任麗華， 高想杰， 秦新月

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Fahr病的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)

任麗華1， 高想杰1， 秦新月2

目的 分析我國Fahr病的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識及診斷的準(zhǔn)確性。方法 借鑒循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價的方法，手工檢索從1998年～2015年我國文獻(xiàn)報道的Fahr病的臨床病例資料，并收集重慶醫(yī)科大學(xué)附一院神經(jīng)內(nèi)科2012年1月～2016年1月臨床診斷為Fahr病的住院病例資料進(jìn)行綜合分析。結(jié)果 排除可能重復(fù)的病例后，共收集到395例，其中完整病例資料106例，6例來自重慶醫(yī)科大學(xué)附一院住院病例記錄，100例來自國內(nèi)文獻(xiàn)報道。395例病例資料中，男性213例，女性182例，發(fā)病年齡在1.5歲-85歲。散發(fā)型312例，占79%，家系發(fā)病型65例，占16%，未提供或未能追查家族史者18例，占5%。其中家系型以言語不清(20%)、智力減退(15%)、癡呆(13%)、共濟(jì)失調(diào)(11%)、精神障礙(9%)等為主要表現(xiàn)，而散發(fā)型以頭昏頭痛(17%)，癲癇發(fā)作(15%)，運(yùn)動障礙(10%)等為主要表現(xiàn)。95例全部行甲狀旁腺激素(PTH)、血鈣、血磷及降鈣素水平檢查，結(jié)果均正常；頭部CT特征性表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)(98%)、小腦齒狀核(30%)、丘腦(20%)，腦葉(9%)等部位對稱性鈣化。結(jié)論 Fahr病緩慢起病，病程時間長短不一，臨床表現(xiàn)形式多樣，家系型與散發(fā)型的常見表現(xiàn)存在一定差異，以頭昏、癲癇、智力障礙、運(yùn)動障礙、共濟(jì)失調(diào)等為主，易與帕金森病、小腦共濟(jì)失調(diào)等疾病混淆，部分患者無癥狀，多在檢查時發(fā)現(xiàn)。雙側(cè)大腦基底節(jié)區(qū)、小腦齒狀核、丘腦等部位對稱性鈣化是其典型的影像學(xué)特點(diǎn)，其PTH、血鈣、血磷、降鈣素水平均正常是該病與其他疾病相鑒別的關(guān)鍵。

Fahr??； 對稱性鈣化； 血清鈣； 磷水平； 甲狀旁腺激素； CT

Fahr病這一概念最初由Bamberger首先提出，是指雙側(cè)基底節(jié)或基底節(jié)以外區(qū)域自發(fā)性對稱性鈣化所導(dǎo)致的神經(jīng)、精神和認(rèn)知功能障礙的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱特發(fā)性家族性基底節(jié)鈣化癥、錐體外系鐵鈣沉著癥或特發(fā)性家族性腦血管亞鐵鈣沉著癥[1]。該病為一種罕見疾病，可有家族遺傳傾向，亦可散發(fā)。其臨床主要表現(xiàn)為頭昏、癲癇、智力障礙、精神異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，部分患者可無任何癥狀，多在檢查時發(fā)現(xiàn)。雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性鈣化，或伴有基底節(jié)以外區(qū)域鈣化是其CT的特征性表現(xiàn)。目前國內(nèi)已有百余篇文獻(xiàn)報道Fahr病的相關(guān)臨床研究[2～4]，但該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，仍容易誤診，診斷時需緊密結(jié)合家族遺傳史、特征性影像學(xué)表現(xiàn)及PTH、血鈣、血磷及降鈣素水平。本文將回顧性分析國內(nèi)1998年～2015年Fahr病的文獻(xiàn)報道及重慶醫(yī)科大學(xué)附一院神經(jīng)內(nèi)科2012年1月～2016年1月臨床診斷為Fahr病的住院病歷資料，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識及其臨床診斷的準(zhǔn)確性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入對象為嚴(yán)格按照Manyam等[5]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診或可能診斷為Fahr病的患者。納入條件為：(1)影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)伴或不伴基底節(jié)以外區(qū)域?qū)ΨQ性鈣化；(2)無(假性)甲狀旁腺功能減退現(xiàn)象；(3)血清鈣、磷均正常；(4)腎小管對PTH反應(yīng)功能正常；(5)無感染、中毒、代謝等原因；(6)除外生理性鈣化、結(jié)節(jié)性硬化、科克因綜合征(cockayne syndrome)等；(7)有或無家族史。

