錢幼娟 李玉紅 丁倩男 茹國美

艾司洛爾對全麻下輸注乳酸林格液在體內分布和排泄的影響

錢幼娟 李玉紅 丁倩男 茹國美

目的 探討小劑量艾司洛爾對全麻下婦科腹腔鏡手術患者輸注乳酸林格液的分布和排泄的影響。方法 對40例ASA I級擇期行婦科腹腔鏡手術患者按隨機數字表法分為對照組（C組）和艾司洛爾組（E組），每組20例。所有患者在30min內輸入20ml/kg的乳酸林格液，E組患者給予艾司洛爾50μg/（kg·min）持續(xù)輸注3h，C組以相同速度輸注0.9%氯化鈉溶液。通過血紅蛋白稀釋-時間曲線和尿量計算容量動力學參數。結果 乳酸林格液容量動力學特征采用二室容量動力學模型擬合。與C組比較，E組清除速率常數（k10）明顯升高（P=0.020），而外周室到中央室轉運速率常數（k21）降低（P=0.021）。中央室到外周室轉運速率常數（k12）和中央室容積（V1）比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.312、0.235）。C組和E組患者3h內分別將輸入液體8.8%和20.4%通過尿量排出（P=0.007）。結論 小劑量艾司洛爾減緩婦科腹腔鏡手術患者乳酸林格液從血漿向組織間液轉移，促進液體從尿液排泄，因此艾司洛爾可以部分對抗麻醉手術應激所致的抗利尿作用。

艾司洛爾 乳酸林格液 容量動力學 腹腔鏡手術

輸注乳酸林格液是手術麻醉期間糾正低血壓和維持正常血容量的主要措施[1-2]。清醒狀態(tài)下，輸注不同劑量的乳酸林格液體，健康志愿者能將多余液體排出體外[3-5]；而手術麻醉期間患者尿量顯著減少，只有清醒者的15%～20%[6-7]，導致液體在組織間隙潴留，增加術后組織水腫的風險。手術麻醉期間機體處于應激狀態(tài)，表現為交感-腎上腺素系統(tǒng)的失平衡，可能是液體在組織間隙潴留增加，腎臟排泄減少的原因。那么是否可以通過調節(jié)交感-腎上腺素系統(tǒng)的平衡狀態(tài)以糾正手術麻醉期間液體分布和排泄呢？既往動物實驗發(fā)現β1-腎上腺素受體激動劑促進液體聚集于血漿或者組織間隙，而腎臟清除率下降，類似于麻醉和手術期間液體容量動力學特征[8]。由于β1-腎上腺素受體拮抗劑可能影響手術麻醉期間乳酸林格液體在體內的分布和排泄，因此筆者對腹腔鏡下婦科手術患者在輸注乳酸林格液體的同時輸注小劑量艾司洛爾，并采用容量動力學模型方法探索艾司洛爾對乳酸林格液在體內分布和排泄的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2008年11月至2010年10月我院擇期靜吸復合全身麻醉下行腹腔鏡卵巢囊腫或者子宮肌瘤（＜1kg）剝離術患者40例，ASA I級。按隨機數字表法分為艾司洛爾組（E組）和對照組（C組），每組20例。E組年齡32（28～39）歲；體重53（49～59）kg；身高158（155～163）cm，BMI 21（20～23）kg/m2。C組年齡32（27～38）歲；體重50（48～55）kg；身高160（158～163）cm；BMI 20（19～22）kg/m2。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。排除嚴重心、肺、肝、腎和內分泌、神經系統(tǒng)疾病，以及嚴重貧血（Hb＜65g/L）和手術麻醉期間血壓波動需要使用升壓藥或者術中出血量＞200ml者。本研究由專人配制藥物，對用藥方案不知情的觀察者記錄實驗數據；經本院倫理委員會討論批準，患者或家屬均知情同意。

