趙雄飛，趙志茹，徐家萍，張芮娟，宋 宵，王 玉

?

·論著·

強化神經(jīng)營養(yǎng)方案對急性腦出血患者的影響研究

趙雄飛，趙志茹，徐家萍，張芮娟，宋 宵，王 玉

目的 探討強化神經(jīng)營養(yǎng)方案對急性腦出血患者的影響。方法 選取2013年2月—2016年2月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院收治的急性腦出血患者140例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組70例。對照組患者在對癥治療基礎(chǔ)上予以單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上予以注射用鼠神經(jīng)生長因子治療；兩組患者均連續(xù)治療4周。比較兩組患者臨床療效及治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、水腫面積、血腫體積、Barthel指數(shù)(BI)評分、炎性因子〔基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)〔丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)〕和髓鞘堿性蛋白(MBP)水平。結(jié)果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者NIHSS評分、水腫面積、血腫體積、BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，水腫面積、血腫體積小于對照組，BI評分高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者MDA、SOD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者MDA、SOD水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者MBP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者MBP水平低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 強化神經(jīng)營養(yǎng)方案可有效提高急性腦出血患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能，促進腦血腫及水腫消退，提高患者日常生活能力，調(diào)節(jié)炎性因子、氧化應(yīng)激狀態(tài)及MBP水平。

腦出血；糖苷神經(jīng)鞘脂類；神經(jīng)生長因子；治療結(jié)果

趙雄飛，趙志茹，徐家萍，等.強化神經(jīng)營養(yǎng)方案對急性腦出血患者的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：46-49.[www.syxnf.net]

ZHAO X F，ZHAO Z R，XU J P，et al.Impact of intensive nerve nutrition scheme on acute cerebral hemorrhage[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：46-49.

急性腦出血是神經(jīng)外科常見的急重癥之一，具有起病急，病情進展迅速、復(fù)雜及臨床預(yù)后差等特點。近年來，隨著我國人口老齡化進程加劇，人們生活、工作節(jié)奏加快及習(xí)慣改變，急性腦出血發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量[1]。研究表明，血腫區(qū)域局部腦循環(huán)改變、血-腦脊液屏障損傷、炎性反應(yīng)加重及受損神經(jīng)元凋亡在急性腦出血患者病情進展過程中發(fā)揮著重要作用[1]。目前，神經(jīng)保護劑早期治療急性腦出血的臨床效果已被證實。神經(jīng)節(jié)苷脂是常用的神經(jīng)保護劑，但其治療急性腦出血的臨床效果不理想，且對神經(jīng)損傷患者的病情控制不佳，無法有效滿足臨床需求[2]。神經(jīng)生長因子是一種新型神經(jīng)營養(yǎng)劑，其可有效促進急性腦出血患者受損神經(jīng)元修復(fù)，提高患者的日常生活質(zhì)量[3]。本研究旨在探討強化神經(jīng)營養(yǎng)方案對急性腦出血患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的“各類腦血管病診斷要點”中急性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)經(jīng)顱腦CT及MRI檢查確診為腦出血；(3)發(fā)病后24 h內(nèi)手術(shù)；(4)血腫量<30 ml；(5)參與研究前4周內(nèi)未服用過神經(jīng)營養(yǎng)劑；(6)本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)；(7)患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有小腦、腦干及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；(2)有混合型腦出血患者；(3)有腦動脈瘤患者；(4)有腦血管畸形患者；(5)有腦疝或存在深度昏迷患者；(6)有血液系統(tǒng)疾病患者；(7)有嚴(yán)重臟器功能障礙患者；(8)臨床資料不全患者。

