田偉,陳龍
(1.齊魯動物保健品有限公司,山東濟南250100;2.揚州大學獸醫(yī)學院,江蘇揚州225000;3.江西省井岡山市畜牧獸醫(yī)局,江西井岡山343600)
磷酸替米考星在治療豬呼吸道疾病上的研究進展
田偉1,2,陳龍3
(1.齊魯動物保健品有限公司,山東濟南250100;2.揚州大學獸醫(yī)學院,江蘇揚州225000;3.江西省井岡山市畜牧獸醫(yī)局,江西井岡山343600)
磷酸替米考星已被批準用于治療豬呼吸道疾病,結合磷酸替米考星在國內外的應用情況,闡述了磷酸替米考星的作用機制、抗菌活性、藥動學、毒理學、臨床應用以及殘留等內容,為臨床上合理使用該藥物提供一定的參考。
磷酸替米考星;抗菌活性;藥動學;臨床應用;殘留
磷酸替米考星,為大環(huán)內酯類畜禽專用抗生素,美國禮來動物保健品有限公司于20世紀80年代開發(fā)。美國食品和藥品管理局(FDA)已批準其預混劑和飲水劑用來控制由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及豬肺炎支原體引起的豬呼吸道疾病[1-3]。目前國內已批準磷酸替米考星可溶性粉,用于治療豬支原體肺炎[4]。磷酸替米考星抗菌譜廣、抗菌作用強、毒副作用小,相比替米考星,易溶于水,具有特殊的抗菌活性和藥動學特征,在獸醫(yī)臨床上具有更廣泛的應用價值[5]。
磷酸替米考星的作用機制同其他大環(huán)內酯類抗生素,能與敏感菌的核蛋白體50S亞基結合,通過對轉肽作用和/或mRNA位移的阻斷,從而抑制肽鏈的合成和延長,影響細菌蛋白質的合成[6]。
磷酸替米考星具有廣譜抗菌作用,對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有抑制作用,對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽支原體具有比泰樂菌素更強的抗菌活性[6]。
磷酸替米考星內服給藥后能夠被動物機體迅速吸收,具有良好的組織穿透力,消除半衰期長,在靶組織肺中的有效藥物濃度高,消除緩慢。磷酸替米考星主要通過肝臟代謝,在豬體內可產(chǎn)生4種代謝產(chǎn)物,即T1、T2、T3和T4。磷酸替米考星的這些代謝產(chǎn)物也具有一定的抗菌活性。磷酸替米考星主要通過糞便排出,其次經(jīng)過腎臟排出[7]。
Peters等[2]于1996年研究了豬飲水內服替米考星的藥動學特征。以0、100、200或300 mg/L的劑量連續(xù)5 d飲水給藥,確定豬血清和肺組織中的替米考星濃度。試驗選用36頭10~12周齡大的健康大白豬,體重約35 kg,給藥后6、24、48、72、96、120和168 h頸靜脈采血,測定血漿濃度。在第168小時屠宰對照組和200 mg/L試驗組豬來評價肺組織中的藥物濃度。研究者另選用20頭試驗豬,以200 mg/L劑量連續(xù)5 d飲水給藥,在第6、24、72、96和120小時屠宰試驗豬,測定肺組織中的藥物濃度。使用高效液相色譜法(HPLC)分析采集的樣品,定量限為0.1 μg/mL。研究結果顯示,所有劑量組的血清替米考星濃度均較低,100和200 mg/L替米考星試驗組所有試驗點藥物濃度均低于定量限(LOQ)。在300 mg/L試驗組,多數(shù)時間點血清替米考星濃度均低于LOQ。肺組織中的藥物濃度從給藥后6 h的0.05 μg/g到120 h的峰濃度0.58 μg/g。
沈向榮[7]進行了磷酸替米考星在豬體內的藥代動力學研究。研究顯示,豬口服以及靜脈注射磷酸替米考星可溶性粉后,藥物在豬體內吸收、分布迅速,消除緩慢,口服推薦劑量的10%磷酸替米考星可溶性粉后,藥時曲線下面積(AUC)為(2.737 7± 0.564 2)μg/(mL·h),絕對生物利用度達93.02%。
磷酸替米考星急性毒性較低,為低毒類化合物,無致癌、致畸、致突變作用。
