馮 芹， 李 潔， 易興陽(yáng)， 何 妮， 張 萍

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氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化及改善結(jié)局效果評(píng)價(jià)

馮 芹， 李 潔， 易興陽(yáng)， 何 妮， 張 萍

目的 評(píng)估阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)于急性大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者早期神經(jīng)功能惡化和6 m結(jié)局的影響。方法 574例大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合治療組或阿司匹林單藥治療組。主要結(jié)局指標(biāo)是早期神經(jīng)功能惡化。次要結(jié)局指標(biāo)是復(fù)發(fā)缺血性卒中和6 m結(jié)局。結(jié)果 聯(lián)合治療組30 d時(shí)的神經(jīng)功能惡化率和卒中復(fù)發(fā)率低于單藥治療組。聯(lián)合治療能夠改善老年患者，癥狀性后循環(huán)和基底動(dòng)脈狹窄患者6 m隨訪(fǎng)結(jié)局。結(jié)論 阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療在減少30 d時(shí)神經(jīng)功能惡化率和缺血性卒中復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于阿司匹林單藥治療，同時(shí)聯(lián)合治療也能改善特定亞組的6 m結(jié)局。

急性缺血性卒中； 早期神經(jīng)功能惡化； 雙聯(lián)抗血小板治療； 單藥抗血小板治療

在世界范圍內(nèi)卒中已成為影響人類(lèi)健康的重大問(wèn)題，并且卒中患病率隨人口年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中發(fā)生后的早期階段，尤其在卒中發(fā)生后數(shù)小時(shí)至數(shù)天時(shí)間內(nèi)，就存在很高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1，2]；同時(shí)，早期神經(jīng)功能缺損恢復(fù)良好的患者也存在較高的神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。因此，抗血小板治療被一系列的臨床指南推薦用于非心源型卒中患者[5]。

阿司匹林是世界范圍內(nèi)最為廣泛使用的抗血小板藥物。2個(gè)Meta分析證實(shí)，與安慰劑相比，阿司匹林使血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了13%[6，7]，同時(shí)歐洲卒中預(yù)防研究(ESPS-2)也發(fā)現(xiàn)阿司匹林使卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了18%[8]。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡事件聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)上比阿司匹林更有效[9]。然而，近來(lái)一些研究表明，在服用阿司匹林或氯吡格雷的患者當(dāng)中部分患者因藥物抵抗導(dǎo)致治療失敗[10，11]。因此，需要進(jìn)一步的研究探尋更有效的干預(yù)措施。

阿司匹林和氯吡格雷作用機(jī)制不同，阿司匹林通過(guò)不可逆地抑制環(huán)氧化酶，導(dǎo)致血栓素A2(TX-A2，一種血小板聚集激活物)減少，而氯吡格雷通過(guò)阻斷二磷酸腺苷(ADP)與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合而干擾血凝塊的形成，它們?cè)谝种蒲“寰奂嫌袇f(xié)同作用[12～14]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療已被證實(shí)能夠降低急性冠脈綜合征患者缺血性卒中事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15，16]。盡管大規(guī)模的臨床試驗(yàn)并未證明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療在卒中后缺血事件的二級(jí)預(yù)防上有效[17～18]，然而這些試驗(yàn)并未著力于研究卒中后早期高風(fēng)險(xiǎn)期。3個(gè)小型的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合治療在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防上有效的趨勢(shì)[19～21]?；诓煌淖渲衼喰陀兄煌牟±砩砘A(chǔ)，我們需要更多的研究證據(jù)以得出進(jìn)一步的結(jié)論[22，23]。

