黃婷婷 張 勇 盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

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帕金森病睡眠障礙的病理生理學(xué)機(jī)制、分類和治療

黃婷婷 張 勇 盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

帕金森??；睡眠障礙

帕金森病(PD)是一種以黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能變性和α-突觸核蛋白異常聚集形成路易小體為特點(diǎn)的慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其4大運(yùn)動主征為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常。它是第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，影響了65歲以上人群中的1%～2%〔1〕。近年來，PD的非運(yùn)動癥狀受到越來越多關(guān)注，80%～90% PD患者存在非運(yùn)動癥狀，包括感覺障礙、睡眠障礙、認(rèn)知精神障礙及自主神經(jīng)功能障礙等〔2〕，這些非運(yùn)動癥狀嚴(yán)重地干擾了患者的日常生活。睡眠障礙是PD最常見的非運(yùn)動癥狀，事實(shí)上所有PD患者在疾病過程中都會經(jīng)歷睡眠障礙〔2〕。同時，有研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙可嚴(yán)重干擾PD患者的運(yùn)動癥狀〔1〕，但目前很多臨床醫(yī)生對PD患者睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)認(rèn)識不夠，從而影響了對PD患者睡眠障礙和運(yùn)動癥狀的處理，不能有效地改善患者的生活質(zhì)量。本研究擬對PD患者睡眠障礙的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制和治療作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)元變性參與了睡眠障礙的發(fā)生，變性的區(qū)域位于腦干睡眠覺醒中樞及丘腦皮質(zhì)通路，線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激等在神經(jīng)元變性中發(fā)揮重要作用〔3〕，通過氧自由基的產(chǎn)生、線粒體呼吸酶復(fù)合物的缺乏和線粒體通透性轉(zhuǎn)換等最終可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡〔3〕。近來，少數(shù)導(dǎo)致家族性PD的基因突變已被發(fā)現(xiàn)，包括PINK1、DJ-1、α-突觸核蛋白、LRRK2、Parkin〔4〕。這些各自執(zhí)行不同功能的蛋白質(zhì)對維持線粒體功能發(fā)揮著重要作用。此外，睡眠障礙與PD運(yùn)動癥狀、藥物或非藥物治療、情感障礙等相關(guān)。

1.1 腦干睡眠覺醒中樞與丘腦皮質(zhì)通路神經(jīng)元變性 非多巴胺能細(xì)胞變性被認(rèn)為與PD非運(yùn)動癥狀相關(guān)〔3〕。在病程初期，延髓和腦橋被蓋部就已受到影響，在后期病理病變擴(kuò)展至皮層。大腦的退行性改變可直接影響睡眠/覺醒機(jī)制導(dǎo)致睡眠中斷，特別是調(diào)節(jié)睡眠功能的神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸的損害〔3〕?？焖傺矍蜻\(yùn)動睡眠行為障礙(RBD)直接與腦橋腳核、藍(lán)斑下核的變性有關(guān)，因其影響正?？焖賱友?REM)期的張力遲緩。REM-off和REM-on區(qū)域的神經(jīng)元變性導(dǎo)致其抑制脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的能力減弱及自發(fā)性活動的增加，從而產(chǎn)生REM期肌張力障礙。有研究使用多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)評估日間睡眠過多(EDS)與食欲素的相關(guān)性，證實(shí)了食欲素神經(jīng)元的變性導(dǎo)致了EDS的發(fā)生〔5〕。腦干的血清素神經(jīng)元與控制咽喉部肌肉的神經(jīng)元共同調(diào)節(jié)睡眠中上呼吸道的功能，因此血清素神經(jīng)元變性在睡眠呼吸暫停(SDB)中發(fā)揮著重要作用。

1.1.1 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 線粒體是產(chǎn)生活性氧的主要來源，但對氧化損害很敏感，因為活性氧可直接損害線粒體酶導(dǎo)致mtDNA突變，改變線粒體膜通透性而引起細(xì)胞死亡。呼吸鏈不斷地有電子泄漏與氧氣結(jié)合形成超氧陰離子,后者轉(zhuǎn)變?yōu)闃O其活躍的氫氧自由基而使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類、DNA和RNA等氧化。研究發(fā)現(xiàn)PD患者的黑質(zhì)紋狀體致密部的線粒體復(fù)合物Ⅰ活性減少了30%～40%〔6〕。這直接表明線粒體功能障礙可能是導(dǎo)致該病發(fā)生發(fā)展的重要原因。

