吳 翔，陶 飛，周碧瑤，許瑞玉

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·療效比較研究·

不同劑量烏司他丁對(duì)重癥腦卒中患者腎功能影響的對(duì)比研究

吳 翔，陶 飛，周碧瑤，許瑞玉

目的 比較不同劑量烏司他丁對(duì)重癥腦卒中患者腎功能的影響。方法 選取2014年4月—2016年4月佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥腦卒中患者53例，隨機(jī)分為對(duì)照組20例、低劑量組16例、高劑量組17例。對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，低劑量組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以低劑量烏司他丁(5萬(wàn)U，3次/d)治療，高劑量組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以高劑量烏司他丁(20萬(wàn)U，3次/d)治療；3組患者均連續(xù)治療7 d。比較3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標(biāo)(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及急性腎損傷(AKI)發(fā)生情況、血液凈化治療情況、死亡情況。結(jié)果 時(shí)間與方法在尿素氮上無(wú)交互作用(P>0.05)，時(shí)間與方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在時(shí)間和方法上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對(duì)照組、低劑量組(P<0.05)。時(shí)間與方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在時(shí)間上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組、低劑量組(P<0.05)。高劑量組患者AKI發(fā)生率低于對(duì)照組、低劑量組(P<0.05)。3組患者行血液凈化治療者所占比例、病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 高劑量烏司他丁對(duì)重癥腦卒中患者腎功能的保護(hù)作用優(yōu)于低劑量烏司他丁，可更有效地減少AKI的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

卒中；烏司他??；腎功能；療效比較研究

吳翔，陶飛，周碧瑤，等.不同劑量烏司他丁對(duì)重癥腦卒中患者腎功能影響的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：63-65，68.[www.syxnf.net]

WU X，TAO F，ZHOU B Y，et al.Comparative study for impact on renal function of patients with severe stroke in different doses of ulinastatin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：63-65，68.

重癥腦卒中是指腦出血量>50 ml或出血部位特殊會(huì)危及患者生命中樞的腦出血，以及梗死灶直徑>5.0 cm或梗死累及多個(gè)腦葉的大面積腦梗死。急性腎損傷(AKI)是重癥腦卒中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床較多見，且病死率較高。目前，臨床有關(guān)重癥腦卒中合并AKI的研究主要集中在甘露醇使用情況、卒中類型、是否有高血壓及糖尿病病史等方面。烏司他丁是從人類尿液中分離純化的廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基及內(nèi)毒素，抑制炎性遞質(zhì)過度釋放，從而改善微循環(huán)和組織灌注[1]。目前，臨床研究表明烏司他丁對(duì)多器官功能障礙綜合征、休克、圍術(shù)期、腎缺血-再灌注損傷、腎移植、腫瘤化療及血管造影患者的腎功能具有一定保護(hù)作用[2]。本研究旨在比較不同劑量烏司他丁對(duì)重癥急性腦卒中患者腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月—2016年4月佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥腦卒中患者53例，其中男32例，女21例；年齡24～85歲；基礎(chǔ)疾?。耗X出血28例，腦梗死16例，蛛網(wǎng)膜下腔出血9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診為急性腦卒中；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的重癥腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院制定的腦卒中評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他系統(tǒng)疾病(如血液病、癌癥等)患者；(2)存在慢性腎功能不全患者；(3)有嚴(yán)重感染患者；(4)入住ICU后24 h內(nèi)死亡或出院患者。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組20例、低劑量組16例、高劑量組17例。3組患者性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，包括脫水降顱壓、預(yù)防感染、控制血壓及血糖、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等；符合急診手術(shù)條件的患者立即行手術(shù)治療；患者一旦出現(xiàn)AKI則及時(shí)停用甘露醇或減少甘露醇用量，并根據(jù)患者病情加用甘油果糖、白蛋白脫水治療，嚴(yán)重時(shí)予以血液凈化治療。在此基礎(chǔ)上，低劑量組患者于入住ICU當(dāng)天予以低劑量烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：21412014)治療，烏司他丁5萬(wàn)U加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，1次/8 h；高劑量組患者于入住ICU當(dāng)天予以高劑量烏司他丁治療，烏司他丁20萬(wàn)U加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，1次/8 h。3組患者均連續(xù)治療7 d。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 比較3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標(biāo)(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及AKI發(fā)生情況、血液凈化治療情況、死亡情況。分別采集患者入住ICU第1、2、3、5天清晨空腹靜脈血10 ml，送本院檢驗(yàn)科，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白、TNF-α、IL-6；AKI的診斷參照2005年急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo) 時(shí)間與方法在尿素氮上無(wú)交互作用(P>0.05)，時(shí)間與方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在時(shí)間和方法上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對(duì)照組、低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 炎性因子 時(shí)間與方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在時(shí)間上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組、低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2 3組患者治療第1、2、3、5天腎功能指標(biāo)比較

表3 3組患者治療第1、2、3、5天炎性因子比較

2.3 AKI發(fā)生情況 對(duì)照組患者出現(xiàn)AKI 11例(55.0%)，低劑量組患者出現(xiàn)AKI 9例(56.3%)，高劑量組患者出現(xiàn)AKI 3例(17.6%)。3組患者AKI發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.761，P=0.034)，高劑量組患者AKI發(fā)生率低于對(duì)照組、低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.451、5.308，P<0.05)。

2.4 血液凈化治療情況 對(duì)照組患者行血液凈化治療4例(20.0%)，低劑量組患者行血液凈化治療2例(12.5%)，高劑量組患者行血液凈化治療2例(11.8%)。3組患者行血液凈化治療者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.606，P=0.738)。

2.5 死亡情況 對(duì)照組患者死亡3例(15.0%)，低劑量組患者死亡1例(6.3%)，高劑量組患者死亡2例(11.8%)。3組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.683，P=0.711)。

