張北月，盧 聰，董黎明，徐 攀，何怡然,3，石晉麗，劉新民,3

(1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410208 )

?

研究報(bào)告

不同時(shí)長(zhǎng)的束縛應(yīng)激致雌雄大鼠的抑郁樣行為改變

張北月1,2，盧 聰1，董黎明1，徐 攀1，何怡然1,3，石晉麗2，劉新民1,3

(1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410208 )

目的探討不同束縛時(shí)長(zhǎng)的慢性束縛應(yīng)激對(duì)雌雄SD大鼠抑郁樣行為的影響，為慢性束縛應(yīng)激模型中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別和實(shí)驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)的選擇提供依據(jù)。方法對(duì)SD大鼠(雌雄各半)每天束縛 10 h和14 h，連續(xù)束縛28 d建立慢性束縛應(yīng)激模型。采用體重監(jiān)測(cè)、糖水偏愛實(shí)驗(yàn)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、新奇事物實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)方法，觀察不同束縛時(shí)長(zhǎng)的慢性束縛應(yīng)激對(duì)雌雄SD大鼠所致的抑郁樣行為。結(jié)果14 h/28 d CRS組雌雄大鼠的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和中央?yún)^(qū)活動(dòng)時(shí)間減少、糖水偏愛指數(shù)降低、對(duì)新奇事物探索潛伏期增多、探索時(shí)間和次數(shù)減少，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與對(duì)照組相比均有顯著差異。而10 h/28 d CRS組雌雄大鼠與對(duì)照組相比以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅個(gè)別指標(biāo)有顯著性差異。在雌雄鼠比較中，14 h/28 d CRS雄性組的糖水偏愛指數(shù)顯著減少，對(duì)應(yīng)的雌性大鼠卻未顯著減少。10 h/28 d CRS雄性組在中央?yún)^(qū)運(yùn)動(dòng)時(shí)間比對(duì)照組少、對(duì)新事物探索潛伏期明顯延長(zhǎng)、探索時(shí)間縮短，而對(duì)應(yīng)雌性大鼠無(wú)顯著性差異。結(jié)論14 h/28 d CRS雌雄鼠在糖水偏愛實(shí)驗(yàn)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、新奇事物實(shí)驗(yàn)均顯著表現(xiàn)出抑郁樣行為。而10 h/28 d CRS僅雄性組表現(xiàn)出一定的抑郁樣行為的趨勢(shì)。慢性束縛應(yīng)激更易致雄性大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。

慢性束縛應(yīng)激；抑郁樣行為；束縛時(shí)長(zhǎng)；Sprague-Dawley大鼠

抑郁癥是一種常見的精神疾病，患者常表現(xiàn)出情緒低落、消極、悲觀、內(nèi)疚、注意力不集中、對(duì)事物失去興趣、睡眠和飲食障礙等特點(diǎn)，嚴(yán)重者甚至?xí)a(chǎn)生自殺的想法[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，1990～2013年期間，患有抑郁癥和/或焦慮的人數(shù)上升了近50%，目前全球約共有3.5億名抑郁癥患者。抑郁癥是世界各地的首要致殘?jiān)颍?030年抑郁癥將成為導(dǎo)致全球疾病負(fù)擔(dān)的一個(gè)重大因素[2]。抑郁癥具有的高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘/死亡率等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人類的健康。如何利用動(dòng)物模擬人類抑郁癥狀，對(duì)于研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制和抗抑郁藥物至關(guān)重要。慢性應(yīng)激在抑郁癥發(fā)展中起著重要的作用[3]，通過(guò)動(dòng)物對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)建立抑郁動(dòng)物模型是動(dòng)物建模的原則之一[4]，本文即通過(guò)慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress，CRS)的方法模擬抑郁樣行為，并考察慢性束縛應(yīng)激模型中不同的束縛時(shí)長(zhǎng)和不同性別所致大鼠抑郁樣行為的差異，以期為CRS模型中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別和束縛時(shí)長(zhǎng)的選擇提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

