuanzhuang1983@yahoo.com。

R392.11

A

1000-484X(2016)11-1703-06