1.2 方法 所有患者術前禁食，無術前用藥，入手術室后面罩吸氧（2～4L/h），開放靜脈通路。麻醉誘導：利多卡因0.1mg/kg、芬太尼3～5μg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.2mg/ kg緩慢靜脈注射，丙泊酚3～4μg/ml靶控輸注，誘導時間5min，放置氣管導管。機控呼吸參數：潮氣量8ml/kg、呼氣末正壓（PEEP）3cmH2O、呼吸頻率12次/min、吸呼比1∶2、維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在36～44mmHg。麻醉維持以1%七氟烷吸入、丙泊酚靶控輸注3～5μg/ ml、芬太尼0.10～0.20μg/（kg·min），肌松藥根據需要間斷靜脈注射，麻醉深度維持雙頻譜腦電圖指數（BIS）值于40～60，維持體溫35.5℃以上。麻醉誘導后液體輸注前放置導尿管并接尿袋以記錄尿量。兩組患者麻醉誘導后，E組采用微量泵靜脈持續(xù)輸注艾司洛爾，輸注速度為50μg/（kg·min）（10ml/h），共3h；C組以相同速度輸注0.9%氯化鈉注射液。10min后采用靜脈輸液泵（IEC 601-1，美國雅培公司）恒速輸注乳酸林格液20ml/kg，30min內輸畢。麻醉誘導前和輸液結束后除靜脈給藥和沖洗動脈導管外無其它液體輸注。試驗期間若收縮壓＜65mmHg，予靜脈注射麻黃堿5～10mg；心率（HR）＜50次/min，給予靜脈注射阿托品0.5mg。手術結束后患者送入麻醉后監(jiān)護室（PACU）復蘇。

1.3 監(jiān)測指標 采用多功能監(jiān)護儀（荷蘭Datex-Ohmeda公司）持續(xù)監(jiān)測ECG、HR、脈搏血氧飽和度（SpO2）、有創(chuàng)血壓（IBP）和PETCO2；麻醉深度通過Aspect-XP監(jiān)護儀（A-2000TM，美國Aspect Medical System公司）連續(xù)監(jiān)測BIS。乳酸林格液輸注前、輸注后第1個小時內每隔5min采集動脈血2ml，第2、3個小時每隔10min采集動脈血，血氣分析儀GEM Premier 3000（美國Lexington設備實驗室）測定Hb和紅細胞壓積（Hct），在監(jiān)測血氣分析同時記錄平均動脈壓（MAP）和HR。整個研究過程為180min，每隔20min記錄尿量1次，并計算累積尿量，即0時到觀察時間點的總尿量，如40min的累積尿量即0～40min的總尿量，以此類推；尿液生成率即每分鐘的尿量，以累積尿量（ml）除以時間（min）計算；同時計算3h累積尿量占輸液量的比例（尿液排泄分數）。術中出血量以吸引瓶液體量以及止血紗布的量估算，并計算每小時麻醉藥的劑量。

1.4 容量動力學分析 靜脈輸注液體在體內的容量動力學的特征分析建立在數學模型基礎上，即容量動力學模型[2-7]，該模型（圖1）依據患者的Hb濃度-時間建立血漿稀釋-時間（D-T）曲線，并基于以下3個假設[5]。（1）液體以恒速（ki）進入一個可擴充的中央液體間隙（中央室），容量為v1；（2）中央室靶容量（V1）為無輸液負荷的中央室容量（亦稱中央室基礎容量）；（3）v1中液體的清除通過3個機制實現：液體的基本清除速率（kb）包括蒸發(fā)、呼吸和基本尿量；與尿液排泄相關的液體清除速率常數（k10）與v1偏離V1的程度成正比；v1中的液體還可轉移到另一個更大的周圍液體間隙（外周室，v2）中，其速率由液體分布速率常數（k12）決定，同時外周室的液體也可再回到中央室，其速率由液體分布速率常數（k21）決定。V2為外周室靶容量，亦稱外周室基礎容量。根據既往的研究結果[1-7]將kb設定為0.4ml/min，得到以下微分方程：