蘭秀花[8]研究了磷酸替米考星單次給藥對小鼠的急性毒性作用,結果顯示,磷酸替米考星小鼠給藥的最大耐受量為201.5 mg/kg,磷酸替米考星的LD50(半數(shù)致死量)為814.7 mg/kg,屬于低毒類化學物。
以162.94、81.47、54.31 mg/kg 3個劑量對大鼠連續(xù)給藥30 d,考察了磷酸替米考星的亞慢性毒性[8]。結果顯示,在54.31~81.47 mg/kg劑量范圍內,磷酸替米考星對大鼠無毒性,162.94 mg/kg受試大鼠在第28天表現(xiàn)出精神略萎靡、不愿活動等輕微癥狀。研究進一步對各劑量組試驗動物進行了血液學和血液生化指標檢測,未見異常。
蘭秀花進而研究了磷酸替米考星的致突變和致畸作用[8],進行了一系列試驗,如鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗(Ames試驗)、骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸形試驗、傳統(tǒng)致畸試驗等,研究結果表明,磷酸替米考星無致突變、致畸作用。
Veenhuizen[1]進行了磷酸替米考星控制豬由胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌引起的自然感染細菌肺炎的療效。對入選試驗豬的給藥劑量為0、200和400 mg/kg,在飼養(yǎng)場出現(xiàn)因胸膜肺炎放線桿菌或多殺性巴氏桿菌引起的豬肺炎的前7 d便開始飼喂加磷酸替米考星預混劑的飼料,整個試驗期為21 d。記錄從第0天到第21天的試驗數(shù)據(jù),主要根據(jù)試驗動物的狀態(tài)、腹部外觀、眼、脫水情況、呼吸質量及毛皮狀態(tài)等考察臨床使用情況。研究結果顯示,以200和400 mg/kg的劑量在預期疾病暴發(fā)的前7 d開始使用磷酸替米考星,連續(xù)飼喂21 d,能夠有效控制因胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌引起的豬呼吸道疾病,并且安全性高。
Hoflack等[9]研究了磷酸替米考星預混劑治療肥育豬因胸膜肺炎放線桿菌引起的呼吸道疾病的療效。磷酸替米考星預混劑的給藥量為400 mg/kg,對照藥物為注射長效土霉素。研究結果表明,飼喂400 mg/kg磷酸替米考星預混劑能夠有效治療由胸膜肺炎放線桿菌引起的肥育豬呼吸道疾病,相比長效土霉素注射液,替米考星能夠更好地預防新增疾病,并且能夠提高豬的性能。
Fittipaldi等[10]研究了磷酸替米考星預混劑對于減少豬扁桃體中攜帶胸膜肺炎放線桿菌的療效。在人工感染模型條件下,以400 mg/kg劑量對試驗豬飼喂磷酸替米考星預混劑,能夠明顯減少豬扁桃體表面的胸膜肺炎放線桿菌。
Kesl等[2]研究了磷酸替米考星飲水劑控制由多殺性巴氏桿菌和副豬嗜血桿菌引起的豬呼吸道疾病的療效,試驗動物選用4~11周齡豬,豬群中至少15%的豬出現(xiàn)典型的臨床感染癥狀時,將豬分配到磷酸替米考星飲水劑試驗組和水空白對照組,每組符合要求的入選動物數(shù)均為480頭。研究結果顯示,試驗組藥物治愈率(58.64%)明顯高于對照組(47.89%),研究表明,磷酸替米考星飲水劑(PULMOTIL AC),以200 mg/L飲水給藥,連用5 d,能夠有效控制豬呼吸道疾病,并且在研究中未發(fā)現(xiàn)試驗動物出現(xiàn)與藥物相關的不良反應。
邱慧玲等進行了磷酸替米考星對豬支原體肺炎的療效觀察[11]。結果顯示,對豬以400 mg/kg劑量連用5 d磷酸替米考星預混劑,對豬支原體肺炎的治愈率達100%,表明磷酸替米考星預混劑可作為治療豬支原體肺炎的主要藥物。
張曉輝等[12]研究了磷酸替米考星對人工感染豬支原體肺炎的治療試驗。試驗通過建立人工感染豬支原體肺炎模型,檢測受試豬的死亡率、治愈率、有效率、增重效果以及感染仔豬的支原體肺炎病變評分等指標,評估了不同劑量磷酸替米考星可溶性粉對人工感染支原體肺炎豬的效果。結果表明,60~80 mg/L磷酸替米考星可溶性粉可作為治療豬支原體肺炎的最佳使用劑量,并且磷酸替米考星與替米考星相比,由于增加了磷酸基團而顯著增加了其水溶性,使得磷酸替米考星可溶性粉在臨床上使用更加便捷。