1.1.2 基因突變 α-突觸核蛋白是路易小體的主要成分，細(xì)胞變性可能通過α-突觸核蛋白相關(guān)通路，導(dǎo)致蛋白錯誤折疊和聚集〔7〕。Parkin作為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的E3連接酶在導(dǎo)致蛋白被泛素化中起決定性作用。作為可能的氧化還原反應(yīng)傳感器DJ-1和PINK1(一種線粒體激酶)基因突變的識別進(jìn)一步證明了線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激在該病發(fā)病機(jī)理中起主要作用〔3〕。PINK1與線粒體導(dǎo)肽一起編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶，它可能在線粒體或細(xì)胞質(zhì)中調(diào)節(jié)Parkin的活性或穩(wěn)定性〔4〕。TH基因編碼著多巴胺合成的促進(jìn)酶，理論上是反映PD的敏感基因。以上基因可能通過對抗線粒體功能障礙的發(fā)展進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用〔4〕。

1.1.3 腦干α-突觸核蛋白蓄積 突觸核蛋白作為多巴胺生成的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白而促進(jìn)PD的發(fā)展。α-突觸核蛋白的過度表達(dá)在降低酪氨酸羥化酶活性的同時減少多巴胺生成及降低多巴胺含量。睡眠障礙中RBD與α-突觸核蛋白有密切聯(lián)系，有關(guān)RBD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與中腦黑質(zhì)致密部以外其他部位受累有關(guān)〔8,9〕。RBD被認(rèn)為是核蛋白病的早期征象，許多RBD患者在發(fā)病數(shù)十年后發(fā)展為PD〔10,11〕。

1.2 食欲素假說 食欲素是一種促進(jìn)覺醒的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)類激素，且發(fā)作性睡病與食欲素受損有關(guān)。多巴胺和食欲素分別影響PD患者的睡眠和覺醒，睡眠減少與多巴胺及其他疾病相關(guān)因素有關(guān)，EDS與食欲素沖動發(fā)放的減少有關(guān)。多巴胺能信號的改變與下丘腦食欲素細(xì)胞的部分缺失可能共同導(dǎo)致睡眠覺醒障礙特別是EDS〔5〕。

1.3 多巴胺能假說 大量動物實(shí)驗表明多巴胺能神經(jīng)元的毒性損害與覺醒、睡眠障礙均相關(guān)〔12〕。突觸小泡儲存的多巴胺對神經(jīng)元的生存能力有影響，所有破壞囊泡儲存多巴胺的因素都可導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)多巴胺的增加，胞質(zhì)內(nèi)的多巴胺在線粒體中產(chǎn)生脫氨基作用后生成DOPAL及過氧化氫(H2O2)，與胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)形成加合物，使多巴胺破壞增多、含量下降而導(dǎo)致睡眠障礙〔12，13〕。

1.4 其他 運(yùn)動癥狀如翻身困難、肌張力障礙和腿部抽筋所致疼痛都可能干擾睡眠，導(dǎo)致睡眠片段化或入睡困難等。多巴胺的替代治療可以改善患者夜間運(yùn)動癥狀，但也會擾亂正常睡眠結(jié)構(gòu)，對有些患者甚至起興奮作用，導(dǎo)致失眠、RBD等。PD患者的其他非運(yùn)動癥狀如抑郁、焦慮等情感障礙亦可以直接或間接導(dǎo)致睡眠障礙。PD患者服用的非抗PD藥物同樣可以導(dǎo)致睡眠障礙，甚至不同類型的睡眠障礙可以相互影響，如不寧腿綜合征(RLS)及RBD可以影響患者的夜間睡眠，而夜間睡眠的不足又可以導(dǎo)致EDS及睡眠發(fā)作。

2 失 眠

2.1 入睡困難 表現(xiàn)為睡眠潛伏期延長，進(jìn)入睡眠期所需時間較長，多與RLS、左旋多巴使用劑量高及抑郁狀態(tài)有關(guān)。PSG表現(xiàn)為LPS延長，LPS>20 min或者LPS≥15 min每晚。對于入睡困難可選用快速誘導(dǎo)入睡的藥物，研究表明右佐匹克隆對于改善PD患者的失眠療效良好，且副作用小〔16〕。