根據Hb濃度變化即可得到D-T曲線方程[2]：

（注：大寫字母為基礎值，術中失血和樣本采血量已矯正）

將血漿稀釋的數據作為變量輸入方程式，利用Matlab R2010a軟件（美國Math公司）采用非線性最小二乘方回歸分析法進行重復擬合，即可得模型主要參數V1、k12和k21的最佳估計值。二級參數k10通過下列公式計算：（AUC：曲線下面積，液體腎臟清除率可以同通過V1和k10計算）。

圖1 二級容量動力學模型

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以中位數（四分位間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；以尿量為應變量、MAP以及艾司洛爾應用與否為自變量，采用簡單線性回歸或者多元logistic回歸分析影響尿量的因素。

2 結果

2.1 兩組患者手術時間、輸液量、出血量和血流動力學指標的比較 兩組患者手術開始和結束時間、輸液量和出血量以及試驗期間血壓和HR比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1和圖2。

表1 兩組患者手術時間、輸液量、出血量比較

圖2 兩組患者輸注艾司洛爾期間HR、MAP變化趨勢（a：HR；b：MAP）

2.2 兩組患者麻醉藥用量的比較 兩組患者麻醉藥用量除了在第3小時順式阿曲庫銨的用量E組高于C組（P=0.008），而第2小時E組芬太尼用量小于C組（P= 0.02），其余麻醉藥用量兩組均相似，詳見表2。

表2 兩組患者麻醉藥用量的比較

2.3 兩組患者各時點尿量生成的比較 給藥40min后，E組的累積尿量大于C組（P=0.685），E組180min累積尿量是C組的2倍以上（P=0.001）。非手術期間，E組患者尿量生成率高于C組（P=0.002）；而手術期間兩組患者尿液生成率相當（P=0.326）。E組尿液排泄分數顯著高于C組（P=0.007）。E組患者非手術期間的累積尿量（P=0.002）和尿液生成率（P=0.012）均高于手術期間，而與C組患者比較差異無統(tǒng)計學意義，詳見表3。

表3 兩組患者各時點尿量生成的比較

2.4 血漿稀釋和容量動力學參數比較 兩組患者輸液期間Hb下降，平均下降25g/L。通過Hb計算輸入液體后30、60、120min的血漿稀釋度，比較3個時間的血漿稀釋度，差異無統(tǒng)計學意義。但是在輸入液體后180min，E組患者的血漿稀釋度低于C組（P=0.013），詳見表4和圖3。兩組V1和k12比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。E組的k10大于C組（P=0.020），而k21小于C組（P=0.021），見表4。C組k12/k10為13.3，E組為5.2，C組顯著高于E（P=0.003）。液體分布的擬合曲線顯示，兩組患者中央室容量（v1）變化分布曲線相似，尤其通過體重校正后，曲線變化趨勢一致（圖4a、b），但在180min時，E組v1小于C組（P=0.020）。與C組相比，E組液體分布至外周室（v2）速度減慢，60min時，C組和E組潴留于v2的液體占輸液量59%和48%（P=0.008），見圖4c、d；180min時，兩組患者v2容量相近（P=0.326）。

表4 兩組患者各時點血液稀釋度以及容量動力學參數比較

圖3 兩組患者3h血漿稀釋度趨勢變化

圖4 基于容量動力學參數擬合輸注液體分布中央室容量和外周室容量變化曲線（a：C組中央室容量；b：E組中央室容量；c：C組外周室容量；d：E組外周室容量）

2.5 影響尿量因素分析 簡單線性回歸分析顯示MAP可以解釋11%的尿液分泌變異（R2=0.11，P=0.013）。但多元logistic回歸的結果顯示只有艾司洛爾才是影響尿量以及尿量生成率的獨立因素（R2=0.516，P=0.003），MAP的影響無統(tǒng)計學意義（R2=0.09，P=0.263）。

