閆慧嫻 黃 薇 陳 芳 張丹丹

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 北京 100080)

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· 病例報(bào)告 ·

甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆慧嫻 黃 薇*陳 芳 張丹丹

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 北京 100080)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)是最常見(jiàn)的甲狀腺疾病之一，口服抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs, ATD)、放射性碘治療和甲狀腺手術(shù)是甲亢的主要治療方法。甲巰咪唑是目前公認(rèn)的首選抗甲狀腺藥物，是一種咪唑類(lèi)抗甲狀腺藥，對(duì)于抗甲狀腺治療具有良好的效果[1]。但在抗甲狀腺治療中可能發(fā)生一系列不良反應(yīng)，常出現(xiàn)不同程度的皮膚過(guò)敏反應(yīng)(如瘙癢、發(fā)紅、皮疹)，這些反應(yīng)可自行消退，無(wú)需停藥[2]。而罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：粒細(xì)胞缺乏癥、急性涎腺腫脹、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、胰島素自身免疫綜合征等[3]?，F(xiàn)將1例甲巰咪唑引起粒細(xì)胞缺乏的病例報(bào)告如下，并對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏的重視，有助于早期診斷及治療。

1 臨床資料

患者，男，27歲。主因“雙下肢抖動(dòng)、消瘦40 d，發(fā)熱2 d”于2016年5月4日入院。入院前40 d，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢抖動(dòng)，伴消瘦，體質(zhì)量下降約10kg，無(wú)明顯多食、容易饑餓、情緒易激動(dòng)，無(wú)怕熱、多汗、手抖、活動(dòng)后心悸。于本院門(mén)診查甲狀腺功能，三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、甲狀腺素(total thyroxine, TT4)明顯升高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低，促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody, TRAb)升高，診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥、Graves病。肝功能、血細(xì)胞分析均在正常范圍，予以甲巰咪唑10 mg 每日2次治療。入院前4周，由于外出旅游，患者自行停用甲巰咪唑1周，入院前3周開(kāi)始服用甲巰咪唑10 mg 每日1次。入院前2周，患者于本院門(mén)診復(fù)查血細(xì)胞:白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均在正常范圍，之后繼續(xù)甲巰咪唑10 mg 每日1次口服治療。入院前2 d患者淋雨后出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱癥狀，體溫最高40 ℃，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)胸悶、胸痛，二便正常，為行進(jìn)一步診治收入本院。入院查體：體溫：39 ℃，脈搏110次/分，呼吸20次/分，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，急性面容，發(fā)熱貌，咽紅，充血，雙側(cè)扁桃腺未見(jiàn)明顯腫大，雙側(cè)甲狀腺I(mǎi)°腫大，皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)，淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。入院后輔助檢查：胸部X線(xiàn)：未見(jiàn)異常；降鈣素原： 3.28 ng/mL(0～0.05 ng/mL)；咽拭子：無(wú)致病菌生長(zhǎng)；大便常規(guī)：陰性；紅細(xì)胞沉降率：31 mm/h(0～15 mm/h)；超敏C反應(yīng)蛋白119.42 mg/L(0～3 mg/L)；病毒8項(xiàng)：陰性；血培養(yǎng)：陰性(需氧、厭氧)；甲狀腺超聲：甲狀腺?gòu)浡圆∽?考慮甲亢；ATD治療后甲狀腺功能較治療前好轉(zhuǎn)，T3、T4值恢復(fù)正常，詳見(jiàn)表1；入院后經(jīng)過(guò)升白細(xì)胞治療，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)值逐漸恢復(fù)正常(圖1)。

表1 ATD治療前后甲狀腺功能變化

Tab.1 Thyroid function changes before and after ATD treatment

ItemBeforeATDtreatmentAfterATDtreatmentTT3(0．89-2．44nmol/L)3．711．08TT4(62．68-150．84nmol/L)182．3998．81TSH(0．35-4．94μIU/mL)0．00010．0006Anti?TG(0-34IU/mL)9．256．21Anti?TPO(0-34IU/mL)26．1427．32TRAb(0-1．75IU/L)3．184．24

ATD:anti-thyroid drugs; TT3：total triiodothyronine；TT4:total thyroxine；TSH: thyroid stimulating hormone；Anti-TG: antithyroglobulin antibody；Anti-TPO: thyroid peroxidases antibody；TRAb: thyrotropin receptor antibodies.

入院診斷：粒細(xì)胞缺乏，甲狀腺功能亢進(jìn)癥-Graves病，上呼吸道感染。治療經(jīng)過(guò)：入院后完善各項(xiàng)檢查，停用甲巰咪唑。給予亞胺培南積極抗感染，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、利可君、小檗胺片升高白細(xì)胞，在入院第3天粒細(xì)胞恢復(fù)至正常范圍(圖1)。經(jīng)治療后患者體溫逐漸下降，入院第5天體溫降至正常(圖2)，入院1周患者病情平穩(wěn)、體溫已正常3 d，復(fù)查粒細(xì)胞結(jié)果正常(2.7×109/L)后出院?；颊咭蚴褂肁TD藥物引起粒細(xì)胞缺乏，建議患者選擇131I治療甲亢。

圖1 白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞變化

Fig.1 WBC and neutrophil counts change

WBC:white blood cell.