2.2 睡眠維持困難 指夜間在不同睡眠階段發(fā)生覺醒造成睡眠中斷，使睡眠片段化，每晚可醒2～5次，整晚有30%～40%的時間處于清醒狀態(tài)，是PD患者睡眠障礙中最常見的類型，影響了74%～88%的PD患者〔17〕。其原因包括各種影響睡眠的運(yùn)動癥狀(肌強(qiáng)直、震顫、翻身困難等)、RLS、周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMS)、RBD、睡眠呼吸障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如夜尿、疼痛)等。PSG表現(xiàn)為WTDS≥60 min。夜間易醒可選擇延長非REM(NREM)睡眠第3、4期及REM睡眠的藥物。

2.3 早醒 覺醒被定義為任意腦電圖頻率的突然增加，持續(xù)時間<15 s但>3 s〔18〕。PD患者早醒可由常見癥狀引起，如夜尿、疼痛、肌張力障礙等，也可能是日夜節(jié)律改變及藥物治療相關(guān)的覺醒現(xiàn)象所導(dǎo)致。早醒可選用中長效鎮(zhèn)靜催眠藥，如氯硝西泮等。

3 異態(tài)睡眠

指深睡眠狀態(tài)下即NREM睡眠第3、4期和REM睡眠出現(xiàn)的精神或行為異常，如快動眼睡眠行為障礙、睡行癥、夢魘等。

3.1 RBD 是以REM期肌肉弛緩現(xiàn)象消失并伴隨與夢境相關(guān)的復(fù)雜運(yùn)動為特征的發(fā)作性疾病，在PD、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆等神經(jīng)退行性病變中較為常見〔19〕。RBD臨床特點(diǎn)〔20〕:①異常叫喊：為在非REM期或REM期的各種形式的喊叫；②異常運(yùn)動行為：一些似乎帶有目的性的活動，如拳打腳踢、逃跑等行為；③夢境異常：多數(shù)是噩夢，內(nèi)容多為昆蟲、動物或陌生人在追趕、攻擊患者及其親戚、朋友，患者幾乎都是防御者而不是攻擊者。PSG在REM期可見肌張力增高，頦肌出現(xiàn)大量動作電位，肢體活動顯著增多。對于RBD的臨床診斷，推薦PSG使用32% 作為分界值監(jiān)測頦肌的任何肌電圖活動和雙側(cè)趾短屈肌的相位肌電圖活動。PSG診斷RBD標(biāo)準(zhǔn)為REM睡眠期無肌肉遲緩且同步錄像顯示有拳打腳踢等運(yùn)動行為。RBD在普通人群和老年人群中的發(fā)病率很低，只有0.4%～0.5%，而在PD患者中發(fā)病率在15%～72%〔21〕。RBD患者睡眠服用氯硝西泮0.5～1 mg，可有效地制止90%的患者發(fā)作，同時應(yīng)采取有效保護(hù)措施預(yù)防繼發(fā)性損傷。

3.2 生動夢境、夢魘 比較常見，在長期使用左旋多巴的患者中占30%。生動夢境是白天幻覺出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀，該癥狀與夜間多巴胺的用量相關(guān)，因此首要方法就是減少夜間多巴胺的用量。如果沒有效果，可以考慮加用非典型抗精神病藥喹硫平。

4 覺醒障礙

4.1 EDS 指PD患者處于覺醒狀態(tài)時，在不同情況下出現(xiàn)易于入睡或無任何睡意的前提下迅速入睡的現(xiàn)象。EDS的病因包括夜間睡眠中斷、PD嚴(yán)重程度、相關(guān)藥物(如左旋多巴、抗焦慮藥、選擇性血清素再攝取阻滯劑等)、老齡化等。EDS的發(fā)生率在PD患者中占10%～17%〔22〕。Epworth嗜睡量表(ESS)評分>10分客觀提示EDS的存在〔5〕。MSLT為客觀評估EDS和嗜睡癥的標(biāo)準(zhǔn)方法，僅次于PSG。嚴(yán)重的EDS定義為在MSLT中平均睡眠潛伏期(MSL)<5 min〔5〕。伴EDS的PD患者相比于不伴EDS的患者來說口服的多巴胺激動劑及左旋多巴的劑量更高，夜間睡眠潛伏期及MSL更短，且更易出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣綜合征和開關(guān)現(xiàn)象。口服褪黑素、定時的強(qiáng)光照射、身體鍛煉對于睡眠覺醒障礙有一定治療作用。若患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，提示藥物過量，將用藥減量可改善EDS。