3 討論

本研究發(fā)現婦科腹腔鏡手術期間給予外源性小劑量艾司洛爾對血壓和HR影響甚微，但是可改變體內兒茶酚胺作用的平衡，促進尿液排泄，減少液體在組織間隙積聚。麻醉手術期間，輸注乳酸林格液用于預防和治療相對或絕對循環(huán)血量不足，但是輸入液體的排泄與分布與健康志愿者存在差別[3-7]。本研究顯示輸注乳酸林格液體3h后，對照組患者中僅有9%的液體通過尿液排出體外，與既往研究結果類似[4，6]，表明麻醉或手術應激可能通過減弱輸注液體的利尿作用，而增強擴容效果。本研究中C組k12/k10為13.3，E組為5.2，表明麻醉手術狀態(tài)下液體傾向于分布于組織間隙而不是通過尿液排出，小劑量艾司洛爾可使液體向組織間隙分布的趨勢顯著減弱。盡管艾司洛爾增加尿液排泄，但是尿液排泄分數（20.4%）仍然遠遠低于無應激狀態(tài)下的健康志愿者（50%）[3]以及術前患者（70%）[7]。由此可見，術中輸注小劑量艾司洛爾未能完全逆轉麻醉和手術所致的抗利尿作用。手術和麻醉的抗利尿作用持續(xù)作用時間目前尚不明確，但是手術引起組織間液潴留將持續(xù)若干天[9-10]。

手術和麻醉抑制因輸液引起的利尿作用目前還不甚明確，可能因為麻醉藥物所致血管擴張，動脈壓下降激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[11]；手術應激所致的交感-腎上腺素系統(tǒng)失平衡（主要表現β-腎上腺素系統(tǒng)興奮）等因素所致。另有研究顯示開放膽囊切除術中輸入的晶體液經尿液的排泄率略高于腹腔鏡膽囊手術[12]，因此手術體位和人工氣腹對液體經尿排泄亦可能產生抑制作用。動物研究顯示兒茶酚胺類藥物可以改變清醒狀態(tài)羊輸入液體的分布和排泄[8，13]，具體表現：α-腎上腺素受體激動作用促進液體從腎臟排泄，減少液體分布組織間隙；而β-腎上腺素受體激動作用減少液體從腎臟排泄，促進液體分布于組織間隙。另一研究顯示β1-腎上腺素受體拮抗劑可以降低人體靜息狀態(tài)血漿腎素、血管緊張素和醛固酮的濃度，但是對0.9%氯化鈉溶液負荷的利尿作用沒有影響[14]。給予清醒的羊靜脈輸注艾司洛爾出現與本研究相反的結果：無利尿作用、促使液體在組織間隙積聚[15]。具體原因有待于進一步研究證實，可能艾司洛爾對激活系統(tǒng)才具有有抑制效應，表現利尿作用。另外，圍術期間應用艾司洛爾對合并冠狀動脈疾病患者具有心肌保護作用[16]；而對膿毒癥患者具有改善血流動力學和臟器保護作用[17-18]。

本研究顯示靜脈輸液結束時，有60%～70%液體潴留于中央室，與既往研究報道相似[2-6]，表明靜脈麻醉藥增加晶體液的血漿容量稀釋作用。本研究中液體輸注在手術開始之前完成，手術開始并未出現擴容效應劇烈波動，但麻醉誘導引起血漿稀釋作用明顯增加，即使不輸任何液體，麻醉誘導本身也可使血漿稀釋度到達4.2%[5，11]。液體動力學分析發(fā)現艾司洛爾降低液體從中央室向外周室分布速率，可能是由于艾司洛爾的縮血管效應（β2-腎上腺素受體拮抗作用）減弱液體通過血管內皮細胞的濾過作用，此作用可以抵消艾司洛爾利尿效應導致低血容量狀態(tài)。研究結束時，E組晶體液滯留在中央室v1減少，但180min時，兩組的v2幾乎相等。為了探索艾司洛爾引起利尿作用是否通過壓力性利尿機制，本研究分析患者不同血壓時的尿液排泄量以及手術期間或非手術期尿量。結果發(fā)現尿液排泄最快速度出現在試驗早期，即非手術期間，也是血漿稀釋最明顯期間；而手術期間，尿液排泄速度減慢，此時MAP相比較處于高水平。C組患者手術期間與非手術期間的尿液生成率相近，E組患者無論在手術期間還是在非手術期間，其尿量一直保持增長趨勢，且非手術期間的累積尿量與尿液生成率均高于手術期間。