1.2 一般資料 選取2013年2月—2016年2月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院收治的急性腦出血患者140例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組70例。對照組中男44例，女26例；年齡57～68歲，平均年齡(62.7±4.3)歲；發(fā)病至入院時間4～11 h，平均發(fā)病至入院時間(7.1±1.6)h；出血部位：丘腦5例，腦葉11例，殼核25例，基底核29例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓51例，糖尿病29例，冠心病20例。觀察組中男47例，女23例；年齡58～70歲，平均年齡(62.9±4.4)歲；發(fā)病至入院時間4～12 h，平均發(fā)病至入院時間(7.2±1.7)h；出血部位：丘腦7例，腦葉12例，殼核23例，基底核28例；合并疾?。涸l(fā)性高血壓47例，糖尿病28例，冠心病22例。兩組患者性別(χ2=0.72)、年齡(t=1.14)、發(fā)病至入院時間(t=1.02)、出血部位(χ2=1.43)、原發(fā)性高血壓發(fā)生率(χ2=0.69)、糖尿病發(fā)生率(χ2=0.88)、冠心病發(fā)生率(χ2=1.02)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 方法 兩組患者入院后均予以對癥治療，包括控制顱內(nèi)壓、降血壓、降血糖、持續(xù)氧療及糾正水電解質(zhì)紊亂等，對照組患者在此基礎(chǔ)上予以單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20046213，規(guī)格：2 ml∶20 mg)治療，治療第1周單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉100 mg加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注、1次/d，治療第2～4周單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉30～40 mg加入5%葡萄糖溶液30～40 ml中靜脈滴注、1次/d；觀察組患者予以強化神經(jīng)營養(yǎng)方案治療，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用法用量同對照組，加用注射用鼠神經(jīng)生長因子(麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20100005，規(guī)格：30 μg)30 μg/d肌肉注射。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效及治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、水腫面積、血腫體積、Barthel指數(shù)(BI)評分、炎性因子〔基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕、氧化應(yīng)激指標(biāo)〔丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)〕和髓鞘堿性蛋白(MBP)。采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能損傷程度，分值越高表明神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重[4]；采用多田氏法計算水腫面積和血腫體積，計算公式：π/6×長軸×短軸×水腫層面(出血層面)[4]，儀器采用德國西門子公司生產(chǎn)的128排雙源CT ；采用BI評分評估日常生活質(zhì)量，分值越高表明日常生活質(zhì)量越好[4]；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎性因子(MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α)、MDA及MBP水平；采用黃嘌呤氧化法檢測SOD水平。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)”[5]進行判定，基本治愈：患者病殘程度為0級，NIHSS評分降低>90%；顯著進步：患者病殘程度為1～3級，NIHSS評分降低51%～90%；好轉(zhuǎn)：患者病殘程度為4～6級，NIHSS評分降低21%～50%；無效：患者未達上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=8.67，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 NIHSS評分、水腫面積、血腫體積、BI評分 治療前兩組患者NIHSS評分、水腫面積、血腫體積、BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，水腫面積、血腫體積小于對照組，BI評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 炎性因子 治療前兩組患者MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前兩組患者MDA、SOD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者MDA、SOD水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 MBP 治療前對照組患者MBP水平為(18.0±4.2)mg/L，觀察組為(18.1±4.3)mg/L；治療后對照組患者MBP水平為(12.5±3.1)mg/L，觀察組為(8.4±2.1)mg/L。治療前兩組患者MBP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.27，P>0.05)；治療后觀察組患者MBP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.56，P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分、水腫面積、血腫體積及BI評分比較

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較

3 討論

急性腦出血患者會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性缺血改變，導(dǎo)致局部腦血流量下降并進一步加重神經(jīng)功能損傷；同時血腫可壓迫毗鄰腦組織，導(dǎo)致血管床容量縮小，使血管活性物質(zhì)釋放增多，從而誘發(fā)血管痙攣，導(dǎo)致缺血腦組織增多[6]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腦出血患者病死率約為60%，偏癱、失語等神經(jīng)功能損傷發(fā)生率為75%～80%[7]。近年來研究表明，急性腦出血繼發(fā)病灶形成及周圍組織炎性反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷加重的危險因素[8]。目前，臨床治療急性腦出血以促進神經(jīng)功能恢復(fù)、控制局部炎性反應(yīng)及延緩病情進展為基本原則。

