鄭海倫 曾林淼 肖建宏 彭錦蕓 吳東梅 潘煒飄

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院，福建 福安 355000)

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平消膠囊輔助治療肺癌的有效性及安全性的Meta分析

鄭海倫 曾林淼 肖建宏 彭錦蕓 吳東梅 潘煒飄1

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院，福建 福安 355000)

目的 系統(tǒng)評價平消膠囊輔助治療肺癌的有效性及安全性。方法 計算機檢索PubMed(1980～2013.9)、Wiley Online Library(1990～2013.9)、Elsevier(1990～2013.9)、CNKI(1990～2013.9)、VIP(1990～2013.9)和WanFang Data(1990～2013.9)，全面收集平消膠囊治療肺癌的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為建庫至2013年9月，并追溯納入研究的參考文獻。由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入23篇合格文獻，共1 922例病例。Meta分析結(jié)果顯示：平消膠囊與對照組比較，平消膠囊能有效提高患者近期治療有效率〔OR=1.82，95%CI(1.50，2.20)，P<0.000 01〕；提高患者完全緩解率〔OR=1.90，95%CI(1.37，2.62)，P=0.000 1〕；提高患者部分緩解率〔OR=1.45，95%CI(1.19，1.76)，P=0.000 2〕；其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。平消膠囊組隨訪1年和2年生存率高于對照組〔隨訪1年：OR=1.54，95%CI(1.04，2.27)，P=0.03；隨訪2年：OR=2.04，95%CI(1.27，3.28)，P=0.003〕；但隨訪3年生存率與對照組比較無明顯差異〔OR=1.37，95%CI(0.56，3.37)，P=0.49〕。平消膠囊組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 平消膠囊是輔助治療肺癌的有效方案，能有效提高患者近期治療有效率，提高患者生存率，降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率。

平消膠囊；肺癌；Meta分析

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居全球癌癥的首位，非小細胞肺癌(NSCLC)具有轉(zhuǎn)移及擴散時間晚、起病隱匿的特點，因此較難在患病早期發(fā)現(xiàn)〔1～3〕。70%的NSCLC患者在初始診斷時處于晚期或遠處轉(zhuǎn)移階段，失去手術(shù)根治機會，且5年生存率僅為15%〔4～6〕。這些患者失去手術(shù)根治時機，主要依賴于化學(xué)和生物治療。由于NSCLC對常規(guī)放療和化療敏感性較差，二者單獨治療的療效不理想，近年來，越來越多的腫瘤專家著重研究中晚期NSCLC的非常規(guī)放療同步化療，輔以中醫(yī)中藥的綜合治療，取得了較大的進展。目前，有關(guān)平消膠囊應(yīng)用于腫瘤協(xié)同治療肺癌的臨床研究已有大量報道，且各研究實施的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不盡統(tǒng)一，研究質(zhì)量高低不等，其研究的臨床療效及毒副反應(yīng)等方面的結(jié)果不盡相同。為了進一步明確平消膠囊輔助治療肺癌的有效性、安全性，本研究采用Meta分析，收集了有關(guān)平消膠囊應(yīng)用于肺癌協(xié)同治療的隨機對照試驗(RCT)，對治療肺癌的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象 經(jīng)病理/細胞學(xué)檢查證實為肺癌患者；預(yù)計生存期>3個月；Karnofsky評分(KPS評分)≥60分，心、肝、腎及骨髓功能正常。排除：①伴有嚴重內(nèi)科疾患及感染不能耐受化療方案。②預(yù)計生存時間<3個月；KPS評分<60分。③NSCLC為轉(zhuǎn)移病灶者。④同時患第二種惡性腫瘤者。

1.2 干預(yù)措施 試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上平消膠囊治療；對照組常規(guī)治療。兩組除上述治療外，均不合并使用其他類型抗腫瘤藥，兩組其他的支持治療措施一致。

