宋彩霞馬強

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

二甲雙胍抑制結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)機制研究進(jìn)展*

宋彩霞①②馬強①

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤，近年來我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率有增長趨勢。二甲雙胍作為降糖藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，其抗結(jié)直腸腫瘤的研究已廣泛開展，作用機制主要與抑制mTOR信號通路、抑制p53缺乏細(xì)胞癌變、抑制STAT3作用、降低脂肪酸合成、抑制細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及凋亡、減弱胰島素和胰島素受體作用、與化療藥物協(xié)同等有關(guān)。因此，二甲雙胍作為抗腫瘤藥物或輔助化療藥物仍需進(jìn)一步深入研究，為其更好地應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。本文就二甲雙胍抗結(jié)直腸腫瘤的流行病學(xué)研究及相關(guān)機制進(jìn)行綜述。

結(jié)直腸腫瘤二 甲雙胍 機制

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。Liu等［1］研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2011年我國新發(fā)結(jié)直腸癌患者31萬例，占所有新發(fā)腫瘤的9.20%，死亡近15萬例，占總癌癥死亡例數(shù)的7.09%，分別位居第4、5位。Chen等［2］研究中國腫瘤數(shù)據(jù)顯示，2000年至2011年，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率呈緩慢上升趨勢，預(yù)計2015年新發(fā)結(jié)直腸癌患者將達(dá)37萬例，死亡19萬例。由此可見，我國結(jié)直腸癌預(yù)防、治療面臨嚴(yán)峻形勢。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個多基因、多步驟、多途徑的過程，與患者的飲食結(jié)構(gòu)、炎癥性腸病、大腸息肉和腺瘤等疾病密切相關(guān)；原癌基因與抑癌基因失衡、基因錯配修復(fù)、甲基化等與其發(fā)病密不可分。2005年，Evans等［3］的一項回顧性研究首次發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的2型糖尿病患者腫瘤的患病風(fēng)險低，其潛在的抗腫瘤作用得到廣泛關(guān)注，研究人員對其抗腫瘤機制進(jìn)行了探討。其中二甲雙胍與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系受到極大重視，Libby等［4］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率。

二甲雙胍因其降糖作用顯著、不降低基礎(chǔ)血糖值、副作用小、價格便宜等優(yōu)點，現(xiàn)已成為世界上應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，主要通過降低血糖、改善胰島素抵抗、減輕體質(zhì)量、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂等發(fā)揮作用。深入研究二甲雙胍對結(jié)直腸腫瘤的作用機制，有助于為結(jié)直腸腫瘤的臨床治療提供新思路。本文就二甲雙胍抗結(jié)直腸腫瘤的流行病學(xué)研究及相關(guān)機制進(jìn)行綜述。

1 二甲雙胍與結(jié)直腸腫瘤的流行病學(xué)研究

二甲雙胍廣泛用于臨床，相對安全、低毒的優(yōu)點使其作為抗腫瘤藥物引起了極大的關(guān)注。Xu等［5］分析11萬例腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低糖尿病患者乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等的死亡率，表明了其潛在的抗腫瘤作用。Cardel等［6］研究發(fā)現(xiàn)，長期服用二甲雙胍對糖尿病合并結(jié)直腸腫瘤的患者有積極作用，但是這種作用僅在女性患者中得到證實，女性O(shè)R vs.男性O(shè)R為0.66 vs.0.99，并有明顯的劑量和時間依賴性。Sehdev等［7］在美國進(jìn)行的一項病歷對照分析結(jié)果表明：在多變量模型中，二甲雙胍暴露組患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險比非暴露組降低了15%，在消除衛(wèi)生保健等有利影響后，患病風(fēng)險仍降低了12%，但是，其發(fā)病風(fēng)險與劑量無明顯關(guān)系。Lee等［8］也發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的結(jié)直腸腫瘤患者較未使用者，生存率提高了34%；Mei等［9］的一項Meta分析也得出了相似的結(jié)論。Garrett等［10］研究129例2型糖尿病合并結(jié)直腸腫瘤患者時發(fā)現(xiàn)，患者生存時間中位數(shù)為70.7個月，服用二甲雙胍者延長到82.5個月，而未使用者僅60.9個月；且在結(jié)直腸腫瘤TNM分期Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ期的患者中，服用二甲雙胍患者的生存時間與未使用者有顯著性差異，但在Ⅳ期的患者中無明顯差異。Spillane等［11］進(jìn)行的一個隊列研究發(fā)現(xiàn)，僅高劑量的二甲雙胍可以降低糖尿病合并結(jié)直腸腫瘤患者的死亡風(fēng)險。二甲雙胍可以提高結(jié)直腸癌患者的總生存期，其潛在的抗結(jié)直腸腫瘤機制錯綜復(fù)雜，涉及多種通路。