大鼠行為束縛器(自制)、大鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)系統(tǒng)(中國(guó)航天員中心和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所聯(lián)合研制)。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級(jí)Sprague-Dawley 大鼠，80只，雌雄各40只，體重：雌性120～140 g，雄性140～160 g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：【SCXK(京)2012-0001】。動(dòng)物飼養(yǎng)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所的屏障環(huán)境【SYXK(京)2013-0023】，12 h照明/12 h黑暗(照明：8:00～20:00)，飼養(yǎng)期間給予動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)飼料和潔凈飲水。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵守國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理學(xué)要求。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

大鼠隨機(jī)各分為4組，每組雌雄大鼠各10只，分別為10 h/28 d C(Control，對(duì)照組)、10 h/28 d CRS(chronic restraint stress，CRS，慢性束縛應(yīng)激組)、14 h/28 d C、14 h/28 d CRS。

1.2.2 慢性束縛應(yīng)激模型的建立[5-6]

將CRS組大鼠置于聚酯透明材料所制的圓柱形束縛器內(nèi)進(jìn)行造模，隨時(shí)觀察動(dòng)物行為狀態(tài)。束縛器長(zhǎng)度為10～16 cm(可根據(jù)動(dòng)物體積調(diào)節(jié))，內(nèi)徑為6 cm，周身有多個(gè)直徑為1 cm的通氣孔。10h/28d CRS組每天束縛10 h(8:00～18:00)，14 h/28 d CRS組每天束縛14 h(8:00～22:00)。束縛應(yīng)激期間C組與CRS組均禁食禁水，束縛應(yīng)激結(jié)束后CRS組大鼠撤除束縛器，各組都恢復(fù)飲食飲水。連續(xù)束縛應(yīng)激28 d。

1.2.3 體重檢測(cè)

分別于第8、15、22、29、36、43、50 d稱量大鼠的體重。

1.2.4 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)[7-8]

糖水偏愛實(shí)驗(yàn)分為訓(xùn)練期和測(cè)試期。訓(xùn)練期使動(dòng)物適應(yīng)糖水，測(cè)試期進(jìn)行動(dòng)物的糖水/純水消耗實(shí)驗(yàn)，用糖水偏愛指數(shù)(糖水偏愛指數(shù)=糖水消耗/ 總液體消耗×100 %)評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)糖水的偏愛程度。在束縛應(yīng)激前先進(jìn)行糖水偏愛基線測(cè)試，即進(jìn)行2 d的糖水適應(yīng)，再禁食禁水1 d后，檢測(cè)每只大鼠在1 h內(nèi)的糖水/純水的消耗量，并計(jì)算其糖水偏愛指數(shù)。束縛應(yīng)激28 d后，再做一次糖水偏愛實(shí)驗(yàn)，比較束縛應(yīng)激前后大鼠的糖水偏愛指數(shù)的差異，以評(píng)價(jià)CRS各組動(dòng)物的抑郁樣行為表現(xiàn)。

1.2.5 自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)[9-10]

利用大鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。自主活動(dòng)測(cè)試箱為黑色不銹鋼材料制成的圓柱形桶，測(cè)試箱頂部敞開。采用圖像采集系統(tǒng)對(duì)測(cè)試大鼠的行為進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，再通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)大鼠的自主活動(dòng)信息進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。檢測(cè)時(shí)將大鼠面壁放入測(cè)試箱內(nèi)，適應(yīng)環(huán)境3 min后進(jìn)行自主活動(dòng)檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)長(zhǎng)為10 min，檢測(cè)時(shí)保持環(huán)境安靜。

1.2.6 新奇事物實(shí)驗(yàn)[11-12]

于自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)次日將大鼠放入自主活動(dòng)測(cè)試箱中測(cè)試。測(cè)試前在測(cè)試箱中央放入一個(gè)藍(lán)色的圓柱體新奇事物。實(shí)驗(yàn)時(shí)將大鼠面向測(cè)試箱壁放入，并記錄10 min內(nèi)首次探索新奇事物的時(shí)間(即潛伏期，10 min內(nèi)無(wú)探索行為，則潛伏期時(shí)間記為10 min)、探索次數(shù)以及探索時(shí)間。

