梁振洋 劉美麗 趙雪東 李毅 王賀陽 趙昕 陶杰 王斌 聶紹平 韓雅玲

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·臨床研究·

冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定預(yù)防直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中無復(fù)流或慢血流的探索性臨床研究

梁振洋 劉美麗 趙雪東 李毅 王賀陽 趙昕 陶杰 王斌 聶紹平 韓雅玲

目的 探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定預(yù)防急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)術(shù)中冠狀動(dòng)脈無復(fù)流或慢血流的作用。方法 選取2015年7月至2015年12月沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科及北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心收治的擬行PPCI的STEMI患者84例，以1∶1的比例隨機(jī)分為對(duì)照組(不進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定，僅接受標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈注射比伐盧定)40例和試驗(yàn)組(經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注劑量為靜脈負(fù)荷劑量50%的比伐盧定)44例。比較兩組患者PPCI術(shù)后靶血管無復(fù)流或慢血流(TIMI血流≤Ⅱ級(jí))的發(fā)生情況。結(jié)果 對(duì)照組和試驗(yàn)組患者術(shù)中[25例(62.5%)比24例(54.5%)，P=0.460]、術(shù)后[6例(15.0%)比6例(13.6%)，P=0.428]無復(fù)流或慢血流(TIMI血流≤Ⅱ級(jí))的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)與術(shù)后無復(fù)流或慢血流發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定在預(yù)防STEMI患者PPCI術(shù)中無復(fù)流或慢血流方面的獲益并不明顯，需要進(jìn)一步探索合適的劑量，并進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

比伐盧定； 無復(fù)流； 慢血流； 急性ST段抬高心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

盡早最大限度地恢復(fù)梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct-related artery，IRA)血流并將因缺血而導(dǎo)致的心肌損傷范圍降至最小，是急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者救治最重要的治療目標(biāo)。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成為STEMI患者最有效的治療方式之一[1]。然而，PPCI雖能有效恢復(fù)心外膜冠狀動(dòng)脈血流灌注，但仍有5%～25%的患者由于種種原因?qū)е挛⒀h(huán)功能障礙，使得心肌組織水平無法得到有效再灌注，即為“無復(fù)流或慢血流”現(xiàn)象，其實(shí)質(zhì)為心肌組織水平的再灌注不良[2-3]。研究證實(shí)，無復(fù)流或慢血流不僅影響介入治療術(shù)后近期、遠(yuǎn)期的預(yù)后，亦是主要不良心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心肌梗死后惡性心律失常、早期充血性心力衰竭、晚期左心室纖維化重構(gòu)、因心力衰竭再住院、病死率等相關(guān)，預(yù)示著不良的臨床預(yù)后[4]。目前如何有效改善STEMI患者PPCI術(shù)中IRA的血流，預(yù)防無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象發(fā)生，最大限度地恢復(fù)心肌有效再灌注，已成為心血管學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一，對(duì)提高STEMI患者獲益具有重要的臨床意義。

發(fā)生無復(fù)流或慢血流的基本病理原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端微循環(huán)血栓或栓塞；(2)心肌缺血性受損；(3)再灌注性心肌損傷；(4)微循環(huán)受損易感性；(5)內(nèi)皮功能障礙；(6)心肌細(xì)胞及基質(zhì)腫脹；(7)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷心肌細(xì)胞和微循環(huán)等。其中冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管床內(nèi)微血栓形成及栓塞是導(dǎo)致無復(fù)流或慢血流的重要機(jī)制之一，且與介入治療術(shù)中操作密切相關(guān)，主要是由于心外膜的冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊碎屑、壞死脂質(zhì)、炎性物質(zhì)、脫落的微血栓隨著心動(dòng)周期栓塞了冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管床，同時(shí)介入過程所引發(fā)的血小板活化可能進(jìn)一步加重了冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，繼而加重心肌微血管床損傷，最終導(dǎo)致心肌組織水平再灌注障礙[5]。因此，在介入治療圍術(shù)期如何進(jìn)一步強(qiáng)化抗凝、抗血小板治療以期有效減少遠(yuǎn)端血管床栓塞，是恢復(fù)心肌有效再灌注、防治無復(fù)流或慢血流發(fā)生、發(fā)展的有效措施之一。

