譚曉剛 王若天 姚舒洋 支修益

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌中心，北京 100053)

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· 肺癌精準(zhǔn)治療 ·

XRCC1基因Arg280His多態(tài)與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析

譚曉剛 王若天 姚舒洋 支修益*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌中心，北京 100053)

目的 綜合評(píng)價(jià)XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關(guān)系。方法 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed，查找有關(guān)XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關(guān)系的病例對(duì)照研究，并用Meta分析的方法分析XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關(guān)系，然后進(jìn)行亞組分析、敏感性分析和文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果 本次Meta分析共納入14篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例數(shù)5 711例，對(duì)照6 202例，顯性模型下His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型的OR值為0.97，95%可信區(qū)間為 0.78～1.22,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系。結(jié)論XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系。

XRCC1 Arg280His; 多態(tài); 肺癌; Meta分析

肺癌是影響人類健康的主要腫瘤之一，每年約有超過(guò)一百萬(wàn)人死于肺癌[1]。最近的研究[2]顯示個(gè)體間的基因多態(tài)可能會(huì)造成不同個(gè)體對(duì)肺癌易感性的差異。X射線損傷修復(fù)的交叉互補(bǔ)基因(X-ray repair cross complementing group 1，XRCC1)是一種DNA損傷修復(fù)基因，其基因型的不同會(huì)導(dǎo)致個(gè)體DNA損傷修復(fù)能力的改變，從而影響腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性[3]。到目前為止，共有14個(gè)XRCC1的Arg280His多態(tài)[即Ex9+16 G>A (rs25489)]與肺癌易感性關(guān)系的病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但結(jié)果不一致。因而筆者通過(guò)Meta分析的方法分析已經(jīng)存在的數(shù)據(jù)，以綜合評(píng)價(jià)XRCC1的Arg280His多態(tài)與肺癌易感性之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

首先使用關(guān)鍵詞包括“XRCC1”，“Arg280His”，“l(fā)ung cancer”，“polymorphism”，“肺癌”， “多態(tài)”，檢索CNKI和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，以得到XRCC1 Arg280His多態(tài)和肺癌易感性的關(guān)系的所有病例對(duì)照研究。最后檢索日期為2016年8月5日。同時(shí)筆者也采用了文獻(xiàn)追溯及人工篩選的方法。納入文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)：1)采用的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)；2)有各種基因型頻率的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病例組為肺癌患者，對(duì)照組為健康人群；2)對(duì)照組研究資料的基因型頻率分布滿足Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

提取的數(shù)據(jù)包括：國(guó)家、作者、種族來(lái)源、發(fā)表時(shí)間、病例組和對(duì)照組中XRCC1 Arg280His基因型數(shù)據(jù)，年齡的匹配情況，病例和對(duì)照特征， SNP的檢測(cè)方法等。2個(gè)研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，最后所有項(xiàng)目都要達(dá)到一致。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)各研究的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，以O(shè)R值和95%CI作為每個(gè)研究結(jié)果的研究效應(yīng)測(cè)定指標(biāo)。首先對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)來(lái)決定Meta分析的模型，如果異質(zhì)性顯著，使用D-L隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并；如果異質(zhì)性不顯著，使用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[4]。合并OR值的顯著性用Z檢驗(yàn)來(lái)計(jì)算[5]。

文獻(xiàn)敏感性分析是根據(jù)各研究中顯性模型下Arg/His+His/His基因型及Arg/Arg基因型的數(shù)據(jù)，用依次減少1篇文獻(xiàn)的方法來(lái)進(jìn)行。發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)使用Egger線性回歸的方法進(jìn)行[6]。所用的軟件為STATA 9。所有的P值都是雙尾檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及特征

通過(guò)設(shè)定的關(guān)鍵詞及納入標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)學(xué)術(shù)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中找到了2篇相關(guān)文獻(xiàn)，在Pubmed上找到了14篇相關(guān)文獻(xiàn)，因而共有16篇符合本研究的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)。但Han等[7]的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與Kang等[8]的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)故排除，王娜(Wang)在2篇文獻(xiàn)[9-10]中使用了同一批樣本，故采用樣本數(shù)量較多的文獻(xiàn)[9]，因而在本Meta分析中共納入14篇文獻(xiàn)(表1)，它們都在文獻(xiàn)中提到或經(jīng)過(guò)計(jì)算其對(duì)照組基因型分布，基因型數(shù)據(jù)符合Hardy-Weinberg平衡。本Meta分析累計(jì)病例5 711例，對(duì)照6 202例。納入的文獻(xiàn)中有11篇文獻(xiàn)在文中提到了病例組和對(duì)照組性別、年齡相匹配，另有3篇沒(méi)有提及。關(guān)于SNP的檢測(cè)方法，納入的文獻(xiàn)分別采用了經(jīng)典的RFLP的方法、 Taqman的方法及Chip的方法等進(jìn)行檢測(cè)。這些文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)顯示Arg280His多態(tài)和肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)，1篇文獻(xiàn)顯示Arg280His多態(tài)和肺癌易感性呈正相關(guān)，其余11篇沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系。

