劉寶東 支修益

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

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· 肺癌精準(zhǔn)治療 ·

肺癌第8版TNM分期解讀與展望

劉寶東 支修益*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

在過(guò)去的6年多時(shí)間里，肺癌的診斷和治療研究取得了巨大的進(jìn)步，但是第7版肺癌TNM分期難以滿足目前的臨床需求。于是國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)收集了1999年至2010年間94 708例新確診的肺癌患者，患者來(lái)自16個(gè)國(guó)家的35個(gè)中心，形成第8版肺癌TNM分期。第8版肺癌TNM分期較第7版TNM分期能夠更好地反映不同分期患者的預(yù)后。

肺癌；肺癌分期；TNM分期

惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)是進(jìn)行腫瘤診斷、治療及臨床研究的“國(guó)際語(yǔ)言”，一個(gè)理想的TNM分期系統(tǒng)應(yīng)能夠正確地反映患者病情，準(zhǔn)確地判斷預(yù)后。隨著肺癌篩查、診斷、分期和治療等技術(shù)的進(jìn)步，需要不斷更新分期標(biāo)準(zhǔn)以適應(yīng)療效及預(yù)后的評(píng)估。

1 肺癌TNM分期的歷史

國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)自1968年提出了“惡性腫瘤TNM分期法”第1版肺癌TNM分期以來(lái)[1]， 到目前為止共進(jìn)行了5次修訂[2]。1998年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)組織了一個(gè)國(guó)際分期委員會(huì)(International Staging Committee，ISC)旨在全世界范圍內(nèi)收集肺癌患者的大樣本，建立一個(gè)國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)。國(guó)際協(xié)會(huì)肺癌研究會(huì)在1990年至2000年間評(píng)估了大約8.1萬(wàn)名確診為肺癌患者，制定了第7版修訂的肺癌TNM分期[3-7]。

在過(guò)去的6年多時(shí)間里，肺癌的診斷和治療研究取得了巨大的進(jìn)步，特別是薄層高分辨計(jì)算機(jī)橫斷層掃描(computed tomography ，CT)及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computer tomography，PET-CT)等分期手段的多樣化，胸腔鏡技術(shù)等手術(shù)技術(shù)的微創(chuàng)化和中晚期肺癌靶向治療的精準(zhǔn)化，舊的分期標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)難以滿足目前的臨床需求。于是IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)搜集了1999年至2010年間94 708例新確診的肺癌患者，包括原先已建立的數(shù)據(jù)庫(kù)(90 014例)和通過(guò)電子數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)(electronic data capture system，EDC)提交給癌癥研究及生物統(tǒng)計(jì)學(xué)(cancer research and biostatistics，CRAB)的數(shù)據(jù)(4 667例)。通過(guò)EDC收集的數(shù)據(jù)包含了肺癌TNM分期所有必需的元素，盡管數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)模稍小，但細(xì)節(jié)更多，使得研究人員對(duì)不同描述的分析及改進(jìn)成為可能。患者來(lái)源于16個(gè)國(guó)家的35個(gè)中心，其中歐洲貢獻(xiàn)了46 560例患者，亞洲41 705例患者，北美4 660例患者，澳大利亞1 593例患者和南美190例患者。歐洲仍然是貢獻(xiàn)病例最多的地區(qū)，而亞洲由于日本的巨大貢獻(xiàn)而緊隨其后，相對(duì)于以前的數(shù)據(jù)庫(kù)，來(lái)自北美洲和澳洲的病例數(shù)減少了，南美洲首次提供了病例。CRAB在已經(jīng)建立的TNM分期基礎(chǔ)上對(duì)經(jīng)過(guò)篩選后的77 156例 (70 967例非小細(xì)胞肺癌和6 189例小細(xì)胞肺癌)進(jìn)行分析，形成第8版肺癌TNM分期，修訂稿已發(fā)表于《Journal of Thoracic Oncology》[8-18]，并于2017年1月正式開始實(shí)施。新的第8版肺癌TNM分期較第7版TNM分期能夠更好的反映不同分期患者的預(yù)后。

2 第7版肺癌TNM分期的爭(zhēng)議

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)