血小板激活，也就是所謂的血小板聚集和血小板-白細(xì)胞聚集體形成，通過(guò)一系列的機(jī)制在缺血性卒中的病理生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[24，25]。越來(lái)越多的證據(jù)表明血小板與炎癥反應(yīng)相關(guān)，而炎癥反應(yīng)通過(guò)炎癥介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化病變的不穩(wěn)定和破壞在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[26～29]。然而，血小板激活是否與卒中后早期神經(jīng)功能惡化和卒中復(fù)發(fā)相關(guān)尚未有確切結(jié)論。因此，我們假設(shè)血小板激活可能導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化和(或)卒中復(fù)發(fā)。因此，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療與阿司匹林單藥治療相比，因能更有效抑制血小板活化，在減少卒中后早期神經(jīng)功能惡化和卒中復(fù)發(fā)方面更有效。基于此科學(xué)假設(shè)，我們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)施了如下隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，評(píng)估阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療與阿司匹林單藥治療相比，對(duì)于急性大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者血小板激活、早期神經(jīng)功能惡化和6 m結(jié)局的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2009年8月～2011年12月間在發(fā)病48 h內(nèi)入住我院神經(jīng)內(nèi)科的首次發(fā)病腦梗死患者。納入研究的每例患者或其家屬均簽署研究知情同意書(shū)。所有納入研究對(duì)象年齡均≥18歲并經(jīng)頭部CT或MRI檢查確診為缺血性卒中。根據(jù)TOAST病因分型30，所有缺血性卒中患者被分為5型(大動(dòng)脈粥樣硬化型，小動(dòng)脈病變型，心源性栓塞型，其他病因型或病因不明確型)。僅大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)卒中患者574例納入進(jìn)一步分析。所有納入研究對(duì)象在隨機(jī)分組前及14 d均進(jìn)行了頭部CT掃描。通過(guò)頸動(dòng)脈超聲、CT血管成像或磁共振血管成像等血管影像學(xué)檢查方式明確頸內(nèi)動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈中度(50%～70%)或重度(>70%)的狹窄。所有納入研究對(duì)象均無(wú)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架植入術(shù)的病史，并且無(wú)計(jì)劃在隨訪(fǎng)期內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架植入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：昏迷或基線(xiàn)NIHSS評(píng)分20≥15分；入院時(shí)伴有房顫或其他臨床相關(guān)的心律失常；嚴(yán)重合并癥如腎衰、惡性腫瘤；入院時(shí)有發(fā)熱、缺氧、意識(shí)狀態(tài)改變或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；本次卒中前或發(fā)病時(shí)正在使用噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫或其他非甾體類(lèi)抗炎藥以及含有水楊酸成分的制劑；納入研究前24 h內(nèi)使用了肝素或低分子肝素；納入研究前1 w內(nèi)行較大外科手術(shù)；有家族或個(gè)人出血疾病史；血小板計(jì)數(shù)>450×109/L或<100×109/L；任何骨髓增生異常病史或肝素誘導(dǎo)的血小板減少史；其他情況如阿司匹林過(guò)敏，哮喘，嚴(yán)重心血管、肝臟、腎臟疾病。

1.2 研究方法 所有納入研究對(duì)象被隨機(jī)分配到以下兩組之一接受治療：氯吡格雷+阿司匹林組(聯(lián)合治療組；n=286)或阿司匹林組(單藥治療組；n=288)。研究對(duì)象的隨機(jī)分組由我院隨機(jī)化機(jī)構(gòu)通過(guò)密閉信封或互聯(lián)網(wǎng)分配的方式進(jìn)行中心隨機(jī)。阿司匹林組從入院當(dāng)日前起口服阿司匹林200 mg/d共30 d，其后阿司匹林100 mg/d。聯(lián)合治療組從入院當(dāng)日起每日口服阿司匹林200 mg及氯吡格雷75 mg共30 d，其后氯吡格雷75 mg/d。

血小板聚集功能檢測(cè)通過(guò)OPA法(光學(xué)比濁法，opticalplateletaggregometry)進(jìn)行[30]。服藥前及用藥后30 d通過(guò)肘前靜脈采集血樣。將全血標(biāo)本先以200 r/min離心10 min，提取富含血小板血漿(platelet-richplasma，PRP)，剩余血液再以4000r/min離心10 min，制備乏血小板血漿(platelet-prroplasma，PPP)。經(jīng)典OPA法提取富含血小板血漿通過(guò)美國(guó)Bio/Data公司提供的PAP-4D血小板聚集儀進(jìn)行。血小板聚集功能通過(guò)透光度的改變進(jìn)行記錄。以PRP管初始透光度為0%，PPP管初始透光度為100%，OPA法的結(jié)果以加入0.5 mmol/L花生四烯酸(arachidonicacid，AA)或10 μmol/L二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)作為誘導(dǎo)劑后透光度的改變進(jìn)行記錄。