神經(jīng)節(jié)苷脂主要分布于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞膜內(nèi)，具有促神經(jīng)組織生長和結(jié)構(gòu)重塑作用[9]。研究表明，神經(jīng)功能損傷時神經(jīng)節(jié)苷脂水平明顯下降，繼而誘發(fā)Ca2+內(nèi)流，相關(guān)鈣蛋白水解加劇，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；神經(jīng)節(jié)苷脂作為神經(jīng)元組成的必需物質(zhì)之一，可調(diào)控生長因子受體、細胞膜離子通道等，提高神經(jīng)元Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，抑制興奮性氨基酸毒性，穩(wěn)定細胞膜功能及神經(jīng)功能；神經(jīng)節(jié)苷脂能促進神經(jīng)軸突和突觸形成，發(fā)揮營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)作用[10-12]。神經(jīng)生長因子是機體內(nèi)最常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，可發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)元和刺激突觸生長的作用。本研究采用的注射用鼠神經(jīng)生長因子是自小鼠頜下腺中提取獲得，由兩條各含118個氨基酸的肽鏈組成。研究表明，注射用鼠神經(jīng)生長因子能提高神經(jīng)遞質(zhì)合成量和活性、加快神經(jīng)元分化成熟、修復(fù)受損神經(jīng)纖維及軸索，還可通過抑制神經(jīng)元Ca2+超載而減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低局部炎性反應(yīng)，抑制神經(jīng)元凋亡，促進受損神經(jīng)功能恢復(fù)等[13-14]。故強化神經(jīng)營養(yǎng)方案治療急性腦出血患者在營養(yǎng)受損神經(jīng)元、保護腦組織功能方面具有協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，水腫面積、血腫體積小于對照組，BI評分高于對照組，MMP-9、NT-proBNP、IL-8、TNF-α、MDA、SOD、MBP水平低于對照組。提示注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子可降低急性腦出血患者炎性因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)及MBP水平。研究表明，MMP-9異常表達可導(dǎo)致神經(jīng)元外基質(zhì)降解增加，從而加重血管源性水腫，擴大血腫面積；NT-proBNP水平與腦卒中患者神經(jīng)功能損傷程度有關(guān)；IL-8和TNF-α在炎性反應(yīng)進展中具有關(guān)鍵作用，可導(dǎo)致血腫周圍炎性因子異常聚集，血管通透性增加及多種炎性遞質(zhì)釋放，進而加重腦水腫及神經(jīng)功能損傷[15-16]。氧化應(yīng)激參與急性腦出血患者病理生理變化過程，其是出血后腦組織損傷的影響因素之一；中樞神經(jīng)髓鞘組成蛋白MBP水平變化是反映神經(jīng)功能損傷的指標(biāo)之一。

綜上所述，強化神經(jīng)營養(yǎng)方案有助于提高急性腦出血患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能，促進腦血腫及水腫消退，提高患者日常生活能力，調(diào)節(jié)炎性因子、氧化應(yīng)激狀態(tài)及MBP水平，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究由于觀察時間短、納入樣本量不足及為單中心研究等限制，研究結(jié)果仍有待擴大樣本量行隨機對照研究證實。

作者貢獻：趙雄飛進行實驗設(shè)計與實施、資料收集后整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；趙志茹、徐家萍、張芮娟、宋霄、王玉進行實驗實施、評估、資料收集；趙雄飛進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]BEHROUZ R，HAFEEZ S，MILLER C M.Admission Leukocytosis in Intracerebral Hemorrhage：Associated Factors and Prognostic Implications[J].Neurocrit Care，2015，23(3)：370-373.

[2]游潮，李浩.進一步重視和規(guī)范高血壓腦出血的外科治療[J].中華神經(jīng)外科雜志，2011，27(8)：757-758.

[3]IKRAM M A，WIEBERDINK R G，KOUDSTAAL P J.International epidemiology of intracerebral hemorrhage[J].Curr Atheroscler Rep，2012，14(4)：300-306.

[4]中華醫(yī)學(xué)會全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-381.

[5]腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：62-64.

[6]KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45(7)：2160-2236.

