聶軍，羅衛(wèi)平，蔣科，杭震宇，史濤

（溧陽市人民醫(yī)院七病區(qū)，江蘇213300）

去勢術(shù)后間歇性與持續(xù)性雄激素阻斷治療晚期前列腺癌的臨床效果

聶軍，羅衛(wèi)平△，蔣科，杭震宇，史濤

（溧陽市人民醫(yī)院七病區(qū)，江蘇213300）

目的觀察比較晚期前列腺癌在去勢術(shù)后行間歇性與持續(xù)性雄激素阻斷治療的療效與不良反應(yīng)。方法 選取2011年12月至2015年12月該院收治的晚期前列腺癌患者45例，均經(jīng)前列腺穿刺活檢病理確診，按照治療方式不同將其分為A組（21例）和B組（24例）。A組患者行持續(xù)性雄激素阻斷：去勢術(shù)后長期間歇性口服雄激素阻斷藥物（氟他胺250 mg，每天2次或者比卡魯胺50 mg，每天1次），持續(xù)用藥。B組行間斷性雄激素阻斷：去勢術(shù)后口服雄激素阻斷藥物（氟他胺250 mg，每天2次或者比卡魯胺50 mg，每天1次），血清前列腺特異性抗原（PSA）下降至小于0.2 ng/mL后維持2個月，停藥，進(jìn)入間歇期，間歇期內(nèi)PSA＞10 ng/mL時重新開始服用藥物治療。比較兩組患者疾病進(jìn)展、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后B組患者PSA水平（0.24±0.03）ng/mL明顯小于A組（0.27±0.04）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B組患者血膽固醇、三酰甘油、血糖水平明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后B組患者排尿癥、胃腸道癥狀、性功能評分明顯低于A組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論去勢術(shù)后間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療是一種安全、有效的治療晚期前列腺癌的手段，效果滿意，在一定程度能夠改善患者生活質(zhì)量，但對于適應(yīng)證的選擇及停復(fù)藥時機(jī)的把握需進(jìn)一步研究探討。

前列腺腫瘤；雄激素拮抗藥；前列腺特異抗原；生活質(zhì)量

前列腺癌是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤，隨著人口老齡化及診斷水平的提高，我國前列腺癌總體發(fā)病率也有明顯增高趨勢。而且在基層醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的大部分患者為已失去適合行根治性切除機(jī)會的晚期前列腺癌患者，抗雄激素的內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為這部分患者的首選治療方法。目前，國內(nèi)外均在嘗試間歇性內(nèi)分泌治療，但手術(shù)去勢后間歇性雄激素阻斷內(nèi)分泌治療研究較少，去勢術(shù)后給予間歇性雄激素阻斷是否能達(dá)到有效控制前列腺癌的進(jìn)展并明顯減少雄激素阻斷后的不良反應(yīng)有待研究。因此，本研究選取去勢手術(shù)后的晚期前列腺癌患者45例，對比持續(xù)性雄激素阻斷與間歇性雄激素阻斷治療的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年12月至2015年12月本院收治行去勢術(shù)的晚期前列腺癌患者45例作為研究對象，年齡68～83歲，平均75.3歲。按照治療方法不同將其分為A組（21例）和B組（24例）。所有患者均經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢明確為前列腺癌，結(jié)合X射線、CT、MRI等影像學(xué)檢查確定分期，因各種因素未行根治手術(shù)而行去勢手術(shù)。其中前列腺癌組織學(xué)分級法（Gleason）評分5～9分。治療前血清總前列腺特異性抗原（tPSA）23.62～100 ng/mL，中位數(shù)68.24 ng/mL（PSA＞100 ng/mL的患者PSA記為100）。兩組患者在性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法A組：采用去勢術(shù)后長期口服雄激素阻斷藥物（氟他胺250 mg，每天3次或比卡魯胺50 mg，每天1次），持續(xù)用藥，直到變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔┖笸Ｖ?。B組：采用去勢術(shù)后間歇性口服雄激素阻斷藥物（氟他胺250 mg，每天3次或比卡魯胺50 mg，每天1次），血清PSA下降至小于0.2 ng/mL后維持3個月，停藥，進(jìn)入間歇期，間歇期內(nèi)PSA＞10 ng/mL時重新開始下一個周期治療，直到變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔┖笸Ｖ?。采用生活質(zhì)量量表EORTC QLQ-PR25對兩組患者的整體生活質(zhì)量和前列腺癌相關(guān)方面生活質(zhì)量進(jìn)行問卷調(diào)查，治療前、治療6個月后各收集1次數(shù)據(jù)。