1.2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 慢性束縛應(yīng)激對(duì)于大鼠體重的改變

如表1所示，與對(duì)照組比較，從第15天開始，14 h/28 d CRS組雌性和雄性大鼠的體重均顯著下降(P<0.01)。而10 h/28 d CRS組雌雄性大鼠與對(duì)照組相比，體重?zé)o顯著性差異。

2.2 慢性束縛應(yīng)激對(duì)大鼠糖水偏愛指數(shù)的影響

如表2所示，第1天糖水基線測(cè)試表明CRS組雌雄性大鼠各組間的糖水偏愛指數(shù)無(wú)差異。與糖水基線比較，14 h/28 d CRS雄性組糖水偏愛指數(shù)水平明顯下降(P<0.01)，而對(duì)照組無(wú)明顯差異。與對(duì)照組相比，14 h/28 d CRS雄性組的糖水偏愛指數(shù)及差值極顯著低于對(duì)照組 (P<0.01)。與糖水基線比較，14 h/28 d CRS雌性組糖水偏愛指數(shù)水平明顯下降(P<0.05)，而對(duì)照組無(wú)明顯差異。與對(duì)照組相比，14 h/28 d CRS組的糖水偏愛指數(shù)差值極顯著低于對(duì)照組 (P<0.01)。10 h/28 d CRS組雌雄大鼠與自身糖水基線及對(duì)照組相比，均沒(méi)有顯著性差異。

表1 慢性束縛應(yīng)激對(duì)大鼠體重的影響Tab.1 The effect of chronic restraint on body weight of male and female rats

表2 慢性束縛對(duì)大鼠糖水偏愛指數(shù)的影響Tab.2 The effect of chronic restraint on the sucrose consumption index of male and female rats

2.3 慢性束縛應(yīng)激對(duì)大鼠自主活動(dòng)的影響

如表3所示，與對(duì)照組相比，14 h/28 d CRS組雄性大鼠的運(yùn)動(dòng)路程、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、中央運(yùn)動(dòng)時(shí)間均極顯著減少(均P<0.01)，靜息時(shí)間顯著增加(P<0.05)。同樣，與對(duì)照組相比，14 h/28 d CRS組雌性大鼠CRS組的運(yùn)動(dòng)路程、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、中央運(yùn)動(dòng)時(shí)間以及外周運(yùn)動(dòng)時(shí)間均極顯著減少(均P<0.01)，靜息時(shí)間顯著增加(P<0.01)。10 h/28 d CRS雄性組大鼠除在中央?yún)^(qū)運(yùn)動(dòng)時(shí)間比對(duì)照組少(P<0.05)，其他指標(biāo)無(wú)顯著差異。10 h/28 d CRS雌性組的模型和對(duì)照組相比各指標(biāo)均無(wú)顯著性差異。

2.4 慢性束縛應(yīng)激對(duì)大鼠新奇事物探索行為的影響

如表4所示，14 h/28 d CRS組的雌雄性大鼠與對(duì)照組相比，潛伏期顯著升高(P<0.01)，探索次數(shù)、探索時(shí)間明顯下降(P<0.01)。14 h/28 d CRS雌性組的探索時(shí)間明顯比對(duì)應(yīng)雄性組長(zhǎng)(P<0.05)，而14 h/28 d C雌性對(duì)照組的探索時(shí)間明顯比對(duì)應(yīng)的雄性組短(P<0.05)。10 h/28 d CRS雄性組大鼠的潛伏期顯著增長(zhǎng)(P<0.05)，探索時(shí)間明顯減短(P<0.05)。10 h/28 d CRS雌性組大鼠僅潛伏期顯著增長(zhǎng)(P<0.05)，探索次數(shù)及探索時(shí)間和對(duì)照組相比則無(wú)明顯變化。

表3 慢性束縛對(duì)大鼠自主活動(dòng)的影響Tab.3 The effect of chronic restraint on behavior of male and female rats in the open-field test

表4 慢性束縛應(yīng)激對(duì)大鼠在新奇事物實(shí)驗(yàn)中探索行為的影響Tab.4 The effect of chronic restraint on explore behavior of male and female rats in the novel object test.

