王穎 郭莉 盧美萍

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎與川崎病炎癥指標(biāo)的比較

王穎 郭莉 盧美萍

目的 比較全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（So-JIA）與川崎?。↘D）患兒外周血炎癥指標(biāo)水平，為臨床診治提供依據(jù)。方法 收集73例So-JIA及96例KD患兒的血液標(biāo)本，測定細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、ESR、血清鐵蛋白（SF）等炎癥指標(biāo)的水平，并分析和比較兩組的差異。結(jié)果 與KD組比較，So-JIA組患兒hs-CRP、ESR、SF水平較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010、0.002、0.000），其中以SF最為顯著。而IL-4以KD組增高較為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。根據(jù)臨床實用意義及ROC曲線，選取了4個鑒別診斷So-JIA與KD的截斷點：當(dāng)SF為239.5、292.5、385.5、929.5ng/ml時，靈敏度分別為85.4%、79.2%、77.1%、60.4%，特異度分別為76.5%、85.2%、91.4%、98.8%。結(jié)論 與KD組比較，So-JIA組患兒SF更高，當(dāng)SF達(dá)929.5ng/ml時，So-JIA診斷特異度最高。

細(xì)胞因子 鐵蛋白 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 川崎病 兒童

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset Juvenile idiopathic arthritis，So-JIA）和川崎?。↘awasaki disease，KD）均為免疫性疾病，臨床表現(xiàn)相似，在疾病初期兩者的鑒別診斷較困難，容易誤診[1-2]。KD與So-JIA均是主要依靠臨床癥狀診斷，沒有相應(yīng)特異性的實驗室指標(biāo)，但兩者治療方案不同，誤診會延誤病情，影響患兒的預(yù)后。筆者比較了So-JIA與KD炎癥指標(biāo)，以期能為臨床診治提供幫助。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年1月至2014年3月在浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫變態(tài)反應(yīng)科住院并確診為So-JIA患兒73例和KD患兒96例。So-JIA組男26例，女47例，年齡2.50～15.58歲，平均6.58（4.34，10.50）歲；KD組男38例，女58例，年齡2.00～12.50歲，平均6.42（3.83,9.14）歲。So-JIA診斷符合2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診斷[3]，KD診斷符合川崎病診斷指南第5次修訂版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為初次起病，且病程屬于急性期；（2）未給予靜脈丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、生物制劑、DMARDS藥物治療。排除肺部感染、泌尿道感染、腸道感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等其他感染性疾病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫性疾?。话籽?、淋巴瘤等惡性血液系統(tǒng)疾病。所有研究對象均獲家長同意，并簽署知情同意書。兩組患兒性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 So-JIA組及KD組患兒均在入院當(dāng)天抽取靜脈血并保存。

1.2.1 細(xì)胞因子檢測 抽取外周血2ml，分離血清，應(yīng)用流式細(xì)胞微球芯片技術(shù)捕獲人T輔助細(xì)胞1/2細(xì)胞因子試劑盒Ⅱ（BDTM CBA Human Th1/Th2Cytokine Kit II，美國BD公司）和FACSCalibur流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ。這6種細(xì)胞因子的檢測下限為1.0pg/ml，上限為5 000.0pg/ml。

1.2.2 其它實驗室指標(biāo)檢測 采用流式細(xì)胞儀檢測外周血超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、ESR、血清鐵蛋白（SF）等實驗室指標(biāo)，其正常范圍：hs-CRP＜8mg/L，ESR 0～20mm/h，SF 22～322ng/ml。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；描繪ROC曲線，選擇血清SF用于鑒別診斷So-JIA及KD的最佳截斷點。

2 結(jié)果

2.1 So-JIA組及KD組炎癥指標(biāo)的比較 與KD組比較，So-JIA組患兒hs-CRP、ESR、SF較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中以SF最為顯著。而IL-4以KD組增高較為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余炎癥指標(biāo)兩組患兒比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 So-JIA組及KD組炎癥指標(biāo)的比較

2.2 血清SF鑒別診斷So-JIA及KD的ROC曲線 根據(jù)臨床實用意義及ROC曲線，選取了4個鑒別診斷So-JIA與KD的截斷點：當(dāng)SF=239.5、292.5、385.5、929.5ng/ml時，靈敏度分別為85.4%、79.2%、77.1%、60.4%，特異度分別76.5%、85.2%、91.4%、98.8%，詳見圖1。

圖1 血清SF鑒別診斷So-JIA及KD的ROC曲線

3 討論

So-JIA與KD為兒童發(fā)熱性疾病常見病因之一，兩者鑒別困難，尤其是不完全川崎?。↖ncomplete Kawasaki disease，IKD）與So-JIA在臨床癥狀上有時候尤其相似。KD可以有關(guān)節(jié)癥狀，So-JIA也可有冠狀動脈擴(kuò)張，不能作為區(qū)別兩者的依據(jù)[5]。另外，也有So-JIA繼發(fā)于IKD，KD合并So-JIA的報道[1，6]。Dong等[7]研究報道在白人中初起診斷為KD，并按KD使用靜脈注射免疫球蛋白治療，后期病情進(jìn)展診斷為So-JIA，其發(fā)生率為0.2%，其中以早期診斷IKD更多。巨噬細(xì)胞活化綜合征（Macrophage activation syndrome，MAS）為風(fēng)濕性疾病較嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率高。IKD及So-JIA均可能合并MAS[8-9]。有研究顯示MAS在KD的急性期發(fā)生率為1.11%[10]，而MAS在So-JIA的發(fā)生率則高于22%[11]，故明確鑒別診斷兩者有重要意義。