張曉輝等[12]評價了磷酸替米考星可溶性粉對靶動物豬臨床應用的安全性。試驗選取50頭40日齡健康斷奶姜曲海品系仔豬,分別以1、3、5以及10倍推薦劑量的10%磷酸替米考星可溶性粉連續(xù)飲水給藥21 d,觀察給藥前后試驗豬的血常規(guī)、血生化、血凝、尿常規(guī)、料重比等指標以及病理學研究。結果顯示,受試豬無不良癥狀,除10倍劑量組受試豬的血液生化指標中血清鈣、肌酸激酶與空白對照組有顯著性差異外,其他各劑量組受試豬的各項檢測指標均與空白對照組無差異。結果表明,10%磷酸替米考星可溶性粉毒性較小,試驗豬耐受性好,臨床使用安全性高。
歐洲藥物管理局(EMA)規(guī)定了替米考星在豬各可食性組織中的最高殘留限量(MRLs),在豬皮脂、肝臟和腎臟中的MRLs分別為50 μg/kg、1 000 μg/kg、1 000 μg/kg[13]。
Readnour等[1]研究了以400 mg/kg劑量給豬喂服磷酸替米考星后的殘留及休藥期。30頭平均體重為85.6 kg的豬,連續(xù)飼喂21 d。在給藥后第0、7、14和21天屠宰試驗豬,采集組織,使用經(jīng)驗證的HPLC方法檢測,方法的檢測限為0.02 mg/kg。研究表明,肝臟為靶組織,替米考星原藥為殘留標示物,磷酸替米考星飼喂豬后的休藥期為7 d。結果見表1。
表1 以400 mg/kg劑量連續(xù)21 d飼喂替米考星后在豬各組織中的殘留
研究人員進行了磷酸替米考星飲水劑的殘留消除研究[2],試驗選用30頭雜種豬,體重約20 kg,隨機分為5組,每組公母各3頭。對試驗豬以200 mg/L的劑量,連續(xù)給藥5 d,在給藥后第0、7、14和21天屠宰試驗豬,使用HPLC方法分析可食組織中替米考星原藥的殘留濃度。研究得出結論,以200 mg/L劑量連續(xù)給藥5 d,休藥期為7 d。結果見表2。
表2 以200 mg/L劑量飲水給予替米考星后豬各可食性組織中的殘留
劉彩[5]研究了磷酸替米考星在豬組織中的殘留消除規(guī)律,建立了磷酸替米考星在豬上使用的休藥期。研究以80 mg/L臨床推薦劑量進行飲水給藥,連續(xù)給藥7 d,結果顯示替米考星在肝臟、腎臟組織中的藥物殘留量較高,在肌肉、皮脂中的殘留量最低,該研究將磷酸替米考星在豬上使用的休藥期定為12 d。
磷酸替米考星對豬呼吸道疾病具有很好的治療效果,臨床使用劑型有預混劑、可溶性粉以及FDA近期批準的飲水劑,臨床使用過程中安全性高,具有廣闊的應用前景。
[1]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-064,Pulmotil 90,tilmicosinphosphate[R]. 1996-12-17.
[2]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL AC,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2014-02-13.
[3]FDA.Freedom of information summary supplement new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL A C,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2015-12-07.
[4]中華人民共和國農業(yè)部公告第2172號.磷酸替米考星可溶性粉[R].2014-11-13.
[5]劉彩.磷酸替米考星在豬組織中的殘留消除研究[D].南京:南京農業(yè)大學,2013.
[6]陳杖榴.獸醫(yī)藥理學[M].第3版.北京:中國農業(yè)出版社,2009.