1.2 方法 以“基底節(jié)鈣化或?qū)ΨQ性鈣化、Fahr病”為檢索詞，年份限定為1998年～2015年，分別檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普科技期刊及萬方數(shù)據(jù)庫。排除有關(guān)Fahr病的基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，通過核對病例報告文獻(xiàn)的作者、報告醫(yī)院、年份及患者的一般信息資料，剔除可能重復(fù)的病例，并手工檢索重慶醫(yī)科大學(xué)附一院2012年1月～2016年1月的住院病歷資料，提取和記錄患者的一般資料、主要臨床表現(xiàn)、CT影像學(xué)檢查、腦電圖檢查及血清鈣、磷水平、PTH、降鈣素等檢查結(jié)果，最后綜合分析各項數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

剔除可能重復(fù)的病例后，共收集到395例Fahr病的病例資料，其中完整病例資料106例，包括來自重慶醫(yī)科大學(xué)附一院住院病例記錄6例，來自國內(nèi)文獻(xiàn)報道100例；男性58例，女性48例；發(fā)病年齡在1.5歲～85歲，各年齡段發(fā)病無明顯差異(見圖1)。

2.1 一般資料與發(fā)病方式 395例病例資料中，男性213例，女性182例，平均發(fā)病年齡在40歲左右。散發(fā)型312例，占79%，家系發(fā)病型65例，占16%，未提供或未能追查家族史者18例，占5%，臨床多表現(xiàn)為散發(fā)型(見圖2)。

2.2 臨床表現(xiàn) 395例Fahr病的病例資料中305例提供了患者的詳細(xì)癥狀和(或)體征，其中家系發(fā)病46例，散發(fā)型259例。其家系型患者主要癥狀依次為言語不清(20%)，頭昏頭痛(17%)，智力減退(15%)，癲癇發(fā)作(15%)，癡呆(13%)，共濟(jì)失調(diào)(11%)，精神障礙(9%)，震顫(9%)，認(rèn)知功能障礙(4%)，發(fā)作性意識障礙(4%)等，其中無癥狀者占28%。散發(fā)型患者主要癥狀依次為頭昏頭痛(17%)，癲癇發(fā)作(15%)，運(yùn)動障礙(10%)，言語不清(8%)，癡呆(8%)，震顫(8%)，精神障礙(7%)，共濟(jì)失調(diào)(7%)，智力減退(5%)，眩暈(4%)，認(rèn)知功能障礙(2%)，錐體束征(1%)等，其中無癥狀者占42%(見圖3)。由此可知家系型與散發(fā)型的主要臨床表現(xiàn)及其所占比例存在一定差異。癡呆、智力障礙、記憶力下降、精神癥狀、語言障礙、發(fā)作性意識障礙在Fahr病的家系型中較散發(fā)型多見，運(yùn)動功能障礙、眩暈則多見于散發(fā)型，頭昏頭痛、癲癇發(fā)作在二者的發(fā)病率中無明顯差異。