1)回顧性數(shù)據(jù)：第7版肺癌TNM分期完全建立在回顧性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。此研究收集的是1990年至2000年間的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)包括19個(gè)國(guó)家46個(gè)醫(yī)療中心的100 869例的臨床分期與治療方案評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，其中滿足TNM分期、病理和生存期隨訪要求的 81 015例被納入分析，67 725例為非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌13 290例。新輔助化學(xué)治療病例納入臨床治療部分但不納入病理分期部分，CT分期只見于納入階段(1990年至2000年)的病例。分期信息來(lái)自手術(shù)(41%)、放射治療(11%)、化學(xué)藥物治療(23%)、多方法(25%)，主要以手術(shù)病例作為分期參考。IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)由CRAB進(jìn)行存儲(chǔ)、處理及分析[3]。通過(guò)對(duì)不同TNM定義的統(tǒng)計(jì)分析， 2007年在第12屆世界肺癌大會(huì)上報(bào)告了對(duì)第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)的修訂建議[4-7]，2009年在第13屆世界肺癌大會(huì)上，IASLC公布了國(guó)際肺癌分期系統(tǒng)第7版，被UICC和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)修改并采納。第7版肺癌TNM分期也適用小細(xì)胞分期等，首次將惡性腫瘤及肺支氣管良性腫瘤進(jìn)行形態(tài)學(xué)分期。此外，提出了新的淋巴結(jié)分布圖，解決了早前版本的分歧。

2)數(shù)據(jù)來(lái)源不均衡：數(shù)據(jù)來(lái)源于全球19個(gè)國(guó)家的46個(gè)研究中心(包括58%來(lái)自歐洲、21%來(lái)自北美、14%來(lái)自亞洲、7%來(lái)自澳洲)，尚沒(méi)有來(lái)源于非洲、南美及印度次大陸的數(shù)據(jù)；一些人口巨大的國(guó)家(如中國(guó)、俄羅斯、印度尼西亞)其所提供的數(shù)據(jù)占總體的比例太小，不具有代表性。各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的治療模式有很大的不同，導(dǎo)致了治療結(jié)果的差異，對(duì)患者生存率的最終統(tǒng)計(jì)也產(chǎn)生了一些影響。而各研究中心在提交數(shù)據(jù)時(shí)難免會(huì)有所側(cè)重，影響到了統(tǒng)計(jì)結(jié)果的隨機(jī)性和客觀性。此外研究者還認(rèn)為需要更多的前瞻性數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證修訂內(nèi)容的可靠性[3]。

2.2 T、N、M定義的局限性

1)T分期：除腫瘤大小因素以外的T2、T3，同一肺葉內(nèi)的其他轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移以外的T4，目前均缺乏特異性數(shù)據(jù)驗(yàn)證。將肺原發(fā)腫瘤侵犯大血管規(guī)定為T4，但未明確規(guī)定哪些血管屬于大血管，孤立的腫瘤病灶位于同一肺葉定義為T3，位于同側(cè)不同肺葉定義為T4，但未規(guī)定病灶的數(shù)量[4]。

2)N分期：根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度進(jìn)行的N分期亞分類也因缺乏證據(jù)而無(wú)法提出[5]。

3)M分期：由于有轉(zhuǎn)移的患者極少手術(shù)，因此，對(duì)側(cè)肺或胸外轉(zhuǎn)移的數(shù)量對(duì)預(yù)后是否有影響尚不清楚。同樣是單發(fā)腦轉(zhuǎn)移和腎上腺轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果較好[6]。

2.3 其他病理學(xué)類型

1)第7版肺癌TNM分期是基于非小細(xì)胞肺癌的回顧性數(shù)據(jù)分析，雖然也建議可應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌與類癌，但這并非該研究項(xiàng)目的主要目的[7]。

2)第7版肺癌TNM分期用于一些腫瘤組織亞型時(shí)局限性明顯，特別是涉及不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)時(shí)。