1.3 結(jié)局指標(biāo) ①有效率：按照WHO實體瘤客觀療效通用指標(biāo)，有效率=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。CR：可見腫瘤病灶完全消失，維持4 w以上；PR：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持4 w以上。②生存率。③不良反應(yīng)：包括白細胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐、骨髓抑制等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 樣本資料不清楚；② 試驗組干預(yù)措施不符合納入要求；③ 原始數(shù)據(jù)記錄不完整，重復(fù)發(fā)表或提供的數(shù)據(jù)在分析時無法轉(zhuǎn)化并且未能從作者處獲得詳細資料。

1.5 檢索策略 計算機檢索PubMed(1980～2013.9)、Wiley Online Library(1990～2013.9)、Elsevier(1990～2013.9)、CNKI(1990～2013.9)、VIP(1990～2013.9)和WanFang Data(1990～2013.9)；收集平消膠囊輔助治療肺癌的RCT。檢索時限均為建庫至2013年9月，并追溯納入研究的參考文獻。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。中文檢索詞包括平消膠囊、肺癌等。英文檢索詞包括：Pingxiao、lung cancer。

1.6 文獻篩選和資料提取 根據(jù)預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，閱讀所獲文題和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行資料提取，填寫資料提取表格。所有步驟由2位評價員獨立進行。并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方判斷，缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補充。提取資料包括：①試驗的基本特征、兩組患者的基線情況和疾病狀況；②試驗設(shè)計、研究時間和隨訪時間、干預(yù)措施、失訪例數(shù)和處理、反映研究質(zhì)量的指標(biāo)等；③結(jié)局測量指標(biāo)：治療有效率、CR、PR、生存率及不良反應(yīng)情況。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評價 參照Cochrane Handbook 5.1.0 推薦質(zhì)量評價工具〔7〕對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，而后交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第3方裁定。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.1版軟件進行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出362篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入23個RCT〔8～30〕，包括1 922例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。各個納入研究的基本特征見表1，納入的所有研究均數(shù)據(jù)完整，不清楚是否存在其他偏倚；均不清楚受試者和結(jié)局；均不清楚分配隱藏；除程志斌等〔8〕、楊萬毅〔24〕是隨機數(shù)字表法外，其他文獻均未闡述隨機方法。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

納入研究病例數(shù)(試驗組/對照組) 干預(yù)措施 試驗組對照組病理類型程志斌等〔8〕1999年122/124放射治療+平消膠囊,4粒,3次/d放射治療試驗組鱗癌94例,腺癌27例對照組鱗癌95例,腺癌28例房芳等〔9〕2011年35/27吉非替尼250mg1次/d,加服平消膠囊1.84g,3次/d吉非替尼250mgqd腺癌54例,鱗狀細胞癌8例耿傳信等〔10〕2009年46/40化學(xué)治療+平消膠囊1.68g,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌16例,腺癌20例,腺鱗癌7例,未分型3例對照組鱗癌15例,腺癌18例,腺鱗癌5例,未分型2例蘭守麗等〔11〕2011年42/42化學(xué)治療+平消膠囊5粒,3次/d化學(xué)治療試驗組腺癌28例,鱗癌14例對照組腺癌23例,鱗癌19例李紅〔12〕2007年54/52化學(xué)治療+平消膠囊6～8粒,3次/d化學(xué)治療治療組NSCLC41例,小細胞肺癌11例對照組NSCLC43例,小細胞肺癌9例。劉忠華等〔13〕2000年34/35化學(xué)治療+平消膠囊1.68g,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌21例,腺癌13例對照組鱗癌20例,腺癌15例羅素霞等〔14〕2003年42/42化學(xué)治療+平消膠囊6～8粒,3次/d化學(xué)治療試驗組小細胞肺癌12例,非小細胞肺癌30例對照組小細胞肺癌11例,非小細胞肺癌31例苗文紅等〔15〕2007年20/20化學(xué)治療+平消膠囊5～8粒,3次/d化學(xué)治療試驗組腺癌12例,鱗癌8例對照組腺癌11例,鱗癌9例邵江河等〔16〕2002年25/28化學(xué)治療+平消膠囊5粒,3次/d化學(xué)治療試驗組腺癌11例,鱗癌12例,未分型2例對照組腺癌12例,鱗癌10例,未分型1例宋和平等〔17〕2004年45/45化學(xué)治療+平消膠囊5粒,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌19例,腺癌24例,混合癌2例對照組鱗癌22例,腺癌22例,混合癌1例譚曉云等〔18〕2005年31/32化學(xué)治療+平消膠囊6粒,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌13例,腺癌10例,大細胞癌8例對照組鱗癌15例,腺癌12例,大細胞癌5例萬里新等〔19〕2007年63/55化學(xué)治療+平消膠囊5粒,3次/d化學(xué)治療肺腺癌68例,鱗癌50例汪國林等〔20〕1999年34/34化學(xué)治療+平消膠囊6粒,3次/d化學(xué)治療鱗癌36例,腺癌30例,腺鱗癌2例