2.3 輔助檢查

2.3.1 頭部CT 395例患者全部完成頭部CT檢查，均表現(xiàn)為均勻一致的高信號影，CT值在40～500 Hu，其鈣化灶在CT上的常見部位依次為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)389例(占總例數(shù)98%，其中蒼白球?qū)ΨQ性鈣化85例、尾狀核54例、殼核31例、豆?fàn)詈?6例；蒼白球鈣化以散發(fā)型居多，散發(fā)型占20%，家系型占2%)，小腦118例(占30%，其中小腦齒狀核鈣化88例，占小腦鈣化的75%)，丘腦 80例(20%)，腦葉 36例(9%)，大腦皮髓質(zhì)交界31例(8%)，半卵圓中心 27例(7%)，側(cè)腦室周圍 16例(4%)，腦干 14例(4%)，皮質(zhì)及皮質(zhì)下 8例(2%)，放射冠 7例(2%)，內(nèi)囊 5例(1%，均為散發(fā)型患者)，黑質(zhì)和紅核2例(0.51%)。其家系型與散發(fā)型的CT常見部位均以基底節(jié)對稱性鈣化最多見，小腦、丘腦、腦干、大腦皮髓質(zhì)交界處鈣化更多見于家系型，蒼白球、內(nèi)囊鈣化則多見于散發(fā)型(見圖4)。其鈣化特點(diǎn)一般為基底節(jié)區(qū)呈“八”字型對稱性鈣化，小腦齒狀核呈括弧形對稱性鈣化，丘腦呈三角形或片狀對稱性鈣化，側(cè)腦室旁呈火焰狀對稱性鈣化，其余部位呈點(diǎn)狀、片狀或團(tuán)塊狀對稱性鈣化，少部分合并不對稱性鈣化(見圖5)。

圖1 395例Fahr病患者的發(fā)病年齡分布

圖2 Fahr病的發(fā)病方式

圖3 Fahr病家系型與散發(fā)型的臨床表現(xiàn)

圖4 Fahr病家系型與散發(fā)型CT鈣化灶的常見部位

a：CT平掃示，雙側(cè)基底節(jié)鈣化灶呈“八”字型對稱性分布，丘腦呈圓點(diǎn)狀對稱性分布；b：CT平掃示，小腦齒狀核呈括弧狀對稱性分布

圖5 Fahr病CT鈣化灶的特征性表現(xiàn)

2.3.2 腦電圖 共收集到腦電圖檢查135例，其中輕中度異常4例，出現(xiàn)慢波17例，出現(xiàn)尖慢波18例，邊緣狀態(tài)30例，a波泛化前移腦電圖1例，正常范圍腦電圖68例。

2.3.3 實驗室檢查 395例患者全部完成PTH、降鈣素、血清鈣、磷檢查，僅1例PTH略增高(PTH 90.6 pg/ml，其參考范圍為12.0～88.0 pg/ml)，血清鈣、磷檢查及降鈣素均正常。其余病例檢查結(jié)果均在正常范圍。

3 討 論

3.1 Fahr病臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性 本組資料Fahr病男女發(fā)病無差異，年齡亦無明顯差異。其家系型與散發(fā)型均以無癥狀者居多，頭昏、頭痛、癲癇發(fā)作在二者中無明顯差異，癡呆、智力障礙、記憶力下降、精神癥狀、語言障礙、發(fā)作性意識障礙在家系型中所占比例較散發(fā)型多，運(yùn)動功能障礙、眩暈則以散發(fā)型居多。因此，F(xiàn)ahr病患者家系型與散發(fā)型的臨床表現(xiàn)存在差異。而這些差異主要與所研究人群的病變部位、病灶大小、基因遺傳、基因異質(zhì)性、統(tǒng)計學(xué)誤差等相關(guān)。

雙側(cè)小腦對稱性鈣化多表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、語言障礙、共濟(jì)失調(diào)，丘腦鈣化多表現(xiàn)為情感障礙、精神異常，基底節(jié)鈣化可表現(xiàn)為運(yùn)動障礙、頭昏頭痛、眩暈、癲癇等，皮質(zhì)及皮質(zhì)下鈣化或大腦皮髓質(zhì)交界處鈣化多表現(xiàn)為發(fā)作性意識障礙、認(rèn)知功能障礙等。2007年Saiki等[6]專家也提出Fahr病患者的臨床表現(xiàn)與病灶的部位、大小等有關(guān)，指出鈣鐵沉著增加、病變部位擴(kuò)大可使腦組織灌注降低、代謝減慢從而導(dǎo)致其神經(jīng)功能缺失癥狀加重。