3 討論

慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress，CRS)作為一種非損傷性刺激，能有效地引起典型的非特異性應(yīng)激反應(yīng)，且與人類身心性疾病的致病過(guò)程有相似性[13-14]，是目前應(yīng)用最廣泛的一種抑郁癥動(dòng)物模型[15]，對(duì)于抑郁癥的病理生理研究具有重要意義。

研究報(bào)道，慢性應(yīng)激抑郁模型會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體重下降[16-17]，本研究中14 h/28 d CRS組雌雄大鼠與相應(yīng)對(duì)照組比較體重顯著下降，而10 h/28 d CRS組大鼠無(wú)顯著性差異?？?qǐng)鲎钤缬蒆all[18]設(shè)計(jì)而用于研究大鼠的情緒反應(yīng)。一般認(rèn)為抑郁動(dòng)物的活動(dòng)度減少，在陌生的環(huán)境里會(huì)減少對(duì)中央?yún)^(qū)域的探索。實(shí)驗(yàn)中14 h/28 d CRS組雌雄大鼠運(yùn)動(dòng)路程和時(shí)間、中央?yún)^(qū)活動(dòng)路程和時(shí)間等指標(biāo)顯著減少，表明其對(duì)新奇環(huán)境好感度降低，表現(xiàn)出抑郁癥的特征。10 h/28 d CRS僅雄性組在中央?yún)^(qū)運(yùn)動(dòng)時(shí)間減少。機(jī)體獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的閾值增加，快感缺失為抑郁癥的一個(gè)主要的癥狀[19]，糖水偏愛實(shí)驗(yàn)則是目前使用最為廣泛的一個(gè)用于評(píng)價(jià)快感缺失的動(dòng)物行為學(xué)測(cè)試方法[20]，實(shí)驗(yàn)中14 h/28 d CRS組動(dòng)物糖水偏愛指數(shù)顯著降低表明其具有快感缺失的抑郁樣行為，而10 h/28 d CRS組雌雄大鼠與自身糖水基線及對(duì)照組相比均無(wú)顯著性差異。新奇事物實(shí)驗(yàn)是研究動(dòng)物自發(fā)探索行為的一種方法。動(dòng)物在已熟悉的空?qǐng)霏h(huán)境中面臨新奇事物時(shí)，產(chǎn)生既對(duì)新事物好奇又對(duì)新事物恐怖的矛盾沖突，出現(xiàn)接近-回避的沖突行為[21]。一般認(rèn)為，抑郁動(dòng)物在新奇事物實(shí)驗(yàn)中的探索行為減少[22]，實(shí)驗(yàn)中14 h/28 d CRS組的雌雄性大鼠與對(duì)照組相比探索次數(shù)、探索時(shí)間明顯下降，潛伏期時(shí)長(zhǎng)顯著增多，表明動(dòng)物對(duì)新奇環(huán)境的探究能力下降，其對(duì)事物失去興趣。10 h/28 d CRS組僅雄性大鼠的潛伏期明顯延長(zhǎng)，探索時(shí)間縮短。

