王　宇，饒友義，郭　軍，余江平#（.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽(yáng)　6000；.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，四川綿陽(yáng)　6000）

報(bào)告比值比法挖掘富馬酸替諾福韋二吡呋酯不良反應(yīng)信號(hào)

王宇1＊，饒友義1，郭軍2，余江平1#（1.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽(yáng)621000；2.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，四川綿陽(yáng)621000）

目的：通過(guò)對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）不良反應(yīng)進(jìn)行分析及信號(hào)挖掘，為臨床合理用藥提供參考。方法：對(duì)美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）2013年第三季度至2014年第二季度收集到的TDF不良反應(yīng)事件報(bào)告進(jìn)行分析，同時(shí)采用報(bào)告比值比（ROR）法對(duì)信號(hào)進(jìn)行挖掘。結(jié)果：TDF的不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)、腎和泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織系統(tǒng)、肌肉骨骼和結(jié)締組織等，同時(shí)可以影響實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果；共挖掘出TDF可疑不良反應(yīng)危險(xiǎn)信號(hào)42個(gè)，其中6個(gè)說(shuō)明書(shū)尚未提及，且其中氨基酸尿不良反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)。結(jié)論：TDF致消化道功能障礙雖較多，但大多數(shù)表現(xiàn)并不嚴(yán)重，其致腎功能損害數(shù)量較多，但后果嚴(yán)重；此外，氨基酸尿信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)，且說(shuō)明書(shū)未提及，故值得進(jìn)一步研究。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯；報(bào)告比值比法；藥品不良反應(yīng)；信號(hào)挖掘

藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，ADR）信號(hào)是指未知的或是目前尚未完全證明的藥物與ADR之間可能存在因果關(guān)系的報(bào)告信息[1]，其意義在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)危害人類健康的危險(xiǎn)藥物。ADR信號(hào)篩選和發(fā)生特點(diǎn)的探尋是藥物警戒和藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的重要研究?jī)?nèi)容。藥物上市前的研究往往受樣本量小、用藥療程和觀察時(shí)間較短、選取對(duì)象等限制，很難發(fā)現(xiàn)遲發(fā)的、罕見(jiàn)的ADR。因此，通過(guò)對(duì)上市后藥品的監(jiān)測(cè)，尤其是通過(guò)ADR數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)，可以彌補(bǔ)藥物臨床研究的不足[2]。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）2001年批準(zhǔn)其用于人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染患者的治療；后根據(jù)臨床研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2008年增加了其用于治療成人慢性乙型肝炎的適應(yīng)證。TDF于2013年進(jìn)入我國(guó)，臨床用于治療HIV感染；2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)其可用于治療慢性乙型肝炎。因其在我國(guó)上市時(shí)間較短，安全性研究相對(duì)較少，故本研究擬通過(guò)提取分析美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Adverse Event Reporting System，AERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)TDF的ADR情況進(jìn)行分析，為其在我國(guó)的臨床合理使用提供參考。

1　資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

提取AERS 2013年第三季度至2014年第二季度的ADR事件報(bào)告。為了保證統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)收集到的報(bào)告名稱按照藥事管理醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（Medieal dictionary for regulatory aetivitie，MedDRA）的首選語(yǔ)（Preferred terms，PT）進(jìn)行編碼[2-4]。

1.2數(shù)據(jù)篩選

排除ADR事件名稱不代表實(shí)際意義或無(wú)法辨認(rèn)和重復(fù)的報(bào)告，得到總的ADR報(bào)告數(shù)2 685 024例。檢索Tenofovir，Tenofovir disoprox，Tenofovir disoproxil fumarate及其商品名VIREAD，得到TDF為首要懷疑藥物的報(bào)告950例。排除ADR具體表現(xiàn)缺失而無(wú)法判讀、因果關(guān)系存在邏輯上不合理性的報(bào)告（如TDF致乙型肝炎）后，得到報(bào)告數(shù)747例。將收集到的報(bào)告按照MedDRA的器官/系統(tǒng)分級(jí)（System organ class，SOC）標(biāo)準(zhǔn)[2-3]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分類，以便準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)ADR所累及的器官/系統(tǒng)。同時(shí)，為了進(jìn)行ADR信號(hào)挖掘，對(duì)747例報(bào)告進(jìn)行再次篩選，排除總數(shù)小于3例的報(bào)告，共得到報(bào)告數(shù)404例。