3 討論

重癥腦卒中患者AKI發(fā)生率約為55.41%，急性腎衰竭發(fā)生率約為11.2%，與未發(fā)生AKI的重癥腦卒中患者相比，重癥腦卒中并發(fā)AKI患者的病死率較高。而腦部病變、基礎(chǔ)疾病、感染、血容量不足、使用甘露醇及抗生素藥物等與AKI的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，而減輕重癥腦卒中患者腎損傷對(duì)改善患者預(yù)后具有重要作用[3]。

烏司他丁是從人類尿液中分離純化的(廣譜)蛋白酶抑制劑，其為糖蛋白，含有143個(gè)氨基酸，分子量約67 000 Dal，是一種典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，能抑制多種水解酶活性。烏司他丁具有抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶活性及穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基和內(nèi)毒素、抑制炎性遞質(zhì)過度釋放、改善微循環(huán)和組織灌注等作用[4]。烏司他丁作為治療急性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭的藥物，其臨床應(yīng)用廣泛，近年來受到越來越多臨床醫(yī)師的重視。烏司他丁的作用機(jī)制為升高血壓、改善血流灌注、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、降低去甲腎上腺素(NE)活性，并通過抗氧化作用而抑制N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和髓過氧化酶(MPO)活性，增加腎小球與小管細(xì)胞的細(xì)胞膜以及細(xì)胞器的穩(wěn)定性，從而減輕腎損傷和氧自由基引起的腎缺血再灌注損傷，改善細(xì)胞能量代謝，降低腎缺血再灌注損傷后血肌酐、尿素氮水平，對(duì)腎小管超微結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，同時(shí)可減少腎損傷的發(fā)生[5-6]。

TNF-α、IL-6是體內(nèi)重要的促炎性細(xì)胞因子。TNF-α是由被激活的單核-巨噬細(xì)胞分泌的一種可溶性多肽，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的促炎性細(xì)胞因子，當(dāng)機(jī)體受到有害刺激后其最先開始分泌。TNF-α的核心作用是在炎性反應(yīng)中激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)其他細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8 等)的合成和釋放。IL-6能促進(jìn)C反應(yīng)蛋白等急性時(shí)相性蛋白的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥進(jìn)展，其也是急性期損傷的誘導(dǎo)物和炎性反應(yīng)的促發(fā)劑[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，治療第5天高劑量組患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于對(duì)照組、低劑量組；治療第3、5天高劑量組患者TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組、低劑量組；高劑量組患者AKI發(fā)生率低于對(duì)照組、低劑量組。提示烏司他丁對(duì)重癥腦卒中腎功能具有保護(hù)作用，可有效降低TNF-α、IL-6水平，抑制多種促炎性細(xì)胞因子釋放，減輕炎性因子介導(dǎo)的腎損傷，從而改善微循環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可減輕膿毒血癥及內(nèi)毒素血癥小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善腸道炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡[9]。因此，推測(cè)烏司他丁可能通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低TNF-α、IL-6水平而抑制多種促炎性細(xì)胞因子的釋放，減少炎性因子介導(dǎo)的AKI的發(fā)生。

綜上所述，高劑量烏司他丁對(duì)重癥急性腦卒中患者的腎功能保護(hù)作用優(yōu)于低劑量烏司他丁，可更有效地降低AKI發(fā)生率，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量小，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Impact on Renal Function of Patients with Severe Stroke in Different Doses of Ulinastatin

WUXiang，TAOFei，ZHOUBi-yao，XURui-yu.IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，F(xiàn)oshan，F(xiàn)oshan528031，China

TAOFei，IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，F(xiàn)oshan，F(xiàn)oshan528031，China；E-mail：taoandnie@163.com

Objective To compare the impact on renal function of patients with severe stroke in different doses of ulinastatin.Methods From April 2014 to April 2016，a total of 53 patients with severe stroke were selected in the Central Hospital of Chancheng District，F(xiàn)oshan，and they were randomly divided into control group(n=20)，A group(n=16)and B group(n=17).Patients of control group received conventional treatment，meanwhile patients of A group received extra low dose of ulinastatin(50 000 U，3 times per day)based on conventional treatment，while patients of B group received extra high dose of ulinastatin(200 000 U,3 times per day) based on conventional treatment；all of the three groups continuously treated for 7 days.Index of renal function(including BUN，Cr and β2-microglobulin)and inflammatory cytokines(including TNF-α and IL-6)on the first，second，third and fifth day of treatment，incidence of AKI，therapeutic condition of hemopurification and fatality rate were compared among the three groups.Results There was no interaction between time and method in BUN(P>0.05)，while there were interaction between time and method in Cr and β2-microglobulin(P<0.05)；the main effect of time or method was not significant in BUN，Cr or β2-microglobulin(P>0.05)；on the fifth day of treatment，BUN，Cr and β2-microglobulin of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).There was interaction between time and method in TNF-α and IL-6(P<0.05)；the main effect of time was significant in TNF-α and IL-6(P<0.05)，while the main effect of method was not significant in TNF-α or IL-6(P>0.05)；on the third and fifth day of treatment，TNF-α and IL-6 of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).The incidence of AKI of B group was statistically significantly lower than that of control group and A group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of proportion of patients undergoing hemopurification or fatality rate was found among the three groups(P>0.05).Conclusion High dose of ulinastatin has better protective effect on renal function than low dose of ulinastatin，can more effectively reduce the incidence of AKI and improve the prognosis.

Stroke；Ulinastatin；Renal function；Comparative effectiveness research

2014年佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014AB001321)

528031廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

陶飛，528031廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail：taoandnie@163.com

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.017

2016-06-07；

2016-09-29)