血小板-白細(xì)胞聚集體(PLA)檢測(cè)首次服用阿司匹林或氯吡格雷前和服用30 d后采集肘前靜脈血，注入有3.8%枸櫞酸鈉的抗凝管中靜置10 min備用，血小板-白細(xì)胞聚集體(PLA)的檢測(cè)通過(guò)FC500 MPC流式細(xì)胞儀(BeckmanCoulter公司，邁阿密，佛羅里達(dá)州，美國(guó))進(jìn)行32，采用直接熒光標(biāo)記法。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 通過(guò)記錄患者入院時(shí)以及3、7、10、14 d和出院時(shí)的NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能狀態(tài)。本研究的主要有效性指標(biāo)是早期神經(jīng)功能惡化(END)。早期神經(jīng)功能缺損定義為入院后10 d內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分并且排除梗死后出血轉(zhuǎn)化(HT)或其它血管分布區(qū)的新發(fā)梗死[31～35]。次要有效性指標(biāo)包括復(fù)發(fā)缺血性卒中(RIS)，外周血管事件(深靜脈血栓形成[DVT]，肺栓塞[PE]，以及心肌梗死[MI])和治療后30 d內(nèi)的死亡。復(fù)發(fā)缺血性卒中定義為入院后突然發(fā)生的，持續(xù)時(shí)間>24 h的神經(jīng)功能缺損，符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并且影像學(xué)發(fā)現(xiàn)已發(fā)卒中區(qū)域以外獨(dú)立血管供血區(qū)新發(fā)缺血性卒中。死亡定義為全因死亡。安全性指標(biāo)包括治療后30 d內(nèi)的出血事件。出血事件包括梗死后出血轉(zhuǎn)化(HT)，與腦梗死無(wú)關(guān)的顱內(nèi)出血(ICH)以及顱外出血(例如胃腸道出血、血尿)。嚴(yán)重出血事件定義為癥狀性顱內(nèi)出血或者任何需要輸血的出血事件。30 d或者在出院當(dāng)時(shí)評(píng)價(jià)患者的NIHSS評(píng)分以及改良Rankin量表評(píng)分(mRS)。6 m時(shí)的mRS評(píng)分由對(duì)治療分組不知情的臨床醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。良好結(jié)局定義為mRS評(píng)分0～2分，殘疾定義為存活者的mRS評(píng)分≥3分。31 d～6 m的復(fù)發(fā)缺血性卒中、心肌梗死、出血、深靜脈血栓形成、肺栓塞和所有死亡均被記錄。

2 結(jié) 果

共574例患者納入研究，其中286例分配到聯(lián)合治療組，288例分配到單藥治療組。4例患者(聯(lián)合治療組2例，單藥治療組2例)因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(癥狀發(fā)生到開(kāi)始治療時(shí)間>48 h)在基線(xiàn)評(píng)估時(shí)被研究者剔除出研究。因此，570例患者(聯(lián)合治療組284例，單藥治療組286例)納入分析。共4例(0.70%)患者(聯(lián)合治療組2例，單藥治療組2例)失訪(fǎng)。單藥治療組中的9例(3.15%)患者及聯(lián)合治療中的10例(3.52%)患者在研究結(jié)束前終止使用研究所用藥物。

表1概括了所有納入研究對(duì)象的臨床特征。納入研究對(duì)象的中位發(fā)病年齡為70歲，45.09%為女性。兩組患者的基線(xiàn)特征可比，兩組在臨床特征的分布上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組和單藥治療組從卒中發(fā)生到隨機(jī)分組的平均時(shí)間分別為(36.2±13.3)h和(34.4±14.2)h。

表2顯示了30 d內(nèi)的有效性及安全性結(jié)局指標(biāo)。38例(6.7%)患者在治療后10 d內(nèi)發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組早期神經(jīng)功能惡化(END)的發(fā)生率更低(3.5% vs 9.8%，OR0.34，95%CI0.12～0.86，P<0.001)。570例患者中，23例(4%)的患者在入院后30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中。同樣，與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組缺血性卒中復(fù)發(fā)率更低(1.7% vs 6.3%，OR0.26，95%CI0.08～0.82，P<0.001；見(jiàn)表2)。這些結(jié)果顯示在大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者中，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療相比，能夠降低早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生和缺血性卒中復(fù)發(fā)。