續(xù)表1 納入研究的基本特征

納入研究病例數(shù)(試驗組/對照組) 干預(yù)措施 試驗組對照組病理類型王建軍等〔21〕2005年46/43化學(xué)治療+平消膠囊6粒,3次/d化學(xué)治療試驗組腺癌16例,鱗癌30例對照組腺癌15例,鱗癌28例王素萍等〔22〕1999年40/40放射治療+平消膠囊6～8粒,3次/d放射治療試驗組鱗癌27例,腺癌10例,鱗腺癌3例對照組鱗癌29例,腺癌8例,鱗腺癌3例。楊和平等〔23〕2002年46/43化學(xué)治療+平消膠囊5粒,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌29例,腺癌l5例,鱗腺癌2例對照組鱗癌26例,腺癌14例,鱗腺癌3例楊萬毅〔24〕2007年20/20放射治療+化學(xué)治療+平消膠囊8粒,3次/d放射治療+化學(xué)治療試驗組鱗癌13例,腺癌7例對照組鱗癌14例,腺癌6例張振明等〔25〕2006年30/30外科手術(shù)+平消膠囊4～5粒,3次/d外科手術(shù)試驗組鱗癌20例,腺癌9例,腺鱗癌1例對照組鱗癌16例,腺癌14例趙健等〔26〕2011年31/30化學(xué)治療+平消膠囊6～8粒,3次/d化學(xué)治療-趙予軍等〔27〕2007年37/36化學(xué)治療+平消膠囊8粒,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌18例,腺癌15例,大細胞癌4例對照組鱗癌16例,腺癌15例,大細胞癌5例周浩本等〔28〕1996年86/82化學(xué)治療+平消膠囊6粒,3次/d化學(xué)治療試驗組鱗癌37例,腺癌24例,大細胞癌4例,小細胞肺癌21例對照組鱗癌31例、腺癌30例,大細胞癌2例,小細胞肺癌19例周靜〔29〕2007年30/30放射治療+化學(xué)治療+平消膠囊8粒,3次/d放射治療+化學(xué)治療-鄒聲鵬等〔30〕2011年20/20化學(xué)治療+平消膠囊6～8粒,3次/d化學(xué)治療-

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療有效率 有22個研究〔8～24,26～30〕報告了治療有效率，共1 862例患者，其中平消膠囊組949例患者，對照組913例患者，各研究間無異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的治療有效率高于對照組〔OR=1.82，95%CI(1.50，2.20)，P<0.000 01〕。見圖2。

2.2.2 CR 有19個研究〔8,10～14,16～24,26～28,30〕報告了CR，共1 700例患者，其中平消膠囊組864例患者，對照組836例患者，對病變緩解情況的研究進行分析，各研究間無異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的完全緩解率高于對照組〔OR=1.90，95%CI(1.37，2.62)，P=0.000 1〕。見圖3。

圖2 平消膠囊輔助治療肺癌與對照組治療有效率比較的Meta分析

圖3 平消膠囊輔助治療肺癌與對照組CR比較Meta分析

2.2.3 PR 有20個研究〔8～14,16～24,26～28,30〕報告了部分緩解率，共1 762例患者，其中平消膠囊組899例患者，對照組863例患者，對病變緩解情況的研究進行分析，各研究間無異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的部分緩解率高于對照組〔OR=1.45，95%CI(1.19，1.76)，P=0.000 2〕。見圖4。