基于該病臨床癥狀的高度異質(zhì)性及影像學(xué)表現(xiàn)的異同點(diǎn)，20世紀(jì)90年代開始，不斷有專家學(xué)者對其病因、機(jī)制及病理特點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Fahr病是一種臨床少見的家族遺傳或散發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多為常染色體顯性或隱性遺傳，個別為性染色體遺傳，并且其致病基因具有高度異質(zhì)性。Lemos等[7]發(fā)現(xiàn)14號染色體的IBGC1、2號染色體的IBGC2與Fahr病的致病有一定關(guān)系。2010年以來諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)8號染色體上的IBGC3、新型SLC20A2基因突變及PDGFRB、PDGFB、ISG15、XPR1基因也與該病的致病有關(guān)[8，9]。一旦上述基因在表達(dá)調(diào)控過程中失衡則會導(dǎo)致大腦局部無機(jī)磷穩(wěn)態(tài)失衡、血腦屏障功能障礙及 IFN-α/β 免疫信號過度放大，從而引起鈣鹽顆粒廣泛沉積在腦血管壁及其外周，沉積的鈣鹽等物質(zhì)再引起腦血管受壓，腦血流速度減慢，進(jìn)一步造成腦神經(jīng)組織損傷，這就是上述基因致病的發(fā)生機(jī)制及病理特點(diǎn)[10，11]。然而，部分患者的基因檢測并沒有發(fā)現(xiàn)這幾個基因位點(diǎn)存在異常，說明該病的致病基因存在高度的基因異質(zhì)性。這就進(jìn)一步證實了該病的臨床表現(xiàn)多樣與遺傳基因的高度異質(zhì)性有關(guān)。

3.2 Fahr病的影像學(xué)表現(xiàn)及實驗室檢查具有特征性 對于Fahr病的診斷需要結(jié)合特征性的CT表現(xiàn)確診，結(jié)合實驗室檢查與其他疾病相鑒別，腦電圖對該病的診斷目前尚無特異性。

本組395例病例資料中，CT特征性表現(xiàn)為顱內(nèi)廣泛性或?qū)ΨQ性鈣化，幾乎所有Fahr病患者均存在雙側(cè)基底節(jié)對稱性鈣化，其中多數(shù)伴有其他部位的鈣化，極少數(shù)病例無基底節(jié)鈣化或伴有不對稱性鈣化。其鈣化灶影像學(xué)特點(diǎn)為顱內(nèi)均勻一致的高密度影，周圍無水腫，邊界清楚，對稱性分布，可呈點(diǎn)狀、片狀、線條狀或團(tuán)塊狀，CT值在40～500 Hu[12]。其鈣化灶好發(fā)部位依次為雙側(cè)基底節(jié)(蒼白球、尾狀核、殼核、豆?fàn)詈?、小腦齒狀核、丘腦、腦葉、大腦皮-髓質(zhì)交界、半卵圓中心、側(cè)腦室周圍、腦干、皮質(zhì)及皮質(zhì)下等。其中小腦、丘腦、腦干、大腦皮髓質(zhì)交界處鈣化更多見于家系型，但內(nèi)囊鈣化多見于散發(fā)型，基底節(jié)鈣化在二者中均最多見。其鈣鹽沉積部位不同時，鈣化灶的形態(tài)大小亦不同(見表1)。

Fahr病的實驗室檢查主要為了與其他繼發(fā)性疾病相鑒別。本組395例資料中，僅1例PTH略增高，血清鈣、磷檢查及降鈣素均正常，其余病例資料檢查結(jié)果均在正常范圍。而診斷該病就需PTH、降鈣素、血鈣、血磷水平均正常。

目前尚無腦電圖對診斷Fahr病是否有幫助的相關(guān)研究，在本組資料中，分析發(fā)現(xiàn)腦電圖可表現(xiàn)異常，亦可正常，而異常腦電圖中以邊緣狀態(tài)較多見，這對診斷、治療及判斷Fahr病預(yù)后是否有意義需更多的研究進(jìn)一步證實。

表1 Fahr病在不同部位的CT鈣化灶特點(diǎn)[13]