我們隨后檢驗(yàn)了是否阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療影響血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體的形成。如表3所示，在抗血小板治療前，兩組間血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平無(wú)顯著差異。治療后30 d，無(wú)論聯(lián)合治療組或單藥治療組血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平和1 d時(shí)相比均顯著降低，而氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療組血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平更低(見(jiàn)表3)。研究結(jié)果表明氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療能夠有效抑制血小板聚集功能和血小板-白細(xì)胞聚集體形成。

我們分析了是否血小板激活促成了神經(jīng)功能惡化和卒中復(fù)發(fā)(見(jiàn)表4)。將所有標(biāo)本按照是否發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化和卒中復(fù)發(fā)分為兩組，與隨后沒(méi)有發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化和30 d內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的患者相比，發(fā)生END或RIS的患者1 d時(shí)AA或ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平更高。研究結(jié)果表明血小板激活在神經(jīng)功能惡化和缺血性卒中復(fù)發(fā)過(guò)程中起著重要作用。

如表2所示，聯(lián)合治療組和單藥治療組在治療后30 d心肌梗死、深靜脈血栓形成、全因死亡的發(fā)生率以及梗死后出血轉(zhuǎn)化、顱內(nèi)出血和顱外出血發(fā)生率等安全性指標(biāo)上無(wú)顯著差異。我們隨后關(guān)注了治療后6 m結(jié)局。如表5所示，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療組與阿司匹林單藥治療組在有效性結(jié)局指標(biāo)(RIS、DVT、PE、MI和31 d到6 m時(shí)的全因死亡)和安全性結(jié)局指標(biāo)(HT、ICH和顱外出血)上無(wú)顯著差異。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。

最后我們?cè)u(píng)價(jià)了療效與患者的年齡、性別、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分以及癥狀性動(dòng)脈狹窄的關(guān)系(見(jiàn)表6)。6 m有效性結(jié)局指標(biāo)分析顯示，對(duì)于中位發(fā)病年齡>70歲的患者，聯(lián)合治療組與單藥治療組在良好結(jié)局的發(fā)生率上有顯著差異[64.29%(81 of 126) vs 51.16%(66 of 129)，P=0.038]。對(duì)于癥狀性后循環(huán)動(dòng)脈狹窄的患者，聯(lián)合治療顯著優(yōu)于單藥治療，良好結(jié)局發(fā)生率分別為75.0%(51 of 68) vs 45.45%(30 of 66)，P<0.001。同樣在癥狀性基底動(dòng)脈狹窄患者中，聯(lián)合治療也顯著優(yōu)于單藥治療，良好結(jié)局發(fā)生率分別為77.78%(28 of 36) vs 46.88%(15 of 32)，P<0.001。我們的研究結(jié)果顯示，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療能夠使70歲以上老年患者、后循環(huán)或基底動(dòng)脈狹窄患者獲益。

3 討 論

血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要發(fā)病機(jī)制。血小板在激發(fā)動(dòng)脈血栓形成35和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展36過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。血小板激活和血小板-白細(xì)胞聚集體參與了缺血性卒中事件的發(fā)生[36，37]。然而，血小板激活和血小板-白細(xì)胞聚集體是否參與了急性缺血性卒中早期神經(jīng)功能惡化及卒中復(fù)發(fā)尚未可知。在本研究中，經(jīng)歷了早期神經(jīng)功能惡化或缺血性卒中復(fù)發(fā)的患者在卒中后入院當(dāng)日測(cè)得的花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的或二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平比沒(méi)有發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化或卒中復(fù)發(fā)的患者更高。這表明高血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平在急性大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中后早期神經(jīng)功能惡化或卒中復(fù)發(fā)的進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。因此，強(qiáng)化抗血小板治療如雙聯(lián)抗血小板可能減少早期神經(jīng)功能惡化或缺血性卒中復(fù)發(fā)。