1.2.2 療效評價對所有患者都進(jìn)行定期隨訪，隨訪時間截止2015年12月，隨訪時間1.7～4.0年。（1）隨訪期間定期檢測血清PSA、血生化指標(biāo)，并進(jìn)行影像學(xué)檢查，明確疾病有無進(jìn)展并觀察治療的不良反應(yīng)。（2）測定患者疾病有無進(jìn)展生存時間，測定終點(diǎn)為局部病灶加重，轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，出現(xiàn)血尿、骨痛等系列臨床癥狀。（3）生活質(zhì)量調(diào)查，運(yùn)用歐洲癌癥研究治療組織專門制訂的關(guān)于前列腺癌患者生活質(zhì)量調(diào)查量表EORTC QLQ-PR25進(jìn)行生活質(zhì)量調(diào)查。兩組患者在治療前、治療6個月后各收集1次數(shù)據(jù)（B組患者治療6個月后基本都進(jìn)入治療間歇期）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療6個月后PSA及血生化指標(biāo)比較治療前A、B組患者的PSA水平分別為（69.05±14.32）、（67.32±16.25）ng/mL，治療6個月后兩組患者的PSA水平均很快且明顯下降，A、B組患者分別為（0.27±0.04）、（0.24±0.03）ng/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者血膽固醇、三酰甘油及血糖水平明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療6個月后PSA及血生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療6個月后PSA及血生化指標(biāo)比較（±s）

組別三酰甘油（mmol/L）21 24 n PSA（ng/mL）血糖（mmol/L）膽固醇（mmol/L）A組B組0.27±0.04 0.24±0.03 6.89±1.23 5.92±1.13 6.74±1.62 5.23±1.48 1.65±0.57 1.24±0.34

2.2 兩組患者疾病進(jìn)展情況A組患者隨訪11～38個月，平均19個月，發(fā)生前列腺癌進(jìn)展13例（61.9%），中位進(jìn)展（27±3）個月。B組24例患者，隨訪13～43個月，平均22個月，發(fā)生前列腺癌進(jìn)展13例（54.2%），中位進(jìn)展（29±5）個月。兩組患者隨訪期間死亡7例（A組5例，B組2例），其中A組1例因前列腺癌死亡，3例因心腦血管疾病死亡，B組1例因心腦血管疾病死亡，1例因肺部疾病死亡。B組患者中3例臨床分級較低且停藥超過2年以上，但有2例臨床分級較高的患者停藥2個月后PSA即反跳，并且再次用藥效果欠佳且進(jìn)展加快。

2.3 兩組患者治療6個月后前列腺癌特異相關(guān)生活質(zhì)量評分比較B組患者在排尿癥狀及胃腸道癥狀方面評分較A組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但性功能評分高于A組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A、B組在治療后尿路癥狀、胃腸道癥狀及骨痛評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不良反應(yīng)方面：治療后兩組患者均有明顯潮熱及乳房脹痛等不良反應(yīng)，但B組患者在潮熱及乳房脹痛方面的評分明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療6個月后前列腺癌特異相關(guān)生活質(zhì)量評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療6個月后前列腺癌特異相關(guān)生活質(zhì)量評分比較（±s，分）

注：與A組比較，aP＜0.05。

指標(biāo)A組B組尿路癥狀腸道癥狀骨痛性功能治療相關(guān)癥狀（潮熱及乳房脹痛等）29.67±14.32 3.15±5.46 32.14±21.13 8.35±4.76 18.79±12.41 27.56±13.34a2.84±4.35a33.17±24.75 14.52±4.21a15.64±9.35a