3.3 Fahr的診斷具有排他性 有報道顯示，通過CT檢查發(fā)現(xiàn)有1.02%的患者可出現(xiàn)顱內(nèi)對稱性鈣化，其中基底節(jié)對稱性鈣化占12.5%。然而，顱內(nèi)對稱性鈣化的病因很多，臨床中我們在考慮Fahr病的同時需理清思路，排除其他相關(guān)疾病。其排他性疾病如下：(1)生理性鈣化：多見于40歲以上的人群，其發(fā)生率比病理性鈣化高[14]。好發(fā)部位多見于松果體及脈絡(luò)叢，也見于硬腦膜、基底節(jié)及小腦齒狀核，但其鈣化病灶較小，直徑一般為3～5 mm，若鈣化灶范圍較大，且合并多部位鈣化，應(yīng)考慮病理性鈣化可能。(2)內(nèi)分泌疾?。篜TH水平異常是引起基底節(jié)對稱性鈣化的最常見病因，多見于甲狀旁腺功能減退(HP)、假性甲狀旁腺功能減退(PHP)。HP患者的血清PTH水平降低、血鈣降低、血磷升高；PHP患者的血清PTH水平升高、血鈣降低、血磷升高；而Fahr病患者PTH、血鈣及血磷水平均正常；(3)感染性疾?。喝缃Y(jié)核、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲病、囊蟲病等可引起基底節(jié)鈣化，甚至遍布全腦形成大片狀鈣化灶，但其鈣質(zhì)沉積的部位及形態(tài)分布與Fahr病明顯不同。(4)代謝性疾?。喝缇€粒體疾病，可出現(xiàn)基底節(jié)或其他部位礦物質(zhì)異常沉積形成鈣化灶。(5)中毒：如一氧化碳(CO)中毒、鉛中毒、汞中毒等可出現(xiàn)顱內(nèi)鈣化灶。(6)其他遺傳性疾?。喝鏲ockayne syndrome、結(jié)節(jié)性硬化等。

3.4 Fahr病的治療具有探索性 Fahr病為一種緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病程可長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，早期可無任何臨床癥狀。目前對于該病尚無特效治療方法，主要以對癥緩解癥狀或穩(wěn)定癥狀為主，但無法延緩或阻止疾病進(jìn)展。這就需要今后有更多的研究去探索該病的病因及病理生理機(jī)制，以便制定安全有效的治療方案并延緩病灶進(jìn)展。

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The features of clinical and imaging of the Fahr disease

REN Lihua，GAO Xiangjie，QIN Xinyue.

(The Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 402160，China)

Objective To study the clinical and imaging characteristics of Fahr disease in China. Methods By using the Meta-analysis of evidence-based medicine，the records of Fahr disease patients in The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January. 2012 to January. 2016 and the literatures of Fahr disease in China from 1998 to 2015 were collected. The demographic data，clinical manifestations and imaging findings of patients with Fahr disease were analyzed. Results Of the total 395 cases，106 had integral data，including 6 from The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University and 100 from literature. There were 213 males and 182 females，with a age of onsetting in 1.5-85 years. The ratio of sporadic and familial cases respectively are were 79% and 16%. Aphasis(20% )，hypophrenia(15%)，dementia (13%)，dystaxia (11%)，psychogeny (9%) are were the main performances of familial cases，and dizziness (17%)，epilepsy(15%)，dystaxia (10%)are were the main symptoms of sporadic cases. The CT demonstrated that Fahr disease mainly presented the bilateral and symmetrical calcification in the basal ganglia areas(98%)，dentatum(30%)，thalami(20%)，etc. The levels of serumal calcium，phosphorus and parathormone were normal in the laboratorial examination. Conclusion Consistent with dizziness，epilepsy，mental retardation，movement disorders，ataxia are the main symptoms of Fahr disease，but the symptoms in sporadic and familial of Fahr disease are different. The clinical diagnosis of Fahr disease is not difficult by combining the imaging characteristics and the levels of serum calcium，phosphorus，PTH，calcitonin.

Fahr disease； Symmetrical calcification； Serum calcium； Phosphorus； PTH； CT

1003-2754(2016)11-1025-04

2016-05-19；

2016-07-20

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

秦新月，E-mail：qinxy2011@sina.com

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