紀(jì) 軍, 何勝虎, 陳 述, 徐日新, 劉曉東, 謝 勇, 廖清池, 徐 冰, 張建秋

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

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替格瑞洛在高齡急性非ST段抬高型心肌梗死患者早期介入治療中的療效及安全性

紀(jì) 軍, 何勝虎, 陳 述, 徐日新, 劉曉東, 謝 勇, 廖清池, 徐 冰, 張建秋

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

目的 評(píng)價(jià)替格瑞洛在高齡(≥75歲)急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者早期(發(fā)病24 h內(nèi))介入治療(PCI)中的有效性及安全性。方法 連續(xù)入選85例資料齊全行早期PCI的高齡NSTEMI的患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組。隨訪6個(gè)月，比較2組患者術(shù)中無復(fù)流或慢血流的發(fā)生情況，發(fā)生典型心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性死亡等主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生率，出血、藥物不良反應(yīng)情況，以及左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等指標(biāo)變化情況。結(jié)果 替格瑞洛組術(shù)中發(fā)生梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)(TIMI)<2級(jí)、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMP)<3級(jí)的比例顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。隨訪6個(gè)月，替格瑞洛組總MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組患者術(shù)后嚴(yán)重出血發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。2組發(fā)生呼吸困難等藥物不良反應(yīng)情況有顯著差異(P<0.05)。替格瑞洛組LVEF優(yōu)于氯吡格雷組。結(jié)論 對(duì)于高齡NSTEMI患者早期行PCI時(shí)，替格瑞洛可以獲得更好的心肌水平再灌注，且不增加嚴(yán)重出血情況的發(fā)生，降低總心臟不良事件的發(fā)生。

急性非ST段抬高型心肌梗死; 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療; 心肌梗死; TIMI心肌灌注分級(jí); 替格瑞洛

急性心肌梗死(AMI)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊急性破裂基礎(chǔ)上，形成血栓阻塞冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致的臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。對(duì)于NSTEMI患者，其病理基礎(chǔ)是富含血小板的白色血栓及混合性血栓，故治療上要避免溶栓[1]，應(yīng)予積極介入治療輔以強(qiáng)有效的抗血小板治療。目前研究[2]已經(jīng)明確，PCI治療可以明顯改善NSTEMI患者的預(yù)后，而圍術(shù)期積極的抗血小板治療是介入治療成功的關(guān)鍵因素。氯吡格雷和替格瑞洛是目前臨床上使用最多的兩種抗血小板藥物，均為P2Y12受體抑制劑。本研究觀察替格瑞洛在高齡NSTEMI患者行早期PCI術(shù)中的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2015年10月以NSTEMI收住本院心血管內(nèi)科資料完整的患者共85例，所有患者年齡均≥75歲，均于發(fā)病24 h內(nèi)行直接PCI。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為替格瑞洛組41例和氯吡格雷組44例。所有患者均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》中危險(xiǎn)分層屬中高?；颊邩?biāo)準(zhǔn)[3]，具體為有下列情況之一: ① 肌鈣蛋白升高。② 心電圖有新的ST段壓低或一過性抬高≥0.05 mV或T波倒置>0.2 mV。③ 心功能減退(LVEF)≤40%。④ 反復(fù)發(fā)作梗死后心絞痛或有持續(xù)性胸痛。⑤ 有危及生命的心律失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有出血傾向及出血史(包括出血性卒中)。② 有嚴(yán)重的肝腎功能衰竭者。③ 急慢性感染性疾病。④ 嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩(心率<45 次/min)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室傳導(dǎo)阻滯。⑤ 惡性腫瘤。2組患者的基本資料見表1。

1.2 研究方法

患者術(shù)前嚼服阿司匹林300 mg, 后75 mg, 1次/d。替格瑞洛組給予負(fù)荷量180 mg, 后90 mg, 2次/d。氯吡格雷組給予負(fù)荷量600 mg, 后75 mg, 1次/d。冠狀動(dòng)脈造影均應(yīng)用Judkins導(dǎo)管經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈分別行選擇性左、右冠狀動(dòng)脈造影及支架植入術(shù)，支架選擇雷帕霉素藥物涂層支架(DES); 同時(shí)服用相關(guān)降糖、降脂、擴(kuò)冠脈等藥物，術(shù)后皮下注射低分子肝素3～5 d; 所有患者入院后均檢查血壓、血常規(guī)、血清甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖，入院24 h內(nèi)及PCI術(shù)后6個(gè)月查超聲心動(dòng)圖。

表1 2組患者一般資料及病變特點(diǎn)比較[n(%)]