3 討論

在歐洲及美洲國家前列腺癌是最常見的男性惡性腫瘤，隨著中國社會老齡化、經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展、飲食習(xí)慣等的改變，前列腺癌在我國的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。前列腺癌是一種雄激素依賴性惡性腫瘤，在治療晚期前列腺癌方面內(nèi)分泌治療已成為一種主要的治療手段。

近年來，有研究顯示，間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療能明顯延遲雄激素依賴性前列腺癌腫瘤細(xì)胞向非依賴性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，這樣一來也就減少藥物的使用劑量和藥物的不良反應(yīng)，明顯改善前列腺癌患者的生活質(zhì)量并明顯降低患者的治療費(fèi)用[1-2]。目前，對于前列腺癌的間歇性雄激素阻斷內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究主要用于藥物去勢的晚期前列腺癌，而手術(shù)去勢后間歇性的雄激素阻斷內(nèi)分泌治療研究較少，因?yàn)椴G丸不復(fù)存在，是否可以進(jìn)行間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療，從理論上講，接受去勢手術(shù)后的患者腎上腺網(wǎng)狀細(xì)胞分泌的睪酮仍能發(fā)揮作用。

本研究結(jié)果顯示，B組患者中3例臨床分級較低（Gleason＜3+3 PSA＜40 ng/mL）患者停藥超過2年以上，但有2例臨床分級較高的患者（Gleason＞4+4 PSA＞100 ng/mL）停藥2個月后PSA即反跳且再次用藥效果欠佳進(jìn)展加快。所以對于去勢術(shù)后間歇性抗雄激素治療的適應(yīng)證、停藥及復(fù)藥的指征仍存在一定的爭議。一項(xiàng)多中心比較研究提示，高PSA、高磷酸酶、腫瘤負(fù)荷大、分化程度低、骨轉(zhuǎn)移病灶大于5個的患者，間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療效果較差，而對于局限性前列腺癌患者的治療效果則較好[3]。也有研究顯示，首次治療的患者在治療6～7個月后PSA水平低于4 ng/mL，可行間歇性內(nèi)分泌治療[4-5]。本研究結(jié)果提示，抗雄激素內(nèi)分泌治療早期如果效果明顯、PSA明顯下降的患者可以選擇進(jìn)行間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療，其治療的間歇性周期也較長，能夠反復(fù)進(jìn)行的治療周期也較多，更加適合采用間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療；而治療早期效果不明顯、PSA水平仍高于20 ng/mL的患者，間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療的效果則較差，建議進(jìn)行持續(xù)性抗雄內(nèi)分泌治療。有研究顯示，間歇性內(nèi)分泌治療復(fù)藥指征主要為PSA水平進(jìn)行性升高及前列腺癌的進(jìn)展情況，再啟動治療的標(biāo)準(zhǔn)具體應(yīng)該按患者個體情況來制訂，應(yīng)結(jié)合治療前患者對抗雄激素內(nèi)分泌治療的耐受情況、臨床癥狀、臨床分期、PSA速率及PSA水平為依據(jù)制訂[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，B組有1例患者在治療間歇性雖然PSA升高不明顯，但復(fù)查CT及X射線發(fā)現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展及骨轉(zhuǎn)移明顯加重，所以作者認(rèn)為何時停藥、何時復(fù)藥除了需對PSA進(jìn)行觀察外還要對骨轉(zhuǎn)移及局部浸潤情況進(jìn)行評估。

有相關(guān)研究顯示，前列腺癌患者行手術(shù)去勢后，由心血管、內(nèi)分泌代謝疾病所致的非特異性死亡率已超過前列腺癌本身的特異性死亡率[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，A組患者治療后血膽固醇、三酰甘油及血糖水平較B組偏高，但A組患者有3例死于心腦血管意外明顯高于B組，由于本研究樣本量較少，所以間歇性雄激素阻斷是否能明顯降低去勢術(shù)后患者心血管疾病的發(fā)生值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，去勢術(shù)后間歇性抗雄激素內(nèi)分泌治療是一種安全有效的治療晚期前列腺腺癌的手段，效果滿意，在一定程度能夠改善患者的生活質(zhì)量并降低患者的治療費(fèi)用，但對于適應(yīng)證的選擇及停復(fù)藥時機(jī)的把握需進(jìn)一步研究探討。

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2016-07-24）

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