圖4 平消膠囊輔助治療肺癌與對照組PR比較的Meta分析

2.2.4 生存率 有5個研究〔8,9,22,24,25〕報告了生存率，根據(jù)不同時間(隨訪1、2、3年)生存率進行亞組分析。見圖5。有5項研究〔8,9,22,24,25〕(488例患者)報告了1年生存率。各研究間無異質(zhì)性(P=0.25，I2=25%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的1年生存率高于對照組〔OR=1.54，95%CI(1.04，2.27)，P=0.03〕。有4項研究〔8,9,22,24〕(428例患者)報告了2年生存率。各研究間無異質(zhì)性(P=0.13，I2=47%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的2年生存率高于對照組〔OR=2.04，95%CI(1.27，3.28)，P=0.003〕。有2項研究〔22,25〕(140例患者)報告了3年生存率。各研究間無異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組的3年生存率高于對照組〔OR=1.37，95%CI(0.56，3.37)，P=0.49〕。

圖5 平消膠囊輔助治療肺癌與對照組生存率比較的Meta分析

2.2.5 不良反應(yīng)情況 有18個研究〔8～14,16～20,22～24,26,27,30〕報告了不良反應(yīng)情況，根據(jù)不同的不良反應(yīng)情況進行亞組分析。見圖6。有16項研究〔8,10～14,16～20,22～24,26,30〕(1 370例患者)報告了發(fā)生白細胞下降的情況。各研究間無異質(zhì)性(P=0.06，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組發(fā)生白細胞下降情況低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.35，95%CI(0.27，0.44)，P<0.000 01〕。有10項研究〔10,11,13,16～19,24,26,30〕(697例患者)報告了發(fā)生血小板下降的情況。各研究間無異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組發(fā)生血小板下降情況低于對照組〔OR=0.39，95%CI(0.27，0.58)，P<0.000 01〕。有15項研究〔9～12,15～20,22,24,26,27,30〕(1 059例患者)報告了發(fā)生惡心、嘔吐消化道不適的情況。各研究間無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組發(fā)生惡心、嘔吐情況低于對照組〔OR=0.51，95%CI(0.39，0.66)，P<0.000 01〕。有2項研究〔15,27〕(113例患者)報告了發(fā)生骨髓抑制的情況。各研究間無異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，平消膠囊組發(fā)生骨髓抑制情況低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.48，95%CI(0.22，1.05)，P=0.07〕。

圖6 平消膠囊輔助治療肺癌與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3 發(fā)表偏倚 平消膠囊組與對照組比較，對治療有效率情況的倒漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性相對較小。見圖7。

圖7 平消膠囊輔助治療肺癌有效率的倒漏斗圖

3 討 論

研究表明，化療患者的不良反應(yīng)明顯，免疫力下降，嚴重影響患者的生存質(zhì)量；在腫瘤的治療過程中，殺傷腫瘤細胞和保護機體的免疫功能具有同等重要的意義〔31〕。因此，尋找一種既能增強化療療效，又能提高宿主機體免疫功能，同時可減輕放化療毒副反應(yīng)的藥物，一直是國內(nèi)學(xué)者關(guān)注的問題。