2 二甲雙胍與結(jié)直腸腫瘤的作用機制

2.1抑制mTOR信號通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein ki?nase，AMPK）在細(xì)胞代謝中起重要作用，通過感受細(xì)胞內(nèi)能量變化來發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比率升高時，AMPK被激活［12］。Shaw等［13］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）介導(dǎo)激活A(yù)MPK，調(diào)節(jié)結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物TSC1/TSC2（tuberous sclerosis complex 1/2，TSC1/2），抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)其下游核糖體蛋白S6激酶（P70S6K）和真核細(xì)胞啟動子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）等的磷酸化水平，使mRNA翻譯受抑、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少、細(xì)胞周期停滯、DNA合成減少，因此抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，二甲雙胍還可通過阻斷線粒體呼吸鏈中的復(fù)合體I的電子傳遞，減少細(xì)胞內(nèi)的ATP合成，使胞內(nèi)AMP水平升高［12］，間接激活A(yù)MPK，發(fā)揮其抗結(jié)直腸腫瘤的作用。

2.2抑制p53缺乏細(xì)胞癌變

p53被稱為基因組衛(wèi)士，介導(dǎo)不同的應(yīng)激反應(yīng)，如DNA損傷、核糖體功能障礙、低氧、氧化應(yīng)激、原癌基因激活等，作為轉(zhuǎn)錄因子，下調(diào)下游因子發(fā)揮其抗腫瘤的作用，如細(xì)胞周期阻滯、衰老、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡等。通常p53可以抑制mTOR［14］，但p53基因突變或17P染色體片段的缺失可能影響其抑制作用，導(dǎo)致結(jié)直腸細(xì)胞發(fā)生癌變。

Buzzai等［15］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制p53缺乏HCT116（結(jié)腸腫瘤細(xì)胞株）細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其死亡；Jeong等［16］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以不同程度降低p53缺乏和野生型無性系細(xì)胞的存活，抑制p53缺乏的腫瘤細(xì)胞生長，延長電離輻射誘導(dǎo)的G2/M阻滯和DNA損傷修復(fù)，減少DNA修復(fù)蛋白來增強腫瘤細(xì)胞對放射的敏感性。其作用通路目前尚不明確，可能與二甲雙胍激活A(yù)MPK抑制mTOR，進(jìn)而抑制p53突變、染色體片段缺失造成的腫瘤增殖、生長等有關(guān)。

Yi等［17］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK上調(diào)p53，通過p53-p21通路轉(zhuǎn)錄p21基因使CyclinDCdk4復(fù)合物受抑，進(jìn)一步抑制Rb蛋白的磷酸化，非磷酸化的Rb蛋白與E2F緊密結(jié)合，致E2F轉(zhuǎn)錄因子不能活化，失活的E2F使細(xì)胞進(jìn)入S期的一系列關(guān)鍵基因不能轉(zhuǎn)錄，使結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞周期阻滯于G1期。

2.3抑制STAT3的作用

信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，STAT家族成員參與細(xì)胞因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)正常細(xì)胞分化、腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，STAT3是其家族中的重要成員，其通過下調(diào)凋亡蛋白（如Survivin、Bcl-xL、Mcl-1）表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、血管生成［18］?？赡艽嬖诙喾N機制影響STAT3在結(jié)直腸癌患者中的作用，其中一個可能是驅(qū)動基因突變的存在，如通過RAS或表皮生長因子受體信號通路驅(qū)動基因突變［19］。Moon等［20］研究發(fā)現(xiàn)，人LoVo和老鼠MCA38結(jié)腸癌細(xì)胞株通過白細(xì)胞介素-b（interleu?kin1-b，IL1-b）介導(dǎo)增加p-STAT3、降低p-LKB1和p-AMPK，但二甲雙胍可通過STAT3和AMPK信號通路減弱IL1-b介導(dǎo)的上述作用，減弱腫瘤細(xì)胞增殖和惡性潛能。Lin等［21］發(fā)現(xiàn)，p-STAT3與下游VEGF分泌有關(guān)，但二甲雙胍可以抑制STAT3磷酸化，從而減少腫瘤細(xì)胞血管形成。

2.4降低脂肪酸的合成

能量攝入過多或者肥胖可增加結(jié)腸癌的患病風(fēng)險和不良預(yù)后，脂肪酸合成的過表達(dá)和過度激活是所有惡性腫瘤細(xì)胞的共性之一［22］，AMPK的底物乙酰CoA羧化酶磷酸化時是在其抑制位點（Ser79），當(dāng)該酶激活時，乙酰CoA羧化形成丙二酰CoA，其是脂肪酸從頭合成的限速步驟，二甲雙胍可以增加其磷酸化狀態(tài)，從而抑制丙二酰CoA和脂肪酸的從頭合成［23］。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory elementbinding protein-1，SREBP-1）是AKT下游的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)脂質(zhì)和膽固醇酶的表達(dá)，AKT通過mTORC1誘導(dǎo)SREBP-1裂解，致脂肪酸合成酶mRNA增加，二甲雙胍能激活A(yù)MPK抑制mTORC1，從而抑制脂肪酸合成。

