曹衛(wèi)凱

（西安萬隆制藥股份有限公司，陜西西安 710119）

頭孢唑啉鈉的合成研究

曹衛(wèi)凱

（西安萬隆制藥股份有限公司，陜西西安 710119）

從7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）出發(fā)合成頭孢唑啉鈉，對合成過程及關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化，使每一步反應(yīng)收率均有所提高，三步收率依次為92.0 %、90.9 %和92.3 %，總收率可達(dá)77.2 %。該工藝具有收率高、低成本、易操作等特點(diǎn)，極具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。

頭孢菌素；頭孢唑啉鈉；合成；工業(yè)化

頭孢唑啉鈉為半合成頭孢菌素，其抗菌作用機(jī)制是與細(xì)菌細(xì)胞膜上的靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。該藥抗菌譜廣，除腸球菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌之外，對革蘭陽性菌及陰性菌一般均有效，本品在第一代頭孢菌素中具有明顯的優(yōu)越性，其特點(diǎn)是耐酶、高效、低毒，對革蘭陽性菌如金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌及梭狀芽胞桿菌等有較強(qiáng)的作用，臨床適應(yīng)癥非常廣泛。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥及軟組織與耳部感染等。由于本品對大腸桿菌作用較強(qiáng)，據(jù)報道，用頭孢唑林鈉治療敏感菌引起的呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，臨床有效率為83.8 %，細(xì)菌清除率為81.8 %，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5 %，且大部分以原形藥從腎排出，故對腎盂腎炎及尿路感染療效好。對于治療敏感菌所致的院內(nèi)外輕中度呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，頭孢唑啉鈉依然為安全有效的藥物[1-2]。該產(chǎn)品已成為抗感染藥物中的一線用藥，目前為國家基本藥物目錄品種。

文獻(xiàn)報道的頭孢唑林鈉合成路線有多條（見圖1），主要的工藝路線有以下三種：

（1）以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為起始物，溶解后，進(jìn)行7位氨基?；?，之后將3位乙酰氧甲基用甲基巰基噻二唑（MMT）改造得到頭孢唑林酸，最后堿化成鹽，得到頭孢唑林鈉[3-6]。

（2）以7-ACA為起始物，先將兩個側(cè)鏈四氮唑乙酸（TAA）和甲基巰基噻二唑（MMT）進(jìn)行縮合，做成活性硫酯，然后與7-ACA反應(yīng)，一步生成中間體頭孢唑啉酸，之后堿化成鹽，得到頭孢唑啉鈉[7-8]。

（3）以7-ACA為起始物，在催化劑存在條件下，與MMT直接反應(yīng)，得到中間體7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（TDA），再將7位氨基?；?，引入側(cè)鏈TAA得到頭孢唑啉酸，最后堿化成鹽，得到頭孢唑林鈉[9-17]。

其中，方法（1）采用先7位氨基?；?，得到酰胺，再進(jìn)行3位改造，該方法合成頭孢唑啉鈉收率低，可能是由于先引入的四氮唑側(cè)鏈對之后3位親核反應(yīng)產(chǎn)生了影響，影響到巰基陰離子進(jìn)攻3位碳正離子，導(dǎo)致3位改造很難進(jìn)行；方法（2）是先將兩個側(cè)鏈縮合，做成活性硫酯，然后在與7-ACA反應(yīng)，一步生成中間體頭孢唑啉酸，該合成方法所用到的活性硫酯沒有市售，只能自己制備，且合成后所得產(chǎn)品穩(wěn)定性差，容易降解出游離的側(cè)鏈雜質(zhì)，故不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)；方法（3）是先進(jìn)行3位改造，再?；?位，即是先上MMT，后上TAA，這是最常用的合成路線，步驟較少，收率較高，同時進(jìn)行TAA改造時，可以使用酶法，也可以使用化學(xué)法，目前化學(xué)法收率高于酶法，同時收率遠(yuǎn)高與方法（1）收率[3-4]，這樣不但可以避免方法（1）中收率偏低的不足，同時可避免方法（2）中活性酯原料難獲得以及自制原料易產(chǎn)生降解雜質(zhì)的不足。