平消膠囊由郁金、枳殼、五靈脂、白礬、硝石、馬錢子、仙鶴草、干漆等組成的復(fù)方制劑，是一種廣譜抗癌中藥，能協(xié)同機體增強免疫功能和機體抗病能力，改善患者的生存質(zhì)量，減輕化療藥物對機體的毒副反應(yīng)，保護骨髓造血功能〔32〕。體外實驗表明平消膠囊具有多種抗腫瘤活性〔33〕，其中組方郁金、仙鶴、馬錢子經(jīng)藥物化學(xué)分析，證實含有抗癌的有效成分，可抑制癌細胞有絲分裂，殺滅異細胞過度增殖。其主要的藥理作用是抗癌及防止癌細胞的轉(zhuǎn)移，具有抗腫瘤，改善微循環(huán)，增強免疫力，鎮(zhèn)痛、抗炎、減毒，提高腫瘤細胞對放化療的敏感性，降低放、化療對機體的毒副反應(yīng)等作用。它與常規(guī)腫瘤化療藥物相比，除可顯著抑制腫瘤細胞生長外，還可調(diào)節(jié)患者自身的免疫功能，提高患者的生存質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率〔34,35〕，與放化療配合，提高了臨床療效。本文通過Meta分析的方法對平消膠囊輔助治療肺癌的有效性及安全性進行分析，表明平消膠囊聯(lián)合放化療可提高治療有效率，提高生存率，而在白細胞減少、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等放化療不良反應(yīng)率方面顯著低于對照組。關(guān)于平消膠囊在惡性腫瘤中的作用已經(jīng)有許多文獻報道：平消膠囊配合化療可提高晚期腫瘤患者的治療有效率，其單藥治療惡性腫瘤有效率為20.0%～34.4%，而聯(lián)合化療有效率在45.9%～74.0%〔32,36〕；周靜等〔37〕研究結(jié)果表明肺癌放化療過程中聯(lián)合平消膠囊治療，可明顯提高機體免疫力，減輕毒副反應(yīng)，改善生存質(zhì)量；周大祥等〔38〕通過平消膠囊血清作用于人肝外膽管癌細胞QBC939的研究發(fā)現(xiàn)，平消膠囊能有效地抑制QBC939細胞增殖，通過抑制黏附分子CD44v6在膽管癌細胞膜上表達，導(dǎo)致細胞凋亡，防止癌細胞的血道轉(zhuǎn)移；花寶金等〔39〕的系統(tǒng)研究調(diào)查的當(dāng)前證據(jù)顯示，平消膠囊聯(lián)合放、化療治療多種癌癥的療效優(yōu)于單純放、化療，能顯著延長生存期、改善生活質(zhì)量、緩解癥狀和降低化療毒副反應(yīng)等。

本研究納入的22篇文獻均為隨機對照試驗，雖然發(fā)生偏倚分析結(jié)果表明，本次Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定，但從平消膠囊聯(lián)合放、化療治療各種腫瘤的臨床研究來看，也存在一些不足之處：①大部分研究未提及樣本量估算的依據(jù)，且均為小樣本臨床研究，尚不能對平消膠囊輔助治療晚期NSCLC的療效和安全性得出非常確定的結(jié)論，因此，結(jié)果存在一定的不穩(wěn)定性；②納入研究中僅兩項研究描述了隨機方法，所有研究采取的盲法及分配隱藏情況均不明，全部研究均未對結(jié)果評估者實施盲法，未實施盲法會直接導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生；③所有納入的研究均出自國內(nèi)，所以研究結(jié)果具有區(qū)域性，可能有發(fā)表偏倚的存在〔40〕。④納入的研究在干預(yù)措施上不完全一致，這對最終的測量指標(biāo)有一定的影響；⑤各研究使用的聯(lián)合化療藥物及使用劑量不同，有可能給合并分析帶來臨床異質(zhì)性；⑥納入的研究均未報道經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)，所以本系統(tǒng)評價未能進行相關(guān)經(jīng)濟學(xué)分析。綜上所述，本次Meta分析結(jié)果顯示，在治療晚期NSCLC方面，平消膠囊聯(lián)合放、化療方案組的治療療效優(yōu)于單純放、化療方案組，尤其在延長生存期、緩解癥狀和降低化療毒副反應(yīng)等方面，效果顯著。平消膠囊輔助治療晚期NSCLC效果較理想，有一定的臨床推廣價值。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

1 福建醫(yī)科大學(xué)

曾林淼(1989-)，男，醫(yī)師，主要從事循證呼吸疾病治療的研究。

鄭海倫(1990-)，女，護師，主要從事循證骨科護理研究。

R734.1

A

1005-9202(2016)23-5886-06；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.051