圖2 入院后體溫變化

Fig.1 Temperature changes after admission

2 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是一種非常常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，抗甲狀腺藥物治療是我國(guó)目前治療甲亢的主要方法，其他的治療方法包括外科手術(shù)及放射性碘治療，其目的均為減少甲狀腺激素的合成，改善甲亢的癥狀和體征[1]?？辜谞钕偎幬镏饕獮榱螂孱?lèi)衍生物，目前應(yīng)用的有丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑，我國(guó)主要應(yīng)用的有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。抗甲狀腺藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹或者皮膚瘙癢、發(fā)熱、關(guān)節(jié)/肌肉疼痛和胃腸道不適，發(fā)生率約為5%，大多癥狀輕微，對(duì)癥治療或停藥后可很快緩解[2]。抗甲狀腺藥物比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要包括粒細(xì)胞缺乏、藥物性肝損害、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性的血管炎[3]。

粒細(xì)胞減少癥(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.5×109/L)可見(jiàn)于抗甲狀腺藥物治療的患者和Graves病未治療的患者。而粒細(xì)胞缺乏癥(粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于0.5×109/L)是抗甲狀腺藥物治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.3%～0.7%[4]。ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能與以下原因有關(guān)：①粒細(xì)胞生成減少。藥物選擇性抑制骨髓粒細(xì)胞核酸代謝，使粒細(xì)胞成熟障礙，毒性作用起病緩慢，常呈劑量依賴(lài)性，可在治療后幾周內(nèi)發(fā)生。②異常免疫反應(yīng)使粒細(xì)胞破壞過(guò)多。藥物作為半抗原與患者粒細(xì)胞系自身蛋白質(zhì)或附著的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，使骨髓造血細(xì)胞破壞或成熟受阻，也可直接破壞成熟粒細(xì)胞[5]，免疫反應(yīng)起病急驟，無(wú)前驅(qū)癥狀，見(jiàn)于長(zhǎng)期治療過(guò)程中或再次用藥時(shí)。本例患者在短時(shí)間內(nèi)間斷使用小劑量抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞增多有關(guān)。

目前已有多個(gè)ATD引起粒細(xì)胞缺乏易患因素的研究。如Nakamura等[6]對(duì)754例ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示粒細(xì)胞缺乏容易發(fā)生在ATD起始治療的3個(gè)月內(nèi)，老年患者和女性更容易出現(xiàn)。但值得注意的是，ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏在ATD起始治療3年及以上的患者中仍然可以出現(xiàn)，甲亢復(fù)發(fā)的患者第二次接受抗甲狀腺藥物治療時(shí)，使用與第一次相同的抗甲狀腺藥物也可以出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏[3,7]，有研究[6]顯示老年患者使用抗甲狀腺藥物治療甲亢時(shí)，粒細(xì)胞缺乏和病死率升高的風(fēng)險(xiǎn)均可增加。但在韓國(guó)學(xué)者Kim的研究[8]中顯示ATD誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏的平均年齡為38歲，而平均死亡年齡為41歲，所以年齡并不能成為粒細(xì)胞缺乏的易患因素。其他的易患因素包括ATD的劑量和類(lèi)型。研究[9]顯示，與高劑量的甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶相比，低劑量甲巰咪唑?qū)е铝＜?xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。患者服用甲巰咪唑引起粒細(xì)胞缺乏的癥狀較重但是恢復(fù)的時(shí)間與丙硫氧嘧啶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前還沒(méi)有甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的頭對(duì)頭研究。此外，有研究[10]報(bào)道基因差異可能是ATD導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的易患因素之一，目前證實(shí)的易感基因包括DRB1*08032、HLA-B*38:02、HLA-DRB1*08:03。

粒細(xì)胞缺乏癥一旦發(fā)生，患者必須立即停止抗甲狀腺藥物治療，并收入院。由于鼻咽部細(xì)菌感染，發(fā)熱和咽痛是粒細(xì)胞缺乏癥的最常見(jiàn)癥狀，如果發(fā)熱迅速并伴有寒戰(zhàn)，則要考慮膿毒血癥，如果膿毒血癥沒(méi)有被及時(shí)診斷和治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加，所以靜脈使用廣譜抗生素治療是非常必要的[7]。有研究[11]證實(shí)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的使用可以幫助縮短粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間，使病死率下降，骨髓穿刺檢查有助于治療選擇和預(yù)測(cè)預(yù)后，若骨髓抑制，祖細(xì)胞嚴(yán)重減少，則粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)及G-CSF治療無(wú)效。而對(duì)于激素在粒細(xì)胞缺乏癥治療中的使用目前仍存在爭(zhēng)議[12]。本例患者入院后經(jīng)過(guò)泰能抗感染，粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞后體溫逐漸下降，粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常，病情緩解。

本例患者在短時(shí)間內(nèi)間斷服用小劑量抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，提示ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏通常都發(fā)展迅速，很難預(yù)防其發(fā)生，因此為患者提供足夠的信息是非常必要的?；颊邞?yīng)該了解ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏的早期癥狀，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。研究[3]證實(shí)，丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑存在粒細(xì)胞缺乏癥的交叉反應(yīng)。因此，一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，禁忌交叉使用抗甲亢藥物，故建議患者選擇放射性碘進(jìn)行抗甲亢治療[13-14]。

綜上所述，當(dāng)臨床醫(yī)生為甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者處方口服抗甲狀腺藥物時(shí)，要密切關(guān)注抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)，特別是粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

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編輯 陳瑞芳

時(shí)間：2016-12-14 20∶19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2019.038.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.023]

2016-08-19)

*Corresponding author， E-mail：hdyynfm@163.com