表1 Meta分析中引用文獻(xiàn)的特征和病例對(duì)照中基因型分布

Tab. 1 The characteristics of citation in Meta analysis and the genotype distribution in case control

AuthorPublishedyearEthnics(Country)CasesArg/ArgArg/HisHis/HisControlsArg/ArgArg/HisHis/HisMatchedDNAsourceDetectedmethodHWEChang[11]2008Caucasian(America)86251242515YBloodChipYDeRuyck[12]2007Caucasian(Belgium)1054096140YBloodRFLPYHao[13]2006Asian(China)848169790420410YBloodRFLPYHung[14]2005Caucasian(European)1901181618961906YBloodTaqmanYKim[15]2010Asian(Korea)107333180331NBloodChipYLi[16]2008Asian(China)26679574724YBlood+tissueRFLPYMisra[17]2003Caucasian(Finland)260472260420YBloodTaqmanYRatnasinghe[18]2001Asian(China)83203177320YBloodTaqmanYSchneider[19]2005Caucasian404402562600NBloodReal?timeYShen[20]2005Asian(China)7630581281YSputumReal?timeYVogel[21]2004Caucasian(Denmark)229261241280YBloodReal?timeYYin[22]2007Asian(China)190462179594YBloodRFLPYWang[9]2012Asian(China)13653201846111YBloodRFLPYKang[8]2015Asian(China)10087231098219YBloodRFLPY

HWE:Hardy-Weinberg equilibrium；Y:yes；N:No.

2.2 Meta分析結(jié)果

筆者首先在顯性模型下對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整體上進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，由于存在異質(zhì)性(P=0.000),因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型D-L法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。顯性模型下，His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型合并OR值為0.97(95%CI: 0.78～1.22)，OR值經(jīng)Z檢驗(yàn)(Z=0.23，P=0.820)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。同時(shí)筆者也進(jìn)行了顯性模型下亞組分析，亞洲人His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型OR為0.99(95%CI:0.69～1.43)，也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并)，歐洲人His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型OR為 0.98(95%CI:0.84～1.15)，也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(采用固定效應(yīng)模型合并)。

圖1 顯性模型下His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型肺癌易感性O(shè)R值的整體Meta分析

Fig.1 Overall Meta analysis of His/His+Arg/His genotype in the dominant model with

respect to the susceptibility of lung cancer to Arg/Arg genotypeOR(odd ratio)

另外，筆者也分析了其他模型下OR值的合并情況。在等位基因模型下，His等位基因相對(duì)于Arg 等位基因OR值為1.02(95%CI:0.83～1.25)(采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并)，等位基因模型下，亞洲人亞組OR值為1.05(95%CI:0.76～1.47)(采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并)，歐洲人亞組OR值為0.99(95%CI:0.86～1.15)(采用固定效應(yīng)模型合并)；兩組人群均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關(guān)系沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。由于His/His基因型的人數(shù)很少，所以沒(méi)有進(jìn)行隱性模型的分析。

表2 不同基因模型下整體及亞組Meta分析結(jié)果OR值及可信區(qū)間

Tab.2OR(odd ratio) value andCI(confidence interval) of the whole and subgroup Meta analysis under different genetic models

ModelAllCaucasiansubgroupAsiansubgroupDominantgeneticmodel(His/His+Arg/HisvsArg/Arg)OR=0．97(95%CI：0．78-1．22)OR=0．98(95%CI：0．84-1．15)OR=0．99(95%CI：0．69-1．43)Allelegeneticmodel(HisvsArg)OR=1．02(95%CI：0．83-1．25)OR=0．99(95%CI：0．86-1．15)OR=1．05(95%CI：0．76-1．47)

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚的評(píng)估

在顯性模型下對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，任意1篇文獻(xiàn)去除后Meta分析結(jié)果均無(wú)明顯變化。筆者更進(jìn)一步使用了Egger’s檢驗(yàn)來(lái)分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，其中t=0.25,P=0.81，顯示沒(méi)有發(fā)表偏倚存在。

3 討論

本Meta分析總結(jié)了14個(gè)病例對(duì)照研究，累計(jì)病例5 711例，對(duì)照6 202例。本Meta分析揭示了XRCC1 Arg280His多態(tài)位點(diǎn)在顯性模型中His/His+Arg/His基因型相對(duì)于Arg/Arg基因型的肺癌易感性的OR值為0.97 ，XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的相關(guān)性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系。同時(shí)進(jìn)行的其他模型分析與亞組分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系。