1.3信號(hào)挖掘

ADR信號(hào)挖掘指應(yīng)用傳統(tǒng)的流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，描述、分析在一定時(shí)間內(nèi)用藥人群中可疑藥物使用和效應(yīng)的分布情況，進(jìn)而探索兩者之間可能存在的關(guān)聯(lián)[2]。ADR信號(hào)挖掘常用方法中包括報(bào)告比值比（Reporting odds ratio，ROR）法。最早由荷蘭藥物警戒中心提出，具有偏倚較少、靈敏度較高的特點(diǎn)[2-4]。其具體檢測(cè)原理為：若數(shù)據(jù)庫(kù)中某特定藥物事件組合明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個(gè)信號(hào)，提示藥物與事件之間可能存在相關(guān)性[5]。ROR法計(jì)算所需要的四格表見(jiàn)表1。同時(shí)有研究提示，單純從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義來(lái)看，ADR信號(hào)越強(qiáng)，對(duì)評(píng)估藥物與ADR的相關(guān)性提示意義越大，值得進(jìn)一步研究[6]。因此，信號(hào)檢測(cè)方法可以對(duì)藥物及ADR是否相關(guān)進(jìn)行初步描述，可以有效減少ADR信號(hào)人工評(píng)閱的工作強(qiáng)度并提高準(zhǔn)確度。本研究信號(hào)挖掘采用ROR法。

表1　ROR法所需要的四格表Tab 1　Fourfold table of ROR measurement

1.3.1ADR信號(hào)挖掘使用ROR法時(shí)應(yīng)同時(shí)滿足以下條件，則挖掘到的結(jié)果可算作一個(gè)信號(hào)：（1）報(bào)告數(shù)≥3。若不良事件的發(fā)生數(shù)＜3，對(duì)于整個(gè)信號(hào)存在與否的判斷意義不大。（2）ROR的95%置信區(qū)間（CI）下限＞1。具體的計(jì)算公式如下，其中a，b，c，d的意義見(jiàn)表1[2，4，7]。

1.3.2ADR信號(hào)強(qiáng)弱的判斷[6，8]若1＜ROR－1.96SE（ln-ROR）＜50，提示ADR信號(hào)強(qiáng)度較弱，用“+”表示；若50≤ROR－1.96SE（lnROR）＜1 000，ADR信號(hào)強(qiáng)度中等，用“++”表示；若ROR－1.96SE（lnROR）≥1 000，ADR信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)，用“+++”表示。ADR信號(hào)越強(qiáng)越提示藥物與ADR之間關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，亟需組織人員開(kāi)展人工評(píng)閱[6]。

2　結(jié)果

2.1ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，ADR累及的器官/系統(tǒng)，包括血液和淋巴系統(tǒng)、消化道在內(nèi)的23個(gè)器官/系統(tǒng)，分布較為廣泛。主要集中于消化道、腎和泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼和結(jié)締組織、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織等，同時(shí)可以影響實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果；而生殖系統(tǒng)和乳房、血管、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、眼等器官/系統(tǒng)發(fā)生ADR數(shù)量較少。

2.2ADR信號(hào)及其強(qiáng)度

ADR信號(hào)及其強(qiáng)度見(jiàn)表3。其中，氨基酸尿的信號(hào)強(qiáng)度最大，F(xiàn)anconi綜合征、腎小管疾病及血磷、血肌酐異常信號(hào)強(qiáng)度次之。另外5個(gè)新的ADR信號(hào)強(qiáng)度均較弱。

表2　ADR事件累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2　Organs/systems involved in ADR and clinical manitestations

3　討論

TDF具有抗病毒作用強(qiáng)、耐藥屏障高等特點(diǎn)，其不僅為HIV感染治療的基本藥物，同時(shí)有研究顯示，對(duì)于多重耐藥慢性乙型肝炎也具有良好治療效果，故臨床應(yīng)用日漸廣泛[9]。但由于其進(jìn)入我國(guó)的時(shí)間較短，存在安全性研究相對(duì)滯后等特點(diǎn)。