[7]沈向榮.磷酸替米考星在豬體內的藥代動力學研究[D].南京:南京農業(yè)大學,2013.
[8]蘭秀花.磷酸替米考星的毒理學研究[D].南京:南京農業(yè)大學,2012.
[9]Hoflack G,Maes D,Mateusen B,et al.Efficacy of Tilmicosin Phosphate(Pulmotil Premix)in Feed for the Treatment of a Clinical Outbreak of Actinobacillus pleuropneumoniae Infection in Growing-Finishing Pigs[J].J Vet Med,2001,B48:655-664.
[10]Fittipaldi N,Klopfenstein C,Gottschalk M,et al.Assessment of the efficacy of tilmicosin phosphate to eliminate Actinobacillus pleuropneumoniae from carrier pigs[J].The Canadian Journal of Veterinary Research,2005,69:146-150.
[11]邱慧玲,陳甫.替米考星和泰樂菌素對豬支原體肺炎的療效觀察[J].畜牧與獸醫(yī),2009,41(11):69-71.
[12]張曉輝,宗昕茹,辛凌翔,等.磷酸替米考星對人工感染豬支原體肺炎的治療試驗[J].中國獸醫(yī)科學,2013,43(5):515-521.
[13]EMEA/MRL/827/02-FINAL.Committee for veterinary medicinal products Tilmicosin Summary report(7)[R].2002-01.
(編輯:柳青)
科學家揭示石榴抗衰老秘密
【美國每日科學網(wǎng)站7月11日報道】石榴真的是我們所相信的能對抗衰老過程的超級食物嗎?迄今,科學證據(jù)不太站得住腳。一些有爭議的市場營銷策略也導致人們持懷疑態(tài)度。
來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工大學和Amazentis公司的科學家希望通過進一步分析石榴來研究這個問題。他們發(fā)現(xiàn),石榴中的一種分子被腸道中的微生物轉化后,能讓肌細胞保護自己免受一個導致衰老的主要因素影響。在線蟲和嚙齒動物中,這一效應令人驚嘆。人類臨床試驗正在進行中,但上述初期研究成果已發(fā)表在英國《自然·醫(yī)學》月刊上。
隨著年齡的增長,我們的細胞在讓其動力來源線粒體循環(huán)再生上越來越力不從心。線粒體不再能履行重要功能,就此在細胞中堆積。這種退化會影響肌肉等許多組織的健康。
科學家發(fā)現(xiàn)一種分子能獨立恢復細胞讓有缺陷線粒體組件循環(huán)再生的能力,這種分子叫尿石素A。研究報告的合著者之一帕特里克·埃比謝爾說:“它是已知唯一能重啟線粒體清理過程—或稱線粒體自噬—的分子。這是一種全天然的物質,具有強大和顯著的效果?!?/p>
研究小組從在秀麗隱桿線蟲身上驗證自己的假設做起。這種線蟲是研究衰老問題的專家偏愛的實驗對象,因為經(jīng)過短短的8至10天,這種線蟲就被認為已經(jīng)老了。與對照組相比,暴露于尿石素A之下的線蟲壽命增長了45%以上。
這些令人鼓舞的初期結果引導研究小組在與人類有更多共同之處的動物身上測試這種分子。在以嚙齒動物為對象的研究中,研究人員觀察到,和秀麗隱桿線蟲一樣,線粒體數(shù)量大大減少,這表明正在發(fā)生活躍的細胞循環(huán)再生過程。兩歲左右的年齡較大的實驗鼠,與對照組的同齡老鼠相比,跑步時的耐久力要高42%。
不過,在趕去儲存石榴前,有一點值得注意:石榴本身不含這種神奇分子。是腸道中的微生物將石榴中一種分子轉化為了尿石素A。而轉化得到的尿石素A的量,取決于動物種類和腸道中微生物的種類。
(轉自參考消息[N],2016-07-13)
S859.79+2
A
1002-1957(2016)05-0118-03
2016-07-28
田偉(1985-),男,山東濰坊人,獸醫(yī)師,在職獸醫(yī)博士,主要從事豬藥技術服務工作.E-mail:xfnh19@163.com