圖1 文獻(xiàn)報道的頭孢唑啉鈉合成路線Fig.1 The reported synthetic route of cefazolin sodium

綜上，方法（3）能有效地規(guī)避方法（1）和（2）中的不足，本研究以方法（3）為基礎(chǔ)，7-ACA溶解后，加入催化劑，直接與MMT進(jìn)行反應(yīng)，制得TDA，然后將TAA與特戊酰氯（PVCL）反應(yīng)，制備混酐，再將TDA進(jìn)行溶解，直接與制備好的混酐反應(yīng)，水解得到頭孢唑啉酸溶液，之后進(jìn)行結(jié)晶、過濾、干燥后可得頭孢唑啉酸中間體，最后與弱堿成鹽得到頭孢唑啉鈉成品。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

JD1000-2型電子秤；德國IKA-RW20型電動攪拌機(jī)；梅特勒FE20K Plus型酸度計；DLSB-30/-50型低溫循環(huán)泵；ZDJ-3S型自動水分測定儀；島津LC-2010 CHT型高效液相色譜儀。7-ACA、MMT、TAA、液氮均為工業(yè)級，其余試劑為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸Ⅲ（TDA）的合成

在1 000 mL三口反應(yīng)瓶中加入BF3/乙腈（315 mL，0.847 mol），控制料液溫度10 ～ 15℃加入7-ACAⅠ（40 g，0.146 mol），甲基巰基噻二唑MMTⅡ（19.4 g，0.147 mol）升溫，控制料液溫度23 ～ 27℃，攪拌反應(yīng)，HPLC跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，約75 min。反應(yīng)畢，冷卻，控制料液溫度10 ～ 15℃，加入甲醇200 mL，控制料液溫度10 ～ 15℃，滴加6%焦亞硫酸鈉水溶液100 mL，滴加畢，繼續(xù)攪拌10 min，控制料液溫度10 ～ 15℃，滴加三乙胺/甲醇混合溶液30 mL / 30 mL，繼續(xù)攪拌10 min，反應(yīng)液再用三乙胺調(diào)節(jié)pH值5.3 ～ 5.4，夾套冷卻，控制料液溫度0 ～ 5℃，攪拌析晶2 h；抽濾，濾餅用甲醇200 mL打漿洗滌1次，抽干，再用乙腈200 mL打漿洗滌1次，抽干，即7-氨基-3-{[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸Ⅲ（TDA）濕品，減壓干燥，稱重得46.1 g，摩爾收率為92 %。合成過程見圖2。

圖2 Ⅲ的合成路線Fig.2 Synthetic route of Ⅲ

1.2.2 TDA的溶解液制備

在500 mL三口反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷（120 mL）和ⅢTDA（46 g，0.134 mol），開啟攪拌，用20 mL二氯甲烷沖洗反應(yīng)瓶，攪拌下降溫至-10℃，滴加10 mL DEA，滴完后降溫至-30℃?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 混酐的制備（Ⅵ）

在1 000 mL三口反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷（200 mL）和ⅣTAA（20.5 g，0.160 mol），開啟攪拌，用20 mL二氯甲烷沖洗反應(yīng)瓶，攪拌下降溫至-5℃，滴加16 mL TEA和25 mL DMF，繼續(xù)降溫至-30℃，加入20 g特戊酰氯Ⅴ（PVCL）和1 g N-甲基嗎啉，控溫-15 ～ -10℃，攪拌30 min后降溫至-40℃，備用。合成過程見圖3。

圖3 Ⅵ的合成路線Fig.3 Synthetic route of Ⅵ

1.2.4 頭孢唑啉酸（Ⅶ）的制備

將預(yù)冷的TDA溶解液加入到預(yù)冷的混酐反應(yīng)液中，控溫-25 ～ -20℃，反應(yīng)1 h，取樣檢測TDA反應(yīng)殘留，控制TDA殘留＜1.0%（HPLC面積歸一法），殘留合格后，加入400 mL純化水進(jìn)行水解，在20 ～ 25℃下水解30 min，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH到5.5 ～ 6.0，攪拌15 min，靜置分相，向水相中加入4 g活性炭和1 g保險粉，攪拌30 min過濾，向?yàn)V液中加入4 g樹脂，攪拌30 min，過濾，濾液中加入120 mL乙腈，向反應(yīng)液中緩慢滴加鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH至1.5，過濾，濾餅用100 mL甲醇洗滌，40℃真空干燥后得頭孢唑啉酸（55.2 g，0.122 mol，收率90.9 %）。頭孢唑啉酸合成過程見圖3。