有文獻(xiàn)報(bào)道慢性應(yīng)激刺激更易致雄性大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為[23-24]，但也有文獻(xiàn)認(rèn)為雌性大鼠對(duì)慢性應(yīng)激更敏感[25]，同時(shí)還有文獻(xiàn)報(bào)道慢性應(yīng)激對(duì)不同性別的大鼠所致的抑郁樣行為沒(méi)有差異[26-27]。而這些研究結(jié)果的矛盾可能是由于實(shí)驗(yàn)中采用了不同的動(dòng)物品系、應(yīng)激手段和應(yīng)激強(qiáng)度導(dǎo)致的，還需大量的實(shí)驗(yàn)研究以促使應(yīng)激模型的標(biāo)準(zhǔn)化。在本實(shí)驗(yàn)雌雄鼠對(duì)比中，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，14 h/28 d CRS雄性組的糖水偏愛指數(shù)及差值極顯著低于對(duì)照組 (P<0.01)，而雌性組僅糖水偏愛指數(shù)差值極顯著低于對(duì)照組 (P<0.01)。10 h/28 d CRS雄性組在中央?yún)^(qū)運(yùn)動(dòng)時(shí)間比對(duì)照組少(P<0.05)，而對(duì)應(yīng)雌性組各指標(biāo)均無(wú)顯著性差異。10 h/28 d CRS組雄性大鼠的潛伏期顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，探索時(shí)間明顯縮短(P<0.05)，而對(duì)應(yīng)的雌性組大鼠僅潛伏期顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。這提示雄鼠可能對(duì)CRS更為敏感，更易表現(xiàn)出抑郁樣行為。

綜上，10 h/28 d CRS組雌雄大鼠與對(duì)照組相比，上述各實(shí)驗(yàn)的結(jié)果僅有少數(shù)指標(biāo)表現(xiàn)出顯著性差異，可能是由于束縛強(qiáng)度較弱，所以僅表現(xiàn)出一定的抑郁樣行為的趨勢(shì)。且10 h/28 d CRS組雌雄大鼠表現(xiàn)出一定的性別差異，雌性鼠對(duì)應(yīng)激的的耐受力更強(qiáng)，CRS更易致雄性大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。而14 h/28 d CRS組能顯著表現(xiàn)出穩(wěn)定的抑郁樣行為，性別差異對(duì)其無(wú)影響。因此，采用連續(xù)28 d、每天束縛14 h建立的抑郁癥動(dòng)物模型是一種更穩(wěn)定、更有效的抑郁模型。

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Depressive-like behavior of male and female rats induced by restraint stress with different restraint duration

ZHANG Bei-yue1,2, LU Cong1, DONG Li-ming1, XU Pan1,HE Yi-ran1,3,SHI Jin-li2, LIU Xin-min1

(1.Institute of medicinal plants, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100193, China;2.Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029,China;3.Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China )

Objective To investigate the effects of chronic restraint stress on the depressive-like behavior of male and female SD rats with different restraint duration. Methods Sprague-Dawley rats (male and female) were subjected to restraint stress 10 h/14 h daily for 28 days. After that, sucrose preference test, open-field test, novel object test, were performed for all the rats to observe the effects of different restraint duration of chronic restraint stress on the depressive-like behaviors in male and female SD rats. Results For the 14 h/28 d CRS group, including male and female rats, the movement time and central activity time were reduced, sugar consumption index were decreased, novelty exploration time and frequency were reduced, latency were increased, numbers of nose pokes were reduced, and these results were significantly different compared with the control group. There were individual indicators that showed significantly difference for all the above-mentioned behavioral tests of the 10h/28 d CRS group. 14h/28 d CRS male group in syrup consumption index decreased significantly, the corresponding female rats did not significantly reduce. 10h/28 d CRS male group in the central motion time less than that of the control group, and latency was prolonged and exploration time was shortened, while the corresponding female rats had no significant difference. Conclusion 14 h/28 d CRS rats in the sucrose preference test, open-field test, novel object test were exhibited depressive-like behavior, but 10 h/28 d CRS male rats showed a trend of depressive-like behavior. Chronic restraint stress was more likely to lead to depressive-like behavior in male rats.

Chronic restraint stress; Depressive-like behavior; Restraint duration; Sprague-Dawley rats

全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研項(xiàng)目(BWS11J052)，新疆科技廳支疆項(xiàng)目(201491174)科技部國(guó)際科技合作專項(xiàng) (2011DFA32730)。

張北月(1991-)，女，碩士生，研究方向：神經(jīng)藥理，E-mail: 774156423@qq.com。

劉新民(1962-)，男，博士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理， E-mail: liuxinmin@ hotmail.com。

R-332

A

1671-7856(2016)11-0018-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.11.004

2016-07-06