胡競競，宇曉蕾，翟 鑰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038）

曲妥珠單抗治療HER－2陽性乳腺癌成本－效果分析及對(duì)用藥依從性的影響

胡競競，宇曉蕾，翟 鑰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038）

目的 比較曲妥珠單抗與CAF化療2種方案治療HER－2陽性乳腺癌的成本－效果及患者的依從性。方法 選取2013年1月至2015年1月醫(yī)院收治的HER－2陽性乳腺癌患者96例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各48例。對(duì)照組患者給予常規(guī)CAF化療方案治療，觀察組患者給予曲妥珠單抗治療，治療時(shí)間均為18周。比較兩組患者的臨床療效，檢測實(shí)體腫瘤長徑及血清腫瘤標(biāo)志物水平變化，運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對(duì)2種方案的成本－效果進(jìn)行分析，觀察兩組患者治療前后卡氏生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分及用藥依從性，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組總有效率為60．42%，顯著高于對(duì)照組的41．67%（P＜0．05）。觀察組實(shí)體腫瘤長徑較對(duì)照組更短（P＜0．05），腫瘤標(biāo)記物，如癌胚抗原(CEA)、癌抗原153(CA153)、CA125水平較對(duì)照組更低（P＜0．05）；觀察組成本－效果比值為1 131．36，明顯低于對(duì)照組的 1 500．71（P＜0．05），若對(duì)照組增加1%的療效，需追加成本 19．70元。治療后觀察組 KPS改善率為89．58%，顯著高于對(duì)照組的81．25%（P＜0．05），兩組患者依從性及不良反應(yīng)未見明顯差異（P＞0．05）。結(jié)論 曲妥珠單抗治療HER－2陽性乳腺癌，能顯著提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，其成本－效果比顯著優(yōu)于CAF化療方案，還能改善患者生存質(zhì)量，依從性好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

人表皮生長因子受體2；乳腺癌；曲妥珠單抗；環(huán)磷酰胺；多柔比星；氟尿嘧啶；成本－效果；用藥依從性

乳腺癌已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，超過41萬人死于乳腺癌，而我國每年女性新發(fā)乳腺癌約19萬例[1－2]。目前乳腺癌的治療手段包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療和生物治療等。近年來研究顯示，靶向治療藥物能提高療效、改善生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)也更輕，故應(yīng)用日益廣泛[3]。人表皮生長因子受體2（HER－2）是一種絡(luò)氨酸激酶受體，在約15%的浸潤型乳腺癌患者中高表達(dá)，因此針對(duì)HER－2的靶向治療成為研究熱點(diǎn)[4]。曲妥珠單抗是針對(duì)癌細(xì)胞HER－2基因的第一種分子靶向藥物，能明顯降低HER－2陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存時(shí)間，療效顯著[5]。但此類藥物價(jià)格較高，使患者用藥依從性受到影響。筆者采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對(duì)曲妥珠單抗治療HER－2陽性乳腺癌的成本－效果及用藥依從性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2013年1月至2015年1月醫(yī)院腫瘤科收治的HER－2陽性乳腺癌女性患者96例，診斷參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司制訂的《乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，HER－2陽性檢測方法采用免疫組化法（IHC）、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）或色素原位雜交法（CIHS）檢測證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診；HER－2陽性；年齡30～65歲；卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分≥60分；入組前1周內(nèi)尿妊娠試驗(yàn)陰性；既往無明顯肝腎功能異常；無相關(guān)藥物禁忌證；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡不超過30歲或不小于65歲；已使用過包括化療在內(nèi)的其他針對(duì)乳腺癌的系統(tǒng)性或局部性治療；存在腫瘤向其他部位轉(zhuǎn)移；妊娠期或哺乳期婦女；有嚴(yán)重肝腎功能不全，或合并其他心、腦等嚴(yán)重疾?。挥芯窦膊』蚱渌Ｖ夭?。按就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各48例。對(duì)照組中，年齡35～55歲，平均（48．68±2．20）歲；病理分型為浸潤型導(dǎo)管癌26例，浸潤型小葉癌16例，腺癌4例，髓樣癌2例；TNM分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期6例；腫瘤大?。?．12±0．53）cm。觀察組中，年齡34～55歲，平均（47．29±3．10）歲；病理分型為浸潤型導(dǎo)管癌24例，浸潤型小葉癌17例，腺癌5例，髓樣癌2例；TNM分期為Ⅰ期5例，Ⅱ期20例，Ⅲ期18例，Ⅳ期5例；腫瘤大?。?．14±0．26）cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)CAF化療方案，即注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H 32026196，規(guī)格為每瓶 0．5 g）500 mg／m2靜脈注射(第1，8天)＋注射用鹽酸多柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H 33021980，規(guī)格為每支 10 mg）50mg／m2皮管內(nèi)沖入(第1天)＋氟尿嘧啶注射液（沈陽藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21021858，規(guī)格為每支10 mL∶0．25 g）750 mg／m2靜脈滴注(第1，8天)；觀察組患者給予注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司分裝，國藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格為每瓶440mg∶20mL）靜脈滴注，首次4mg／kg，其后每周1次，2mg／kg。兩組患者用藥均以3周為1個(gè)療程，治療6個(gè)療程。