圖4 頭孢唑啉酸Ⅶ的合成路線Fig.4 Synthetic route of cefazolinⅦ

1.2.5 頭孢唑啉鈉（Ⅷ）的制備

在1 000 mL三口瓶中加入頭孢唑啉酸55.0 g，丙酮-水（80：20）400 mL，攪拌，溫度20 ～ 25℃，待完全溶解后，加4.0 g活性炭脫色30 min，微孔膜過濾，用丙酮-水（80∶20）20 mL洗滌濾餅，合并濾洗液，在約30 min內(nèi)緩慢加入10%異辛酸鈉丙酮溶液（異辛酸鈉20.3 g，丙酮180 mL），滴加完畢繼續(xù)攪拌15 min，降溫至5℃左右，析晶，過濾，濾餅用100 mL丙酮洗滌后，40℃下真空干燥，得頭孢唑啉鈉Ⅷ（53.2 kg，0.112 mol）水分1.6 %（KF），收率92.3 %，質(zhì)量符合2015版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。頭孢唑啉鈉合成過程見圖5。

圖5 頭孢唑啉鈉Ⅷ的合成路線Fig.5 Synthetic route of cefazolin sodiumⅧ

2 結(jié)果與討論

2.1 側(cè)鏈MMT的用量對收率的影響

由表1可知，7-ACA與MMT的摩爾比為1∶1.0時，最為適宜，當(dāng)MMT用量少時反應(yīng)不完全，收率低；隨著PVCL的增多，收率有緩慢降低的趨勢，這是由于過量的MMT包裹在中間體TDA中，導(dǎo)致TDA純度和收率降低，同時該雜質(zhì)會與下一步縮合反應(yīng)的混酐進(jìn)行反應(yīng)，導(dǎo)致頭孢唑啉酸的收率和純度都大幅降低，故MMT量優(yōu)選TAA的1.0倍。

表1 MMT用量對反應(yīng)收率的影響Tab.1 Effect of dosage of MMT on the yield of TDA

2.2 活性化試劑特戊酰氯（PVCL）的用量對收率的影響

表2 PVCL用量對反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of dosage of PVCL on the yield of cefazolin

由表2可知，TAA與PVCL配比為1∶1.04時，最為適宜，當(dāng)PVCL用量少時反應(yīng)不完全，收率低，同時原料殘留量增多，影響最終成品純度；隨著PVCL的增多，收率有緩慢降低趨勢，這是由于過量的PVCL會和TAA上的氨基進(jìn)行酰胺化，生成特戊酰胺雜質(zhì)，特戊酰胺取代基比四氮唑乙酰胺取代基分子量略小，所以導(dǎo)致最終成品純度降低的同時收率緩慢降低，故PVCL量優(yōu)選TAA的1.04倍。

2.3 唑啉酸縮合時反應(yīng)溫度對收率的影響

在其他條件不變的情況下，只改變縮合反應(yīng)溫度，觀察對反應(yīng)收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。

表3 唑啉酸縮合反應(yīng)溫度對收率的影響Tab.3 Effect of different reaction temperature on the yield of cefazolin

由表3可見，實(shí)驗(yàn)3較為理想，在此情況下，頭孢唑啉鈉的收率最高，由于反應(yīng)溫度太高，反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)太多，最終導(dǎo)致產(chǎn)品收率大幅下降；對于實(shí)驗(yàn)5，由于反應(yīng)溫度太低，在固定的時間內(nèi)反應(yīng)率較低，但在該溫度下，筆者通過延長反應(yīng)時間進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)隨著時間的延長，其中相關(guān)雜質(zhì)顯著提高，同時由于溫度的進(jìn)一步降低，制冷成本將大幅上升，考慮到最終成品質(zhì)量及成本問題，該反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)溫度-25 ～ -20℃。

2.4 唑啉酸縮合時反應(yīng)時間對收率影響

在其他條件不變的情況下，只改變縮合反應(yīng)時間，觀察對反應(yīng)收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4。

表4 唑啉酸縮合反應(yīng)時間對收率的影響Tab.4 Effect of different reaction time on the yield of cefazolin

由表4可見，實(shí)驗(yàn)4較為理想，在此情況下，頭孢唑啉鈉的收率最高。實(shí)驗(yàn)1-2由于反應(yīng)時間大大縮短，縮合反應(yīng)不完全，導(dǎo)致收率大幅度降低；對于實(shí)驗(yàn)6，延長反應(yīng)時間，導(dǎo)致頭孢唑啉酸降解雜質(zhì)偏多，使得最終產(chǎn)品純度降低的同時總收率有所偏低。對于實(shí)驗(yàn)5，收率雖沒有顯著降低。但考慮到整體反應(yīng)成本，最后我們優(yōu)選實(shí)驗(yàn)4，即反應(yīng)時間為60 min。