當(dāng)脂肪酸的合成抑制時，BNIP3作為促凋亡蛋白、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和自噬的Bcl-2家族成員之一表達(dá)上調(diào)［22］。PARP是凋亡蛋白的底物，裂解的PARP常用來評估細(xì)胞凋亡的傾向，Algire等［23］研究證實，二甲雙胍可以增加PARP裂解的數(shù)量，即二甲雙胍可以上調(diào)凋亡蛋白促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.5抑制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、凋亡

細(xì)胞周期分為間期（G期）與分裂期（M期）2個階段，間期又分為DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期），細(xì)胞周期循環(huán)中G1/S和G2/M是兩個主要限制點。二甲雙胍除上述的通過p53抑制腫瘤細(xì)胞周期外，還可激活A(yù)MPK，導(dǎo)致cy?clinD1蛋白表達(dá)下降，cyciln D1是重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，上調(diào)p21CIP1和p27KIP1，降低cyclinE/CDK2復(fù)合體活性，使細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期受阻［24］；二甲雙胍還可減弱IL1-b介導(dǎo)引起的腫瘤抑制物、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程，將細(xì)胞阻滯在G、S期，進(jìn)而減弱腫瘤細(xì)胞生長［20］。

細(xì)胞周期調(diào)控因子p27Kip1在調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，其高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，低表達(dá)或不表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，二甲雙胍可通過AMPK介導(dǎo)p27Kip1磷酸化，促進(jìn)p27Kip1穩(wěn)定，在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下發(fā)生自噬［25］。另外，二甲雙胍激活A(yù)MPK，磷酸化ULK1，最終誘導(dǎo)線粒體自噬、細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡，即縮小腫瘤的大小和促進(jìn)凋亡［26］；NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，與凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激、腫瘤惡性行為等有關(guān)，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK抑制其功能［27］。Cho等［28］研究發(fā)現(xiàn)，肉桂醛衍生物（CB-PIC）激活磷酸化AMPKα，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，二甲雙胍可以增強其作用；Zhang等［29］研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可增加化療藥物5氟尿嘧啶（5-FU）抗腫瘤增殖的作用，且用二甲雙胍預(yù)處理組較5-FU單獨處理組，S階段細(xì)胞明顯降低，即二甲雙胍對5-FU抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞周期具有協(xié)同作用。

2.6減弱胰島素和胰島素受體作用

胰島素作為生長因子和胰島素受體存在于結(jié)腸癌細(xì)胞，胰島素和胰島素樣生長因子可能與結(jié)腸癌變有關(guān)。胰島素可影響正常細(xì)胞和腫瘤上皮細(xì)胞生長，其通過胰島素樣生長因子-1（IGF-1）促進(jìn)細(xì)胞分裂，IGF-1是細(xì)胞周期進(jìn)程中一個重要的細(xì)胞有絲分裂原，除了通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的形式誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，促使腫瘤細(xì)胞的增殖外，還可增加VEGF，維持腫瘤生長［30］。

胰島素和生長因子受體等可通過PI3K/PKB/AKT通路激活mTORC1，促進(jìn)細(xì)胞生存、增殖和生長［31］，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、黏附、轉(zhuǎn)移等惡性行為，而二甲雙胍可以抑制mTOR，進(jìn)而抑制胰島素和胰島素受體導(dǎo)致的上述行為。胰島素抵抗、高胰島素血癥可使胰島素樣生長因子受體增加，但二甲雙胍可以通過抑制肝糖異生、降低肝糖輸出、促進(jìn)外周組織對葡萄糖的攝取和利用、保護(hù)胰島β細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂代謝、減輕體重及抗動脈硬化等機制，改善胰島素抵抗、降低血漿胰島素水平，進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2.7與化療藥物協(xié)同作用