[7]劉曉靜，張擁波，李繼梅.炎癥與腦出血的靶向治療[J].中國卒中雜志，2013，8(4)：272-276.

[8]吳有志，羅良生，張健，等.高血壓腦出血患者診療及預(yù)后的影響因素[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33(14)：3328-3329.

[9]李峰，朱少偉，朱樹干，等.腦出血后神經(jīng)炎癥與干細胞交互調(diào)控的研究進展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(11)：1175-1178.

[10]熊勁，江顯萍.疏血通、神經(jīng)節(jié)苷脂、依達拉奉聯(lián)合治療老年急性腦梗死的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33(20)：5109-5110.

[11]丁忠陽，張家明，黃國榮，等.單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂對創(chuàng)傷性腦水腫大鼠水通道蛋白4表達的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，13(20)：37-39.

[12]ZHANG Z L，LIU Y G，HUANG Q B，et al.Nuclear factor-κB activation in perihematomal brain tissue correlates with outcome in patients with intracerebral hemorrhage[J].J Neuroinflammation，2015(12)：53.

[13]JAUCH E C，PINEDA J A，HEMPHILL J C.Emergency Neurological Life Support：Intracerebral Hemorrhage[J].Neurocrit Care，2015(2)：S83-93.

[14]盛鑫，黃曉江.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦注射液治療腦出血的療效觀察[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2014，20(3)：162-163，172.

[15]ZHAO H，GARTON T，KEEP R F，et al.Microglia/Macrophage Polarization After Experimental Intracerebral Hemorrhage[J].Transl Stroke Res，2015，6(6)：407-409.

[16]孟令秋，趙玉軍，陳謙，等.神經(jīng)生長因子治療腦出血的臨床療效觀察[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15(1)：46-48.

(本文編輯：李潔晨)

Impact of Intensive Nerve Nutrition Scheme on Acute Cerebral Hemorrhage

ZHAOXiong-fei，ZHAOZhi-ru，XUJia-ping，ZHANGRui-juan，SONGXiao，WANGYu.DepartmentofCerebrovascularDisease，XianyangHospitalofYan′anUniversity，Xianyang712000，China

ZHAOXiong-fei,DepartmentofCerebrovascularDisease,XianyangHospitalofYan′anUniversity,Xianyang712000,China;E-mail:zhaoxf577@126.com

Objective To investigate the impact of intensive nerve nutrition scheme on acute cerebral hemorrhage.Methods A total of 140 patients with acute cerebral hemorrhage were selected in Xianyang Hospital of Yan′an University from February 2013 to February 2016，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 70 cases.Patients of control group received monosialotetrahexosyl ganglioside sodium based on symptomatic treatment，while patients of observation group received mouse nerve factor injection based on that of control group；both groups continuously treated for 4 weeks.Clinical effect，NIHSS score，edema area，hematoma volume，Barthel index，inflammatory cytokines(including MMP-9，NT-proBNP，IL-8 and TNF-α)，index of oxidative stress(including MDA and SOD)and MBP before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of NIHSS scroe，edema area，hematoma volume or Barthel index was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，NIHSS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group，edema area and hematoma volume of observation group were statistically significantly smaller than those of control group，while Barthel index of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of MMP-9，NT-proBNP，IL-8 or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while MMP-9，NT-proBNP，IL-8 and TNF-α of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of MDA or SOD was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while MDA and SOD of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of MBP was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while MBPof observation group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).Conclusion Intensive nerve nutrition scheme can effectively improve the clinical effect，neurological function and activity of daily living of patients with acute cerebral hemorrhage，promote the extinction of hematoma and edema，adjust the inflammatory cytokines，oxidative stress state and MBP level.

Cerebral hemorrhage；Glycosphingolipids；Nerve growth factor；Treatment outcome

712000陜西省咸陽市，延安大學(xué)咸陽醫(yī)院腦血管病科

趙雄飛，712000陜西省咸陽市，延安大學(xué)咸陽醫(yī)院腦血管病科；E-mail:zhaoxf577@126.com

R 722.151

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.013

2016-07-17；

2016-10-15)