缺血性卒中復(fù)發(fā)可導(dǎo)致缺血性卒中患者的不良預(yù)后，因此抗血小板治療被推薦用于非心源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的二級(jí)預(yù)防，以減少非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡的發(fā)生[38，39]。我們的研究表明雙聯(lián)抗血小板治療比阿司匹林單藥治療更能有效預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化和缺血性卒中的復(fù)發(fā)。與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合抗血小板治療并不增加出血的發(fā)生率。我們的研究結(jié)果與既往研究氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療用于缺血性卒中的其它臨床試驗(yàn)結(jié)果不同[17，40，41]。可能的解釋是，不同于以往的臨床研究，本研究的研究對(duì)象是首次卒中且NIHSS評(píng)分小于15分的患者(出血的風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)較低)。在以往的研究中，納入患者卒中嚴(yán)重程度更重，并且沒(méi)有在卒中發(fā)生后的前幾個(gè)小時(shí)內(nèi)納入患者(而卒中發(fā)生后最初幾個(gè)小時(shí)發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化和缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尤其較高[42，43]。其次，本研究雙聯(lián)抗血小板治療的療程是30 d，而既往研究中聯(lián)合治療的療程是18～28 m。再次，既往研究納入了所有類(lèi)型的卒中患者，而本研究主要針對(duì)急性大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中，抗血小板藥物的作用在不同類(lèi)型卒中患者中可能有差異[39]?，F(xiàn)有的數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為主要發(fā)病機(jī)制的患者，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療相比，能夠更有效地減少微栓子信號(hào)和缺血性卒中復(fù)發(fā)[19，20]。然而，對(duì)于新發(fā)腔隙性卒中患者，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療不僅沒(méi)有顯著減少缺血性卒中復(fù)發(fā)，還顯著增加了出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[44]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療1 d，血小板聚集功能和血小板-白細(xì)胞聚集體水平并沒(méi)有顯著差異。然而，在治療30 d，予以聯(lián)合治療的患者比單藥治療的患者這些指標(biāo)顯著降低，這表明聯(lián)合治療能更有效地抑制血小板活性。阿司匹林和氯吡格雷通過(guò)不同的生化途徑抑制血小板粘附性。阿司匹林抗栓作用的主要機(jī)制是抑制血小板環(huán)氧化酶，減少血栓素A2的生成，而血栓素A2是血小板聚集的潛在刺激因素。阿司匹林的作用更集中于花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集過(guò)程中。氯吡格雷的作用機(jī)制在于通過(guò)阻斷二磷酸腺苷(ADP)與血小板表面ADP受體的結(jié)合而抑制血小板聚集[13，14]。因此，二磷酸腺苷激動(dòng)劑能更顯著地抑制血小板聚集。這也可能是阿司匹林單藥治療對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)效(89.0onday1vs70onday30)，而對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集有顯著效果的原因(89.5onday1vs20.6onday30)。因此，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療可能對(duì)抗血小板聚集有協(xié)同作用。這或許就能解釋雙聯(lián)抗血小板治療比阿司匹林單藥治療更能有效地預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化和缺血性卒中復(fù)發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組卒中后31 d到6 m的缺血性卒中復(fù)發(fā)率沒(méi)有顯著差異。然而，對(duì)于中位發(fā)病年齡70歲以上的患者，與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療與6 m良好結(jié)局顯著相關(guān)。年齡是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率隨之增加[45]。因此，這可能就是大于70歲的患者中，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療比阿司匹林單藥治療更有效的原因。年齡不僅增大了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，同時(shí)還影響了閉塞血管的分布范圍46。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可能對(duì)后循環(huán)狹窄和基底動(dòng)脈狹窄的患者更有效。其原因目前尚不明確。卒中的病因和發(fā)病機(jī)制在前循環(huán)卒中和后循環(huán)卒中中有所不同。后循環(huán)卒中更常見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化和局部分支血管閉塞，前循環(huán)卒中常與動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞相關(guān)，而與局部分支血管閉塞的關(guān)系相對(duì)較少[46，47]。因此，在不同的血管供血區(qū)雙聯(lián)抗血小板治療效果可能不同。