3 第8版肺癌TNM分期的解讀

與第7版肺癌TNM分期相比，第8版分期能夠更好地反映病情和估計(jì)預(yù)后，詳見表1、2、3。

3.1 T分期

腫瘤最大徑≤3 cm及>3 cm生存差異很大，因此仍將3 cm作為T1、T2的分界點(diǎn)；對(duì)于腫瘤最大徑>5 cm，但≤7 cm的患者生存率變化不大，因此將其統(tǒng)稱為T3；腫瘤最大徑>7 cm患者預(yù)后與第7版肺癌TNM分期的T4患者生存率類似，因此第8版分期將>7 cm歸為T4[16]。累及主支氣管且距離隆突≥2 cm與其他因素T2預(yù)后一致，生存差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而累及主支氣管且距離隆突<2 cm但未累及隆突者，預(yù)后明顯好于其他因素T3，因此第8版分期對(duì)于主支氣管受累，只要未侵犯隆突，無(wú)論距離隆突多遠(yuǎn)均歸為T2。合并部分肺不張或阻塞性肺炎的患者預(yù)后與其他因素的T2預(yù)后一致，但合并全肺不張或阻塞性肺炎患者預(yù)后明顯好于其他因素的T3，因此第8版分期無(wú)論肺不張或阻塞性肺炎范圍大小、累及全肺與否均歸為T2。侵犯膈肌的患者要比其他pT3患者預(yù)后更差，類似于pT4患者，因此第8版分期將侵犯膈肌歸為T4。和壁層胸膜不同，縱隔胸膜受累沒(méi)有明顯征象，當(dāng)發(fā)現(xiàn)縱隔胸膜受累時(shí)往往腫瘤已越過(guò)胸膜侵犯到胸膜內(nèi)組織或臟器，而且病理界定有一定困難，在病理分期中極少見僅單獨(dú)縱隔胸膜受侵而沒(méi)有浸潤(rùn)到縱隔內(nèi)組織的情況，因此將縱隔胸膜受累納入臨床分期并不可靠，故而在新版分期中刪除了縱隔胸膜受累的T分期因素。

表1 肺癌第7版、第8版TNM定義變更比較

Tab.1 The change between IASLC-seventh and eighth edition of the TNM descriptors for lung cancer

表2 肺癌第7版、第8版TNM組合變更比較

Tab.2 The change between IASLC-seventh and eighth edition of the TNM classification for lung cancer

TNMclassificationSeventheditionEighteditionⅠa T1aN0M0Ⅰa1Ⅰa1 T1bN0M0Ⅰa2Ⅰa2 T1cN0M0-Ⅰa3T1N1M0ⅡaⅡbT3N1M0ⅡbⅢaT3N2M0ⅢaⅢbT3?4N3M0ⅢbⅢcAnyTanyNM1a，bⅣⅣaAnyTanyNM1cⅣⅣb IASLC：InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer．

表3 肺癌第8版TNM分期

Tab.3 The eighth edition of the TNM classification for lung cancer

T/MSubclassificationN0N1N2N3T1T2aⅡa1T1a≤1cmⅡa1ⅡbⅢaⅢb1cm

3.2 N分期

由于以往不同N分期之間生存率差異已經(jīng)能夠很好地反映肺癌患者分期與預(yù)后的關(guān)系，因此第8版分期建議繼續(xù)沿用原來(lái)第7版N分期。但是研究[15]顯示對(duì)于同一級(jí)別的N分期中，臨床分期與病理分期生存率差異較大，而病理分期往往能夠更真實(shí)地反映分期情況，研究[15]顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及是否存在跳躍性轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后會(huì)產(chǎn)生重要影響，伴有多站轉(zhuǎn)移及存在跳躍性轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后明顯變差，因此推薦將原來(lái)的N1細(xì)分為N1a(單站轉(zhuǎn)移)和N1b(多站轉(zhuǎn)移)；N2分為N2a1(無(wú)N1轉(zhuǎn)移，直接跳躍到N2的淋巴結(jié))、N2a2(有N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)生單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N2b(多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

3.3 M分期

由于寡轉(zhuǎn)移概念的引入，將M分期進(jìn)一步細(xì)分為M1a、M1b和M1c，其中M1a與第7版定義一致，將M1b細(xì)分，單器官轉(zhuǎn)移獨(dú)列為新的M1b[14]。