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小不少于30%；穩(wěn)定：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，或有增加但未達(dá)到疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展：基線病灶長徑總和增加不小于20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行В酵耆徑猓糠志徑?。采用B超檢測患者治療前后腫瘤長徑變化。觀察患者治療前后腫瘤標(biāo)志物（CEA，CA153，CA125）水平變化，高于參考值即記為陽性，低于參考值即記為陰性。對(duì)兩組治療方案進(jìn)行成本－效果分析及增量分析，以成本（C）與療效（E）的比值（C／E）表示成本－療效比，以兩組治療成本差值（ΔC）與兩組療效差值（ΔE）的比值（ΔC／ΔE）表示增量成本－療效比。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量改善情況，總分為100分，治療后KPS評(píng)分增加不低于20分為顯著改善；KPS評(píng)分增加不低于10分為穩(wěn)定；KPS評(píng)分增加不超過10分或降低為下降?？偢纳疲斤@著改善＋穩(wěn)定。以Morisky服藥依從性量表[7]對(duì)患者的依從性進(jìn)行評(píng)價(jià)，經(jīng)Morisky服藥依從性量表檢驗(yàn)得分為6分以上為依從性良好，6分及以下為依從性差。記錄治療前后患者血常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表6。成本指標(biāo)僅以住院期間所產(chǎn)生的直接費(fèi)用如藥費(fèi)、檢查費(fèi)和住院費(fèi)（包括治療費(fèi)、材料費(fèi)、護(hù)理費(fèi)等）為標(biāo)準(zhǔn)，而療效指治療后的臨床效果。兩組患者一般情況及化驗(yàn)檢查項(xiàng)目一致，用最小成本法分析可知，兩組的成本－效果比值分別為1 500．71和1 131．36。以成本最低方案為參考進(jìn)行增量成本效果（ΔC／ΔE）分析，結(jié)果顯示，與觀察組比較，對(duì)照組多增加1%的療效，需追加成本19．70元。治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝48]

表2 兩組患者實(shí)體腫瘤長徑變化比較（s，cm，n＝48）

表2 兩組患者實(shí)體腫瘤長徑變化比較（s，cm，n＝48）

注：與本組治療前比較， P＜0．05；與對(duì)照組治療后比較，P＜0．05。表3同。

組別對(duì)照組觀察組治療前3．12±0．53 3．14±0．26治療后2．73±0．27 2．35±0．22

3 討論

HER－2基因的過度表達(dá)與乳腺癌的惡性程度、侵襲性及標(biāo)準(zhǔn)化療和內(nèi)分泌治療的效果有很大的相關(guān)性[8]。注射用曲妥珠單抗又名赫賽汀，是最經(jīng)典的分子靶向藥物，是第1個(gè)用于治療HER－2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的人源化單克隆抗體藥物，適用于HER－2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌及乳腺癌輔助治療。多個(gè)研究證實(shí)，曲妥珠單抗能特異性地與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HER－2受體結(jié)合，引發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)多種生物效應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，已成為HER－2陽性乳腺癌治療的一線藥物[9]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用曲妥珠單抗治療的觀察組患者有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），患者實(shí)體瘤平均長徑較對(duì)照組明顯縮短（P＜0．05），且生存質(zhì)量KPS評(píng)分改善率也顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），提示應(yīng)用曲妥珠單抗對(duì)HER－2陽性乳腺癌患者有明顯治療作用，能提高患者生活質(zhì)量，療效顯著；同時(shí)，應(yīng)用曲妥珠單抗后患者CEA，CA153，CA125等腫瘤標(biāo)志物水平下降，且明顯低于對(duì)照組（P＜0．05），提示其能顯著促進(jìn)疾病康復(fù)，對(duì)腫瘤患者的整體治療和康復(fù)至關(guān)重要。