4.2 睡眠發(fā)作 指PD患者在清醒期突然發(fā)生的不可抗拒的短暫性睡眠，即突發(fā)的不可避免地從覺醒到睡眠的轉(zhuǎn)變。這種發(fā)作的特點(diǎn)是患者入睡之前幾乎沒有任何瞌睡警示征兆。睡眠發(fā)作與多巴胺藥物有關(guān)，尤其是多巴胺激動劑，使用非麥角激動劑的患者在ESS評分更高。睡眠發(fā)作根據(jù)不同研究在PD患者的發(fā)生率從0%～30%不等〔23〕。單用左旋多巴的患者比單用多巴胺激動劑或聯(lián)用兩者時出現(xiàn)睡眠發(fā)作的風(fēng)險更低〔5〕?？蓪⒆笮喟涂蒯寗┐娉ａ寗?，可能會有助于避免或減輕服藥后嗜睡。

5 睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙

5.1 RLS 發(fā)生在開始入睡之時或試圖想要入睡的患者，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔24〕為：①迫切需要移動下肢，同時伴有下肢不舒服感覺，或由下肢不舒服的感覺引發(fā)下肢活動的需要；②癥狀在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)或惡化；③隨著運(yùn)動的進(jìn)行，癥狀可部分或完全緩解；④癥狀在晚間或深夜時較白天嚴(yán)重，或癥狀只出現(xiàn)在晚間或深夜。

6 睡眠相關(guān)呼吸障礙

呼吸暫停是指氣流幅度下降超過基線90%，且持續(xù)時間≥10 s〔26〕。SDB是指每晚7 h睡眠中，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h，可分為中樞性SDB、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和混合性SDB，中樞性與腦干睡眠中樞的沖動發(fā)放受損有關(guān)，阻塞性與呼吸道通路的暢通性有關(guān)。其中OSA在PD患者中最常見。少數(shù)使用PSG診斷SDB的橫斷面研究顯示SDB在PD患者中發(fā)生率為20%～67%。AHI可用來區(qū)分OSA的嚴(yán)重程度，即輕度5～15、中度15～30、重度≥30〔18〕。OSA是由于睡眠中咽部反復(fù)塌陷造成的，可導(dǎo)致EDS。持續(xù)正壓通氣可顯著改善PD的呼吸暫停和日間睡眠，對于減少呼吸暫停事件、提高血氧飽和度、促進(jìn)睡眠深入、降低覺醒指數(shù)具有顯著效果〔27〕。

綜上，PD睡眠障礙其發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)元變性、PD運(yùn)動癥狀、情感障礙、藥物治療和非藥物治療方案、老齡化等相關(guān)，可分為失眠、異態(tài)睡眠、覺醒障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙、睡眠相關(guān)呼吸障礙。PD睡眠障礙對患者生活質(zhì)量的影響不亞于運(yùn)動癥狀，甚至大于運(yùn)動癥狀，因此對PD患者采用多種睡眠量表、PSG等進(jìn)行睡眠障礙評估〔28〕，明確診斷后采用對因?qū)ΠY治療有望顯著改善患者的生活質(zhì)量。藥物治療不應(yīng)成為PD患者改善睡眠障礙的首選方法，經(jīng)顱磁刺激在PD患者伴發(fā)睡眠障礙的運(yùn)用(參數(shù)、刺激部位的選擇等)及作用機(jī)制是未來研究的方向，有望成為改善患者睡眠障礙的重要方法。

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〔2015-09-30修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

盧祖能(1964-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)-肌肉疾病及神經(jīng)電生理研究。

黃婷婷(1990-)，女，碩士，主要從事帕金森病研究。

R741

A

1005-9202(2016)23-6028-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.112