人類XRCC1基因有17個(gè)外顯子，大小為31.9 KB，位于染色體19q13.2，編碼633個(gè)氨基酸。XRCC1基因是一個(gè)BER損傷修復(fù)途徑重要組成部分，能修復(fù)電離輻射和烷基化合物引起的堿基損傷和單鏈斷裂損傷。盡管沒(méi)有任何已知的酶活動(dòng)，XRCC1可能作為一個(gè)支架蛋白，為BER的不同功能發(fā)揮協(xié)調(diào)作用[23]。XRCC1 Arg280His多態(tài)位于XRCC1的APE (apurinic/apyrimidinic endonuclease)結(jié)合區(qū)域，其氨基酸的改變可能影響DNA修復(fù)能力，從而影響腫瘤的易感性[24]。但由于腫瘤是一種多因素誘導(dǎo)、多基因參與、多步驟發(fā)展的疾病，有很多混雜因素，而XRCC1 Arg280His多態(tài)只是具有微小的效應(yīng)，這可能導(dǎo)致合并OR值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

XRCC1 Arg280His多態(tài)與其他腫瘤的易感性關(guān)系的研究也有被報(bào)道。如Yang等[25]研究了子宮平滑肌瘤與XRCC1 Arg280His多態(tài)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)XRCC1His等位基因多態(tài)會(huì)增加子宮平滑肌瘤風(fēng)險(xiǎn)。García-Quispes等[26]分析了XRCC1 Arg280His多態(tài)與甲狀腺癌的易感性研究，結(jié)果顯示XRCC1 Arg280His多態(tài)會(huì)增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。另外，Sangrajrang等[27]發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg280His多態(tài)在泰國(guó)婦女中會(huì)降低乳腺癌的易感性，這可能和不同的腫瘤位置和遺傳背景有關(guān)。鄧小麗等[28]發(fā)現(xiàn)中國(guó)人中XRCC1 Arg280His多態(tài)與胃癌易感性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)系，Applebaum等[29]發(fā)現(xiàn)美國(guó)人中XRCC1 Arg280His多態(tài)與頭頸癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系，這與本文Meta分析結(jié)果一致，說(shuō)明XRCC1 Arg280His多態(tài)可能只是一個(gè)微效基因多態(tài)。

筆者進(jìn)行了在顯性模型下的敏感性分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪篇文獻(xiàn)對(duì)合并OR值有明顯的影響，說(shuō)明Meta分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。筆者通過(guò)Egger’s檢驗(yàn)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，但合并OR值可能受到一些因素的影響。盡管可考慮的因素都用來(lái)評(píng)估XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌的相關(guān)性，筆者的Meta分析存在著源發(fā)表文獻(xiàn)的局限性。首先，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的參數(shù)不是非常配對(duì)，比如在有些研究中沒(méi)有按照年齡配對(duì)，其次，不同的種族中遺傳背景不同，這可能一定程度影響XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌相關(guān)性的結(jié)果。

綜上所述，筆者的Meta分析顯示XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系，但XRCC1 Arg280His可能是一個(gè)具有微效作用的多態(tài)。

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編輯 陳瑞芳

Meta analysis of the association between the polymorphism ofXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility

Tan Xiaogang, Wang Ruotian, Yao Shuyang, Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，LungCancerCenterofCapitalMedicalUniversity，Beijing100053,China)

Objective To evaluate the association betweenXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility. Methods To collect the reports of case-control studies on the association betweenXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility, we searched CNKI and Pubmed, then evaluated the association ofXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility by Meta analysis. Then we performed subgroup analysis and sensitivity analysis and publication bias test. Results There were 14 studies with 5 711 cases and 6 202 controls enrolled in this Meta-analysis. The pooledORof His/His+Arg/His genotype compared to Arg/Arg genotype under dominant model was 0.97 without statistically significant association (95%CI: 0.78-1.22). Conclusion TheXRCC1 Arg280His polymorphism was not statistically significantly associated with the lung cancer susceptibility.

XRCC1 Arg280His； polymorphism; lung cancer; Meta analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81101773),北京市自然科學(xué)基金(7132106),首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(14JL25,16JL67)資助。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81101773), Natural Science Foundation of Beijing(7132106)， Capital Medical University Foundation-Clinical Research Cooperation Fund(14JL25,16JL67).

時(shí)間：2016-12-14 20∶19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2019.036.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.008]

R 734.2

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail： xiuyizhi2015@163.com