本研究只納入ASA I級的中青年患者，而圍術期中艾司洛爾常常用于心血管疾病患者或者膿毒性休克患者控制心率，維持血流動力學穩(wěn)定并且可能具有心肌保護作用，艾司洛爾對上述患者乳酸林格液體在體內的分布和排泄影響目前仍不明確。本研究采用的容量動力學模型優(yōu)勢在于可以通過模型預測所有參數[5，11]。Drobin模型[19]擬合與本研究的數據高度吻合，對所有曲線分析計算，其預測值很不合理。而本研究采用的模型缺陷在于必須提供實測尿量，如果在模型計算之前設定外周室靶容量V2會削弱模型的穩(wěn)定性，因此未設定V2基礎值，只計算中央室靶容量V1和3個速率常數。

綜上所述，婦科腹腔鏡手術期間由于手術麻醉應激，輸入晶體液經尿排泄降低，小劑量艾司洛爾加速尿液排泄，但未能完全抵消手術應激抑制晶體液經腎排泄的影響。盡管如此，本研究提示小劑量艾司洛爾可以對抗手術麻醉應激所引起的少尿，如何合理使用艾司洛爾的利尿作用還需要進一步研究，另外對于心血管疾病以及膿毒性休克患者使用艾司洛爾是否具有利尿作用也需要進一步研究。本研究結果可為臨床麻醉醫(yī)生提供一個新的思路，對于術中出現室上性心動過速伴有少尿的患者，嘗試給予小劑量的艾司洛爾，在穩(wěn)定心率的同時還具有利尿作用。

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Effect of Esmolol on the distribution and clearance of lactated Ringer's solution during general anesthesia

QIAN Youjuan,LI Yuhong,DING Qiannan,et al.Department of Anesthesiology,Shaoxing People's Hospital,Shaoxing 312000,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the effects of low dose esmolol on the distribution and clearance of lactated Ringer's solution in patients during gynecologic surgery under general anesthesia. Methods Forty patients with ASA (American Society of Anesthesiologist)physical status I scheduled for laparoscopic gynecologic surgery were randomized into control group (group C,n=20)and esmolol group(group E,n=20).All patients received 20ml/kg of lactated Ringer's solution within 30min.The patients in Group E were given a continuous infusion of esmolol at rate of 50μg/kg/min for 3 h, while the patients in Group C received normal saline with the same speed.The kinetics of Ringer's solution was calculated by plasma dilution(based on hemoglobin)and urinary excretion. Results The kinetics of Ringer's solution was described by two-kinetic model.Compared with Group C,the elimination rate constant(k10)in Group E increased significantly(P=0.020), and the transfer rate constant from peripheral space to central space(k21,P=0.021)decreased significantly.The transfer rate constant from central space to peripheral space(k12)and the central volume(V1)(P=0.312,0.235)were comparable between two groups.Average 8.8%and 20.4%of the infused volume were excreted within 3 h in groups C and E,respectively(P=0. 007). Conclusion Low dose esmolol can slow down the distribution of fluid from the plasma to the interstitial fluid space and promote urine excretion,thereby partially reversing the antidiuretic effect of anesthesia and surgery.

EsmololLactated Ringer's solution Volume kinetics Laparoscopic surgery

2016-01-22）

（本文編輯：嚴瑋雯）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般項目（2014KYB277）；紹興市科技局（2013C10008）

312000 紹興市人民醫(yī)院麻醉科（錢幼娟、李玉紅），醫(yī)學研究中心（李玉紅、丁倩男、茹國美）

李玉紅，E-mail：yuh_li@qq.com