1.3 觀察項(xiàng)目

① 術(shù)中梗死相關(guān)動(dòng)脈的心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)(TIMI)、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMP), 術(shù)后TMP分級(jí)<3級(jí)定義為心肌灌注不良。② 住院期間及PCI術(shù)后6個(gè)月超聲心動(dòng)圖結(jié)果，包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。③ 住院期間及支架植入術(shù)后6個(gè)月發(fā)生典型心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡及靶血管血運(yùn)重建等MACE發(fā)生率。④ 住院期間及隨訪期間各種出血事件及發(fā)生呼吸困難等藥物不良反應(yīng)情況。出血按嚴(yán)重程度分為輕度出血(皮膚、黏膜、牙齦等出血)和嚴(yán)重出血(顱內(nèi)、消化道等內(nèi)臟出血)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示; 顯著性檢驗(yàn)計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

替格瑞洛組在PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管(IRA)TIMI血流<2級(jí)及TMP分級(jí)<3級(jí)比例低于氯吡格雷組。隨訪6個(gè)月，替格瑞洛組總MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組均無嚴(yán)重出血事件發(fā)生，但替格瑞林組輕度出血患者明顯多于氯吡格雷組，均為牙齦出血或皮膚瘀斑。替格瑞洛組發(fā)生呼吸困難、胸悶等不良反應(yīng)的病例顯著多于氯吡格雷組，大多為一過性表現(xiàn), 2例癥狀嚴(yán)重須停藥后才緩解。見表2。2組患者在入院24 h內(nèi)查超聲心動(dòng)圖, LVDD及LVEF均無顯著差異(P>0.05)。術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組LVDD顯著低于氯吡格雷組(P<0.05), LVEF顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者PCI術(shù)后即刻效果及隨訪6個(gè)月MACE比較[n(%)]

與氯吡格雷組比較, *P<0.05。

3 討 論

NSTEMI的主要發(fā)病機(jī)制是是富含血小板的白色血栓及混合性血栓形成，血小板的激活、黏附及聚集在整個(gè)發(fā)病過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而對(duì)于中高?；颊咴缙赑CI是目前被證實(shí)能有效開通梗死相關(guān)冠脈，恢復(fù)心肌血流灌注，挽救缺血心肌細(xì)胞，改善患者中長期預(yù)后的主要治療方案。但是單純PCI并不能完全清除已經(jīng)形成的血栓及PTCA術(shù)中脫落的斑塊，圍術(shù)期快速、強(qiáng)化抗血小板聚集治療十分重要。隨著中國老年化進(jìn)程的加快，臨床上≥75歲的高齡患者越來越多見，高齡急性非ST段抬高心肌梗死患者接受冠脈介入治療的人數(shù)也日漸增多。但由于高齡患者有其自身的病理、生理特點(diǎn), PCI及強(qiáng)化抗血小板治療對(duì)這部分人群的安全性及有效性缺乏相應(yīng)的研究。

氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450同工酶將其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)。其在肝內(nèi)活化需經(jīng)兩個(gè)代謝步驟，并涉及多種CYP酶，尤其是CYP2C19, 因此其療效與安全性常受到 CYP2C19基因多態(tài)性的影響。有研究[4-5]表明，給予氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量可以在2 h后產(chǎn)生抑制血小板聚集活性的作用，用藥6 h后血小板抑制率可達(dá)90%。但是，對(duì)于高危心肌梗死患者，往往需要盡早PCI, 大多在2 h內(nèi)就需行急診PCI, 這些患者即使使用了600 mg的氯吡格雷，也不能達(dá)到有效的血小板抑制作用。且部分患者存在氯吡格雷無反應(yīng)或低反應(yīng)[6]，即“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象，其發(fā)生率達(dá)到4%～38%[7]。因此，急診PCI術(shù)前氯吡格雷往往不能立即達(dá)到有效的血小板抑制作用，在進(jìn)一步改善心肌梗死面積、減少心臟不良事件等方面的作用受到限制。

表3 2組入院24 h內(nèi)及術(shù)后6個(gè)月超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較