本研究針對(duì)TDF上市后ADR報(bào)告進(jìn)行分析評(píng)估。結(jié)果顯示，ADR主要集中于消化道、腎和泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼和結(jié)締組織、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織等，提示在臨床用藥過(guò)程中應(yīng)當(dāng)著重關(guān)注TDF引起的消化、腎和泌尿、神經(jīng)、皮膚和皮下組織等器官/系統(tǒng)的ADR。

TDF致消化道功能障礙以腹部不適、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐為主，大多數(shù)表現(xiàn)并不嚴(yán)重。相比之下，TDF引起的腎功能損害（如：肝腎綜合征、腎小管間質(zhì)性腎炎、腎功能障礙等）發(fā)生數(shù)量較多且往往造成嚴(yán)重后果。有研究認(rèn)為，TDF的腎毒性主要體現(xiàn)為腎小管損害，表現(xiàn)為近曲小管壞死、塌陷，明顯的空泡形成和刷狀緣萎縮[10-11]，進(jìn)而可導(dǎo)致糖尿病、低磷血癥、氨基酸尿、低鉀血和近曲腎小管性酸中毒等并發(fā)癥[12]。而TDF引起的肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病，被認(rèn)為是其腎損害導(dǎo)致的又一并發(fā)癥。其主要機(jī)制為腎小管損害繼發(fā)的低磷血癥，可引起骨骼形成減少和骨質(zhì)破壞增加[13-14]；但也有其他機(jī)制可能影響骨骼形成和加重骨質(zhì)破壞[15-16]。本研究收集到的ADR中，上述并發(fā)癥均有涉及。可見(jiàn)，TDF引起的腎功能損害不僅發(fā)生數(shù)量較多，且其并發(fā)癥往往可以波及其他器官。這就提示在臨床工作中若遇上述情況，不應(yīng)盲目對(duì)癥處理，還應(yīng)當(dāng)分析病因，查找疾病的源頭。另外，研究顯示，TDF小劑量單藥治療時(shí)，腎臟-骨骼損害發(fā)生較罕見(jiàn)，大多數(shù)患者沒(méi)有臨床癥狀。停藥或減小藥物劑量后腎功能損害即可恢復(fù)，提示藥物與事件之間可能存在量效關(guān)系[17]。同時(shí)，對(duì)于長(zhǎng)期使用TDF的HIV患者來(lái)講，一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可以被用來(lái)預(yù)測(cè)其慢性腎疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能性[18]。

表3　ADR信號(hào)及其強(qiáng)度Tab 3　ADR signal and their intensity

TDF影響實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果涉及到肝功能、腎功能、血液系統(tǒng)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，但需要注意的是，ADR中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加、肝酶增加、肝功能衰竭等肝功能損傷患者可能與抗病毒治療效果不佳，導(dǎo)致病毒活躍有關(guān)。除此之外，TDF致皮疹目前屢有報(bào)道，其可發(fā)生于HIV和乙肝患者的治療過(guò)程中。但對(duì)于HIV患者來(lái)講，皮疹發(fā)生率較高，程度較重[19-20]。因此在治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)特別注意這一點(diǎn)。對(duì)于普通患者來(lái)講，因?yàn)槠淇赡芤餝tevens-Johnson綜合征等嚴(yán)重皮疹表現(xiàn)，故皮膚和皮下組織疾病也值得引起重視。

關(guān)于TDF孕期用藥的問(wèn)題，有研究發(fā)現(xiàn)其在懷孕期間藥-時(shí)曲線下面積（AUC）可能降低，同時(shí)，長(zhǎng)期用藥者胎盤(pán)屏障的通透性可能會(huì)增加。研究還顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量的TDF似乎適合大多數(shù)艾滋病孕婦，但特殊情況除外[21]。本研究雖然曾經(jīng)收集到TDF致自發(fā)流產(chǎn)、死產(chǎn)的報(bào)告（表2），但是其他一些研究顯示，其妊娠早期及中期使用后的出生缺陷率可能與自然出生缺陷率相當(dāng)[22]。