兩組患者在治療期間梗死后出血轉(zhuǎn)化、顱內(nèi)出血或顱外出血的發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異。所有患者均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件。本研究的局限性在當(dāng)前藥物治療策略應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，需要更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)大動(dòng)脈型急性缺血性卒中雙聯(lián)抗血小板治療的優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果出自?xún)蓚€(gè)中心的研究，其樣本量均有限，因此，在付諸臨床實(shí)踐之前，需要更大的樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于不同卒中亞型的有效性值得進(jìn)一步探討。

表1 聯(lián)合治療組和單藥治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線(xiàn)特征(n，%)

*：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基于Student’st檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)；NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分

表2 聯(lián)合治療組和單藥治療組30 d時(shí)的結(jié)局(n，%)

OR：比值比；CI：可信區(qū)間. ；*：代表卒中后10 d內(nèi)的數(shù)據(jù).

表3 聯(lián)合治療組和單藥治療組的血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平(%)

*：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基于Student’st檢驗(yàn)；AA：花生四烯酸；ADP：二磷酸腺苷.

表4 發(fā)生END或30 d內(nèi)RIS患者與未發(fā)生的患者在卒中后1 d時(shí)的血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集體水平(%)

*：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基于Student’st檢驗(yàn)；AA：花生四烯酸；ADP：二磷酸腺苷；END：早期神經(jīng)功能惡化；RIS：缺血性卒中復(fù)發(fā)

表5 兩組31 d到6 m時(shí)結(jié)局比較

*：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基于卡方檢驗(yàn)；RIS：缺血性卒中復(fù)發(fā)；DVT：深靜脈血栓形成；PE：肺栓塞；MI：心肌梗死；HT：梗死后出血轉(zhuǎn)化；ICH：顱內(nèi)出血；OR：比值比；CI：可信區(qū)間.

表6 聯(lián)合治療組和單藥治療組特定亞組6 m時(shí)mRS評(píng)分比較

NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分；OR：比值比；CI：可信區(qū)間；*：卡方檢驗(yàn)用于聯(lián)合治療組和單藥治療組良好結(jié)局的比較；#：癥狀性動(dòng)脈狹窄的確定通過(guò)頸動(dòng)脈超聲、CT血管成像或磁共振血管成像等血管影像學(xué)檢查方式；△：復(fù)合動(dòng)脈狹窄包括頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈，大腦后動(dòng)脈和基底動(dòng)脈，大腦后動(dòng)脈和椎動(dòng)脈，基底動(dòng)脈和椎動(dòng)脈，入組時(shí)雙側(cè)椎動(dòng)脈狹窄均被認(rèn)為系癥狀性動(dòng)脈狹窄

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Clopidogrel Plus Aspirin Prevents Early Neurologic Deterioration and Improves 6-Month Outcome in Patients with Acute Large Artery Atherosclerosis Stroke

FENG Qin，LI Jie，YI Xingyang，et al.

(Department of Neurology，People’s Hospital of Deyang City，Deyang 618000，China)

Objective To evaluate the effects of treatments with clopidogrel plus aspirin (dual therapy) on early neurological deterioration (END) and outcomes at 6 months in patients with acute large artery atherosclerosis (LAA) stroke. Methods A total of 574 patients with LAA stroke were randomly assigned to receive either dual therapy or aspirin alone (monotherapy). The primary outcome was END. Secondary outcomes included recurrent ischemic stroke (RIS) and outcomes at 6 months. Results The prevalence of END and RIS was lower in patients on dual therapy than in those on monotherapy during the 30 days. At 6 months，dual therapy improved outcomes among older patients and those with symptomatic stenosis in the posterior circulation and basilar artery. Conclusion Clopidogrel plus aspirin is superior to aspirin alone for reducing END and RIS within 30 days and improves outcomes in certain subgroups at 6 months.

Acute ischemic stroke； Early neurological deterioration； Dual antiplatelet therapy； Monoantiplatelet therapy

1003-2754(2016)11-0980-07

2016-03-15；

2016-09-06

(四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，德陽(yáng) 四川 618000)

易興陽(yáng)，E-mail：YiXingYang64@126.com

R743

A