2.5 不同成鹽劑對頭孢唑啉鈉收率的影響

將頭孢唑啉酸轉(zhuǎn)化為頭孢唑啉鈉的過程，需要在復(fù)合溶媒中將頭孢唑啉酸與鈉鹽混合，利用頭孢唑啉鈉不溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)使之析出，其反應(yīng)機(jī)理簡單。我們通過不同鈉鹽進(jìn)行成鹽操作，并對進(jìn)行了比較，在其他條件不變的情況下，只改變成鹽劑種類，觀察對反應(yīng)收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5。

由表4可見，實(shí)驗(yàn)5較為理想，這是由于異辛酸鈉在一般有機(jī)溶劑（如乙酸乙酯，丙酮等）中有較好的溶解性，從而能在有機(jī)相中充分與頭孢唑啉酸進(jìn)行反應(yīng)，同時反應(yīng)完成后生成的異辛酸能有效地溶解在析晶溶劑中，經(jīng)過過濾洗滌，最終的成品能達(dá)到很高純度；而氫氧化鈉為強(qiáng)堿，頭孢類藥物一般在強(qiáng)堿環(huán)境中β-內(nèi)酰胺環(huán)易打開，形成大量雜質(zhì)，所以不適用氫氧化鈉等強(qiáng)堿成鹽，對于碳酸鈉、乙酸鈉，在有機(jī)相中溶解度也很低，從而收率沒有異辛酸鈉作為成鹽劑收率高，同時二者堿性較強(qiáng)，使最終產(chǎn)品的顏色較深；對于實(shí)驗(yàn)6，整個收率和成品質(zhì)量也較理想，但由于乙基乙酰乙酸鈉價格昂貴，這會使得頭孢唑啉鈉的合成成本大大提高。所以，考慮到最終成品質(zhì)量、收率和成本問題，最終確定選用異辛酸鈉作為頭孢唑啉鈉成鹽試劑，同時經(jīng)過筆者大量實(shí)驗(yàn)，使用異辛酸鈉更有利于控制終產(chǎn)品的色度。

表5 不同成鹽劑對收率的影響Tab.5 Effect of different salt agent on the yield of product

3 結(jié)論

本文順利合成了頭孢唑啉鈉，首先，對側(cè)鏈MMT的用量進(jìn)行了優(yōu)化，最終得出最優(yōu)投料量，即n（7-ACA）與n（MMT）之比為1∶1；其次，對活性化試劑PVCL的用量進(jìn)行優(yōu)化，該步驟十分關(guān)鍵，PVCL加入量的多少不但直接影響收率，而且對最終產(chǎn)品的純度有很大影響，得出最優(yōu)投料量n（TAA）與n（PVCL）之比為1∶1.04；再次，對頭孢唑啉酸縮合反應(yīng)時溫度和反應(yīng)時間進(jìn)行了優(yōu)化，得最優(yōu)反應(yīng)溫度-25 ～ -20℃，反應(yīng)時間為60 min；最后，對頭孢唑啉鈉成鹽試劑進(jìn)行篩選，最終確定異辛酸鈉作為頭孢唑啉鈉的成鹽試劑。

綜上，經(jīng)過工藝優(yōu)化，使得三步收率分別為92.0 %、90.9 %和92.3 %，總收率可達(dá)77.2 %，該反應(yīng)具有收率高、高質(zhì)量、低成本、易操作和環(huán)境友好等特點(diǎn)，同時極具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。

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Study of Synthesis Technology of Cefazolin Sodium

Cao Weikai
（Xi'an Wanlong Pharmaceutical Co., Ltd, Xi'an 710119）

Cefazolin sodium was synthesized from 7-aminocephalosporin acid (7-ACA). In this article, the synthesis process and the key points were optimized so that the yielding rates in every reaction steps were increased. The yielding rates in three steps were 92.0%, 90.9%, 92.3%, respectively, and total yielding rate reached 77.2%. This process has the advantages of high yielding rate, low cast and easy operation, thus it is quite worthwhile to be applied in industries.

cephalosporin; cefazolin sodium; synthesis; industrialization

TQ 460.6

A

2095-817X（2016）06-0037-006

2016-04-12

曹衛(wèi)凱（1987—），男，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事藥物合成和精細(xì)化工領(lǐng)域的研究。