本研究共篩選出TDF的ADR信號(hào)共42個(gè)，其中說(shuō)明書(shū)中尚未收錄的有6個(gè)（表3），提示可能為T(mén)DF新的ADR，應(yīng)當(dāng)引起臨床重視。低磷血癥、乳酸性酸中毒、胰腺炎、肝酶升高和肝炎、肌病和骨軟化癥、腎功能不全、腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、蛋白尿、血肌酐升高、腎小管壞死等表現(xiàn)說(shuō)明書(shū)雖有提及，但其信號(hào)強(qiáng)度較弱，是否與TDF相關(guān)還需進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)對(duì)這些可疑ADR事件進(jìn)行信號(hào)挖掘，結(jié)果顯示，上述ADR的發(fā)生明顯高于背景藥物，提示其可能與TDF存在關(guān)聯(lián)。而皮膚干燥、瘙癢、上腹痛、便秘、食欲下降、腹瀉、嘔吐、焦慮、失眠、感覺(jué)異常、抑郁、頭暈、精神障礙、關(guān)節(jié)痛、肺炎、鼻咽炎、呼吸困難、心悸、貧血、糖尿病、衰弱、背部疼痛、發(fā)冷等癥，說(shuō)明書(shū)中雖有報(bào)道，但其發(fā)生沒(méi)有明顯高于背景藥物，提示其與TDF相關(guān)性可能較小。

ADR信號(hào)強(qiáng)度方面，因氨基酸尿是說(shuō)明書(shū)尚未提及的，同時(shí)信號(hào)強(qiáng)度較大，故值得進(jìn)一步研究。另外5個(gè)新的ADR信號(hào)強(qiáng)度雖然較弱，但由于說(shuō)明書(shū)尚未提及，也應(yīng)當(dāng)引起重視。

需要注意的是，本研究未考慮藥物相互作用及疾病本身對(duì)安全信號(hào)的影響。同時(shí)，ROR法雖具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優(yōu)點(diǎn)，但其挖掘到的ADR信號(hào)受ADR報(bào)告數(shù)量的影響較大，且ROR法對(duì)聯(lián)合用藥分析能力較弱[23]。另外，有研究認(rèn)為，定量信號(hào)檢測(cè)方法產(chǎn)生的ADR信號(hào)是基于報(bào)告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)[1]，并不代表藥物與ADR之間必然的因果聯(lián)系，還需要進(jìn)一步的人工評(píng)價(jià)和評(píng)估加以確定。

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（編輯：晏妮）

ADR Signals of Tenofovir Disoproxil Fumarate Mined by Reporting Odds Ratio Method

WANG Yu1，RAO Youyi1，GUO Jun2，YU Jiangping1（1.Dept.of Pharmacy，Mianyang Central Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China；2.Dept.of Pediatrics，Mianyang Central Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China）

OBJECTIVE：To provide reference for clinical rational drug use through analyzing ADR of tenofovir disoproxil fumarate（TDF）and mining warning signals.METHODS：The ADR of TDF in Adverse Event Reporting System（AERS）for the United States，from the third quarter of 2013 to the second quarter of 2014，were analyzed.And the warning signals of adverse drug reactions were mined by Reporting Odds Ratio（ROR）method.RESULTS：The ADR of TDF often involved the system of gastrointestinal，renal，urinary，nervous，skin and subcutaneous tissue，musculoskeletal and connective tissue，etc，the drug could also affect laboratory examination.42 warning signals by TDF were obtained，6 of which being not mentioned by the instruction.Among all ADR of TDF，the signal intensity of minoaciduria was the highest.CONCLUSIONS：TDF-induced digestioe tract dysfunction are large in quantities but most of them are not severe；TDF-induced renal function damge are larqe in quantities and severe.

Tenofovir disoproxil fumarate；Reporting Odds Ratio method；ADR；Signals mining

R969.3

A

1001-0408（2016）32-4515-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.16

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0816-2242469。E-mail：570691906@qq.com

＃副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0816-2242469。E-mail：yujiangping@126.com

（2016-02-17

2016-04-06）