3.4 TNM分期組合

第8版TNM分期將原來(lái)的Ⅰa期進(jìn)一步細(xì)分為Ⅰa1、Ⅰa2、Ⅰa3期，T1N1由Ⅱa期改為Ⅱb期；T3N1由Ⅱb期改為Ⅲa期；T3N2 由Ⅲa期改為Ⅲb期；T3-4N3更新為Ⅲc期；M1a和M1b更新為Ⅳa，M1c更新為Ⅳb[12]。

4 肺癌TNM分期的展望

4.1 入選人群的代表性

第8版肺癌TNM分期雖然增加了亞洲病例的比例，但主要來(lái)自日本，中國(guó)作為肺癌大國(guó)，病例數(shù)較少，而且主要為上海和廣東病例，不具有代表性。另外雖然首次將南美病例納入研究，但仍然缺乏來(lái)自非洲、俄羅斯及印度的病例。因?yàn)椴煌赜虻姆伟┎±飳W(xué)行為存在差異，對(duì)治療的反應(yīng)不一樣，因此預(yù)后也不同[8]。所以在將來(lái)的分期研究中病例要有人群的代表性。

4.2 數(shù)據(jù)收集的前瞻性

第8版肺癌TNM分期的數(shù)據(jù)庫(kù)主要來(lái)自IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)，屬于回顧性病例[8]。將來(lái)的分期研究中需要增加病例的前瞻性研究，進(jìn)一步確認(rèn)新版分期的可行性。

4.3 分期手段的多樣性

薄層高分辨CT、PET-CT、縱膈鏡、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)、電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy)等的廣泛應(yīng)用使肺癌的形態(tài)學(xué)分期越來(lái)越精確化，但是在將來(lái)的分期研究中應(yīng)該對(duì)微轉(zhuǎn)移的問(wèn)題進(jìn)一步研究，如液體活檢，檢測(cè)包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTC)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、循環(huán)游離DNA(circulating free DNA，cfDNA)。

4.4 生物特征的精確性

在過(guò)去的幾十年里，由于基因分析和分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，基于基因特征的肺癌分期研究也相繼開展。但是目前已知驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌比例不足50%，隨著二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)等檢測(cè)技術(shù)的推廣運(yùn)用，可以發(fā)現(xiàn)更多未知突變基因。在將來(lái)的分期研究中，肺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)和程序性死亡受體配體(programmed death ligand-1，PDL-1)表達(dá)水平等生物學(xué)特征應(yīng)該有所體現(xiàn)，即腫瘤的生物學(xué)行為將應(yīng)用于基于形態(tài)學(xué)為特征的肺癌分期系統(tǒng)，逐步過(guò)渡到成熟的肺癌形態(tài)-生物分期系統(tǒng)。

總之，第8版肺癌TNM分期最主要的變更內(nèi)容是對(duì)T分期和M分期的改變，與第7版肺癌TNM分期相比能更好地反映不同分期肺癌患者的預(yù)后。但是肺癌分期必將由基于形態(tài)學(xué)為特征的肺癌分期系統(tǒng)，逐步過(guò)渡到肺癌形態(tài)-生物分期系統(tǒng)。

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編輯 孫超淵

Interpretation and prospect of the eighth edition of TNM staging for lung cancer

Liu Baodong，Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery，XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China)

Over the past six years, with the diagnosis and treatment of lung cancer has meaningful advances, the 7th edition of lung cancer TNM staging is difficult to meet the current clinical needs. Therefore, International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) has information on 94 708 new patients diagnosed as lung cancer originated from 35 sources in 16 countries between 1999 and 2010, forming the eighth edition of TNM staging of lung cancer. The new edition of the classification will then be enacted in January 2017. The advantages of the new staging has higher value in prognosis and clinical guidance of different patients.

lung cancer；lung cancer stage；TNM classification

國(guó)家自然科學(xué)基金(81572704)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China (81572704).

時(shí)間：2016-12-14 20∶10

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2010.008.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.007]

R 73

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail：xiuyizhi2015@163.com