結(jié)直腸癌目前主要治療方式包括手術(shù)、放療、化療等，5-FU是常用的結(jié)直腸癌細(xì)胞化療藥物，其抑制癌細(xì)胞與氧化磷酸化代謝重整合有關(guān)，即抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞氧化磷酸化。Denise等［32］用5-FU與二甲雙胍聯(lián)合治療結(jié)直腸腫瘤時發(fā)現(xiàn)，5-FU誘導(dǎo)細(xì)胞周期延長，減弱腫瘤細(xì)胞增殖，然而聯(lián)合二甲雙胍可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，表明二甲雙胍可能通過抑制氧化磷酸化發(fā)揮抗腫瘤的作用。Nangia-Makker等［33］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與5氟尿嘧啶和奧沙利鉑（FuOx）治療結(jié)直腸癌細(xì)胞有協(xié)同作用，其可以抑制結(jié)腸癌球體（colonosphere）的形成，并加強其裂解；通過PI3K/Akt信號通路抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞遷移；還可降低miR?NA21（與腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移、浸潤和凋亡等性能有關(guān)，miR-21表達(dá)過多導(dǎo)致β-catenin活性增加）、增加miR-145表達(dá)；Wnt/β-catenin信號通路在調(diào)節(jié)結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵性作用，在結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞中，由于APC基因失活，β-catenin破壞減少，造成β-catenin在細(xì)胞質(zhì)聚集，與TCF/LEF家族DNA結(jié)合蛋白形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核［34］，激活其靶基因（如cyclin D1、c-myc、MMP-7、MT1-MMP、axin1等）轉(zhuǎn)錄，而這些靶基因與腸道干細(xì)胞增殖和腫瘤形成有關(guān)。Nangia-Makker等［33］研究證實聯(lián)合治療可以降低結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞TCF/LEF的轉(zhuǎn)錄活性，降低βcatenin和c-myc的表達(dá)。動物實驗表明，二甲雙胍聯(lián)合FuOx治療還可抑制SCID小鼠中結(jié)腸腫瘤細(xì)胞生長。

Saber等［35］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合5-氨基水楊酸治療可以減弱結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，其機制與加強增加氧化應(yīng)激、激活凋亡機制、加強其抗炎作用（通過下調(diào)炎性因子TNF-α與其受體TNF-R1和TNF-R2、IL-1b，抑制NF-κB激活）、加強其抑制IL-6基因表達(dá)和STAT3激活、放大其抑制COX-2酶基因表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞遷移等有關(guān)。

然而，Bodmer等［36］研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍不能有效預(yù)防結(jié)直腸腫瘤，甚至有增加男性結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險的可能。Smiechowski等［37］證實，二甲雙胍不能降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率。Kim等［38］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用二甲雙胍并不能預(yù)防結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。Sui等［39］也發(fā)現(xiàn)單獨使用二甲雙胍并不能抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬、周期停滯。

3 結(jié)語

綜上所述，二甲雙胍作為抗結(jié)直腸腫瘤藥物或輔助化療藥物日益受到重視，具有廣闊的研究價值和前景，雖然有些研究結(jié)果提示其抗腫瘤的療效仍存在爭議，這可能與研究局限性有關(guān)，且臨床研究多局限于糖尿病合并結(jié)直腸腫瘤的患者，前瞻性研究相對較少。因此，二甲雙胍抑制結(jié)直腸腫瘤的作用機制仍需進(jìn)一步研究證實，為其治療結(jié)直腸腫瘤患者提供更多的理論依據(jù)。

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（2016-07-25收稿）

（編輯：武斌 校對：張）

Research progress on the inhibition mechanisms of metformin on colorectal cancer

Caixia SONG1,2,Qiang MA1
Correspondence to:Qiang MA;E-mail:maqiang.45@163.com

1Digestive Department,Lanzhou Military Region General Hospital,Lanzhou 730050,China;2Ningxia Medical University Clinical Medical School,Yinchuan 750021,China

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81374019)

In recent years,colorectal cancer(CRC)has become one of the most common malignant tumors with moderate morbidity and mortality rates.Epidemiological studies proved the increasing trend of CRC incidence in China.Metformin is widely used in clinics as an oral antidiabetic drug.Clinical and experimental studies have determined its role on the inhibition of colorectal tumor proliferation.The mechanisms mainly include the inhibition of the mechanistic target of rapamycin signaling pathways,limitation of the growth of cells lacking P53,inhibition of the function of signal transducer and activator of transcription 3,and reduction of fatty acid synthesis.Other mechanisms involve the inhibition of cell cycle,induction of autophagy and apoptosis,reduction of the functions of insulin and the insulin receptor,and cooperative interaction with chemotherapy drugs.However,some related studies did not show obvious inhibition on CRC progression by metformin.Therefore,as a potential antitumor and adjuvant chemotherapy drug for CRC,further studies on the effects of metformin should be conducted to acquire more clinical evidence.

colorectal cancer,metformin,mechanisms

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.874

①蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科（蘭州市730050）；②寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81374019）資助

馬強maqiang.45@163.com

宋彩霞專業(yè)方向為結(jié)直腸腫瘤臨床治療及腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機制等基礎(chǔ)研究。

E-mail：songcx2321@163.com