表3 兩組患者CEA，CA153，CA125變化比較[例（%），n＝48]

表4 兩組患者成本－效果分析比較

表5 兩組患者KPS評(píng)分改善情況及用藥依從性比較[例（%），n＝48]

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝48]

但臨床中HER－2陽性乳腺癌患者大規(guī)模、長時(shí)間應(yīng)用曲妥珠單抗存在的問題是，廠家生產(chǎn)的曲妥珠單抗為440 mg凍干粉劑，其稀釋時(shí)所用的稀釋液為含1．1%苯甲醇的滅菌注射用水20 m L，價(jià)格昂貴，且治療療程需要52周，更是加大了藥物治療費(fèi)用[10]。本研究中，雖然只治療了18周，觀察組治療費(fèi)用已達(dá)到68 356．50元，明顯高于對(duì)照組的62 534．73元。因此，本研究開展了針對(duì)曲妥珠單抗的成本－效果分析，結(jié)果顯示，對(duì)照組成本／療效（C／E）比值1 500．71，明顯高于觀察組的1 131．36，提示雖然治療中觀察組所需費(fèi)用較高，但應(yīng)用CAF化療方案治療的單位療效的成本卻更高。以成本最低方案為參考進(jìn)行增量成本效果（ΔC／ΔE）分析，采用CAF化療方案治療每提高1%療效，需要多追加19．70元的成本，從這一角度判斷，HER－2陽性乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療的成本－效果要優(yōu)于單純化療藥物治療，且兩組患者未見明顯心臟毒性及其他不良反應(yīng)產(chǎn)生。此外，2種方案患者依從性研究顯示，兩者之間無明顯差異，提示因藥物價(jià)格及不良反應(yīng)等對(duì)患者依從性未產(chǎn)生明顯影響。

綜上所述，應(yīng)用曲妥珠單抗治療HER－2陽性乳腺癌能顯著提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，其成本－效果顯著優(yōu)于CAF化療方案，還能改善患者生存質(zhì)量，依從性好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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Cost－Efficacy Analysis and In fluence on Com p liance of Trastuzumab for Treating HER－2 Positive Breast Cancer

Hu Jingjing，Yu Xiaolei，Zhai Yue
（Beijing Millennium Monument Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences，Beijing，China 100038）

Objective To compare the cost－efficacy and the influence for compliance of trastuzumab injection in treating HER－2 positive breast cancer．M ethods 96 patients with HER－2 positive breast cancer in the hospital were random ly divided into the observation group and the control group，48 cases in each group．The control group was treated with CAF regimen，the observation group was treated with trastuzumab．Both groups were treated 18 weeks．The clinical effect was compared，the level of the tumor marker and the length of solid tumor were detected and recorded，the cost－efficacy analysis of these two observation were calculated by the method of economics，the score of KPS and the compliance and the adverse reactions during the observation were observed．Resu lts After treatment，the total effective rate of the observation group were 60．42%，which was significantly higher than 41．67% of the control group（P＜0．05）．Compared with the control group，the length of solid tumor in the observation group were shorten（P＜0．05），and the level of the tumor marker CEA，CA153，CA125 were decreased（P＜0．05）；the cost－efficacy ratio in the observation group was 1 131．36，which was significantly lower than 1 500．71 in the control group（P＜0．05），if the control group wanted to increase the effective rate，about 19．70 yuan should be added to．The improvement rate of KPS in the observation group were 89．58%，which was significantly higher than 81．25% of the control group（P＜0．05）．The compliance and adverse reactions rate had no significantly difference in the two groups（P＞0．05）．Conclusion Trastuzumab for treating HER－2 positive breast cancer has good effect，and can reduce the level of the tumor marker，the cost－efficacy analysis were superior to the CAF regimen．It can improve the survival quality of the patients with good compliance，and has less adverse reactions，which is worthy of clinical promotion．

HER－2；breast cancer；Trastuzumab；Cyclophosphamide；Doxorubicin；Fluorouracil；cost－efficacy analysis；medication compliance

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)04－0035－03

2015－08－13)