目前研究顯示So-JIA與KD均存在免疫異常，較多免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子共同參與。So-JIA主要表現(xiàn)為吞噬細(xì)胞（包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞）活化失控，產(chǎn)生大量的前炎性因子IL-1、IL-6、IL-18、S100蛋白，引起臨床多系統(tǒng)炎性反應(yīng)。KD在急性期，激活的T細(xì)胞、單核細(xì)胞及多克隆B細(xì)胞可釋放大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、血小板源性生長因子、血管表皮生長因子、蛋白酶（包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，金屬基質(zhì)蛋白酶）和超氧自由基等。有研究報道，IL-18可作為區(qū)別KD與So-JIA的指標(biāo)，IL-18在So-JIA高于KD；然而IL-6雖然在So-JIA高于KD，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[5]。IL-6在兩者發(fā)病機(jī)制中均有重要作用，其研究結(jié)果與本研究一致，但該研究未比較此兩者外其余細(xì)胞因子。本研究中IL-4在So-JIA組低于KD組（P＜0.05），其余均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），推測可能與KD急性期Th2活化，產(chǎn)生IL-4，調(diào)節(jié)B細(xì)胞激活，進(jìn)一步產(chǎn)生抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體和中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體等自身抗體相關(guān)。有研究顯示，與健康對照組相比，So-JIA患兒血清IL-6明顯升高，IL-4、IL-10和TNF-α明顯降低[12]。另外有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-18水平高的So-JIA及KD患兒更易發(fā)生MAS[13]。目前尚無統(tǒng)一結(jié)果，該方面有待進(jìn)一步研究明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，與KD組比較，So-JIA組患兒hs-CRP、ESR、SF更高，尤其以SF為著。So-JIA組SF的平均值為（1 017.66±584.18）ng/ml，KD組SF的平均值為（232.35±155.95）ng/ml，提示So-JIA組炎癥反應(yīng)更明顯。當(dāng)SF達(dá)929.5ng/ml時，So-JIA診斷特異度達(dá)98.8%。殷蕾等[14]的研究也同樣支持SF對So-JIA的診斷有指導(dǎo)意義。目前SF在KD及So-JIA中升高的原因尚未完全明確，但發(fā)現(xiàn)其是一種急性時相反應(yīng)蛋白，機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時可使巨噬細(xì)胞活化，并可能由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生[15]，從而出現(xiàn)SF合成增加。所以從本研究結(jié)果中推測，可能在So-JIA發(fā)病中巨噬細(xì)胞活化及細(xì)胞因子產(chǎn)生過程較KD更為明顯。而巨噬細(xì)胞過度活化及產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴為MAS發(fā)病的原因，進(jìn)一步推測SF在檢測MAS中有重要作用。有研究顯示[16]，So-JIA出現(xiàn)MAS的實驗室指標(biāo)截斷值中SF＞400μg/L。在本研究中So-JIA組的SF平均值明顯高于該值，可行進(jìn)一步研究以幫助早期篩選出現(xiàn)MAS概率高的So-JIA患兒進(jìn)行及時治療，避免延誤診治。

總之，KD與So-JIA的發(fā)病機(jī)制目前均尚未明確，仍有待進(jìn)一步研究明確。在臨床中需警惕部分可能早期臨床表現(xiàn)類似KD的So-JIA，避免延誤診治。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會推薦）

Comparison of inflammatory indexes between systemic onset juvenile idiopathic arthritis and Kawasaki disease

WANG Ying,GUO Li, LU Meiping.Department of Pediatrics,Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310003,China

Objective To compare inflammatory indexes between Systemic onset juvenile idiopathic arthritis (So-JIA)and Kawasakidisease(KD). Methods Seventy-three pediatric patients with So-JIA (So-JIA group,n=73)and 96 pediatric patients with KD (KD group,n=96)admitted between January 2013 and March 2014 were included in this study.Serum levels of interleukin-2(IL-2),interleukin-4(IL-4),interleukin-6(IL-6),interleukin-10(IL-10),tumor necrosis factor(TNF-α)and interferon gamma(IFN-γ)were measured by flow cytometry.Other laboratory inflammatory indexes including C-reactive protein(hs-CRP), erythrocyte sedimentation rate(ESR)and serum ferritin(SF)were also measured in both group. Results The levels of hs-CRP, ESR,SF were higher and IL-4 level was lower significantly in So-JIA group than those in KD group(P=0.010,0.020,0.000 and 0.001,respectively).Taking serum ferritin of 239.5,292.5,385.5 or 929.5ng/ml as cut-off values the sensitivity and specificity for differential diagnosis between So-JIA and KD were 85.4%,79.2%,77.1%,60.4%and 76.5%,85.2%,91.4%,98.8%,respectively. Conclusion Serum ferritin level in So-JIA patients is higher than that in KD patients and it may be used for differential diagnosis between two conditions.

Cytokine Ferritin Systemic onset juvenile idiopathic arthritis Kawasakidisease Children

2015-12-31）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310003 杭州市中醫(yī)院兒科（王穎）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫變態(tài)反應(yīng)科（郭莉、盧美萍）

盧美萍，E-mail：meipinglu@126.com