與氯吡格雷組比較, *P<0.05。

替格瑞洛是一種新型抗血小板聚集藥物，不需肝臟代謝活化，是可逆性直接作用的口服ADP受體P2Y12拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，其藥物本身及代謝產(chǎn)物均有活性，可以與 P2Y12 受體可逆性結(jié)合，從而快速產(chǎn)生強(qiáng)效的血小板抑制作用。因?yàn)槠錈o需經(jīng)肝臟代謝激活，所以其有效性不受肝臟CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，故對(duì)于存在CYP2C19基因變異的氯吡格雷抵抗患者，替格瑞洛可以發(fā)揮更為可靠的抗血小板作用。藥理學(xué)研究[8]表明, 180 mg負(fù)荷劑量替格瑞洛口服后, 30 min血小板抑制率達(dá)41%, 90 min達(dá)到血藥濃度峰值，比氯吡格雷起效快，抑制血小板聚集作用更強(qiáng)。替格瑞洛還有一獨(dú)特作用，即可增加血液中腺苷的含量，具有抗炎和心臟保護(hù)作用[9]。在NSTE-ACS 患者的治療方面, PLATO[10]研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過12個(gè)月的治療后，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可以進(jìn)一步顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死和卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)事件，同時(shí)并未增加總體的大出血風(fēng)險(xiǎn)。

有研究[11-12]表明，高齡冠心病患者常因多臟器功能退化，合并多種基礎(chǔ)疾病，特別是合并慢性腎病比例高，體內(nèi)抗凝及凝血機(jī)制紊亂，血液處于高凝狀態(tài)，接受PCI治療后病死率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率均較高。本研究中替格瑞洛組和氯吡格雷組患者合并慢性腎病的比例達(dá)12.2%和13.6%, 遠(yuǎn)高于年輕冠心病患者的發(fā)生率4.8%。研究[13-15]顯示，有癥狀的高齡ACS患者積極優(yōu)化藥物治療可使死亡、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)及主要不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。因此針對(duì)其病理生理機(jī)制，抑制血小板聚集、抗凝在內(nèi)的抗栓治療是積極降低其心臟不良事件的重要防治策略[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組在PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管(IRA)TIMI血流<2級(jí)及TMP分級(jí)<3級(jí)比例低于氯吡格雷組。隨訪6個(gè)月，替格瑞洛組總MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。2組均無嚴(yán)重出血事件發(fā)生，但替格瑞林組輕度出血患者明顯多于氯吡格雷組，均為牙齦出血或皮膚瘀斑。替格瑞洛組發(fā)生呼吸困難、胸悶等不良反應(yīng)的病例顯著多于氯吡格雷組，大多為一過性表現(xiàn), 2例癥狀嚴(yán)重須停藥后才緩解。2組患者在入院24 h內(nèi)查超聲心動(dòng)圖, LVDD及LVEF均無顯著差異(P>0.05)。術(shù)后6個(gè)月，替格瑞洛組LVDD顯著低于氯吡格雷組(P<0.05), LVEF顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)。

綜上所述，在高齡NSTEMI患者行早期PCI時(shí)，使用替格瑞洛可以獲得更好的血流灌注和心肌灌注，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。

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Effect and safety of ticagrelor in early interventional treatment for elderly patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction

JI Jun, HE Shenghu, CHEN Shu, XU Rixin, LIU Xiaodong, XIE Yong,LIAO Qingchi, XU Bing, ZHANG Jianqiu

(DepartmentofCardiology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

Objective To evaluate the effect and safety of ticagrelor in early (within 24 h of symptom onset) interventional treatment for elderly (≥75 years old) patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction. Methods A total of 85 elderly NSTEMI patients with early interventional treatment were randomly divided into ticagrelor group and clopidogrel group. The TIMI blood flow was compared between the two groups after PCI. All patients were followed up for 6 months, and major adverse cardiac events (MACE), bleeding events, the drug adverse reactions and the cardiac structure and function were compared. Results After primary PCI, the TIMI grade and the TIMI grade myocardial tissue perfusion were significantly better in ticagrelor group than clopidogrel group. All patients were followed up for 6 months, and the incidence rate of MACE in ticagrelor group was significantly lower than clopidogrel group (P<0.05). There was no significant difference in incidence rate of severe bleeding between two groups (P>0.05). The ratio of dyspnea patients in ticagrelor group was significantly higher than the clopidogrel group (P<0.05). LVEF in ticagrelor group was significantly higher than clopidogrel group (P<0.05). Conclusion For the elderly NSTEMI patients with early PCI, ticagrelor can get better myocardial perfusion, and does not increase the incidence of serious bleeding, and it can reduce the incidence rate of total cardiac adverse events.

acute non ST segment elevation myocardial infarction; percutaneous coronary intervention; myocardial infarction; TIMI myocardial perfusion grading; ticagrelor

2016-10-09

何勝虎, E-mail: jijun12008@163.com

R 541.6

A

1672-2353(2016)24-011-04

10.7619/jcmp.201624003