比伐盧定作為一種新型的抗凝藥物，能夠在有效改善缺血事件的同時(shí)降低出血發(fā)生率，在PPCI術(shù)中應(yīng)用已較為廣泛。既往曾有病例報(bào)道，冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注比伐盧定可以對(duì)冠狀動(dòng)脈無復(fù)流或慢血流的患者起到較好的治療作用，能夠有效地恢復(fù)介入治療術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流[6]。而在全身應(yīng)用靜脈全劑量負(fù)荷比伐盧定的情況下，在STEMI患者PPCI術(shù)中應(yīng)用冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注比伐盧定是否能有效預(yù)防術(shù)中無復(fù)流或慢血流的發(fā)生，有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究擬對(duì)該問題進(jìn)行初步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年7月至2015年12月沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科及北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心收治的擬行PPCI的STEMI患者，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的84例患者采用隨機(jī)數(shù)列的分配方式，以1∶1的比例隨機(jī)分為對(duì)照組(不進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定，僅接受標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈注射比伐盧定)40例和試驗(yàn)組(經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注劑量為靜脈負(fù)荷劑量50%的比伐盧定)44例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)STEMI發(fā)病12 h內(nèi)[或發(fā)病12～24 h仍有胸痛/不適和持續(xù)ST段抬高或新發(fā)生的左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle-branch block delay，LBBB)]并擬行PPCI術(shù)的患者；(2)性別不限，年齡18～80歲，體重>50 kg；(3)PPCI術(shù)前抗血小板藥物已按指南規(guī)范應(yīng)用；(4)對(duì)本臨床研究無異議、同意參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)、冠狀動(dòng)脈CT/冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)等檢查提示不適合行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)者；經(jīng)溶栓治療72 h內(nèi)的STEMI、心源性休克、左主干病變患者。(2)在導(dǎo)管室給予靜脈注射負(fù)荷劑量比伐盧定后5 min，測(cè)定活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)>380 s。(3)PCI術(shù)前48 h內(nèi)應(yīng)用過替羅非班、肝素/低分子肝素、華法林等抗凝藥物或比伐盧定的患者。(4)具有活動(dòng)性出血或者出血傾向者，包括1個(gè)月內(nèi)視網(wǎng)膜或玻璃體出血、3個(gè)月內(nèi)消化道或泌尿系出血、3個(gè)月內(nèi)腦梗死和6個(gè)月內(nèi)腦出血病史等。(5)具有較大可能導(dǎo)致血管病變及繼發(fā)性出血的因素(如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎、活動(dòng)性胃潰瘍)。(6)具有1個(gè)月內(nèi)大手術(shù)史或深部穿刺史者(包含眼科或腦科手術(shù))。(7)不排除主動(dòng)脈夾層、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或心包炎者。(8)與治療無關(guān)的未控制的高血壓[血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]。(9)血紅蛋白<100 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109個(gè)/L。(10)谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)等肝功能指標(biāo)高于正常值上限的3倍，且排除由心肌梗死所致的肝功能指標(biāo)升高。(11)重度腎功能不全[估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]者。(12)有肝素導(dǎo)致的血小板減少癥病史者。(13)曾明確診斷為過敏體質(zhì)或已知對(duì)研究藥物(比伐盧定、阿司匹林、氯吡格雷、對(duì)比劑等)及器械(冠狀動(dòng)脈支架材料不銹鋼)有明確過敏史者。(14)有生育計(jì)劃或者孕婦、哺乳期的女性患者。(15)其余研究者認(rèn)為不適合參加本研究的任何情況。

1.2 研究方法

全部患者均于PPCI術(shù)前服用負(fù)荷劑量阿司匹林(300 mg)+氯吡格雷(300 mg或600 mg)或阿司匹林(300 mg)+替格瑞洛(180 mg)。經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈行介入治療，在導(dǎo)管室中，冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前均給予比伐盧定0.75 mg/kg靜脈推注作為負(fù)荷劑量，后立即以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束(至少維持30 min)。根據(jù)病情判定可在PPCI術(shù)后繼續(xù)滴注比伐盧定達(dá)4 h，必要時(shí)4 h后可以開始以0.2 mg/(kg·h)的速率額外給予比伐盧定靜脈滴注，持續(xù)達(dá)20 h。首次給藥5 min后監(jiān)測(cè)ACT(Hemochron法)，若ACT<225 s則追加比伐盧定0.30 mg/kg靜脈推注，并于5 min后再次監(jiān)測(cè)ACT，選取ACT≤380 s的患者，采用隨機(jī)數(shù)列的分配方式，以1∶1的比例分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。所有患者均首先插入指引導(dǎo)絲通過病變，或用小直徑球囊導(dǎo)管預(yù)擴(kuò)張，使前向血流恢復(fù)至TIMI≥Ⅰ級(jí)。對(duì)照組不予冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定，進(jìn)行PPCI常規(guī)操作；試驗(yàn)組經(jīng)指引導(dǎo)管或微導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)一次性推注劑量為靜脈負(fù)荷劑量50%的比伐盧定(不包括首次ACT<225 s而追加的比伐盧定劑量)，此后按照PPCI常規(guī)操作，并于術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注比伐盧定后以及手術(shù)結(jié)束時(shí)復(fù)查ACT(并留存曝光影像一次)。兩組患者如血栓負(fù)荷較重，由術(shù)者決定可行血栓抽吸、冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班和(或)硝酸酯類藥物等。

1.3 主要終點(diǎn)及相關(guān)定義

主要終點(diǎn)：PCI術(shù)后靶血管無復(fù)流或慢血流(TIMI血流≤Ⅱ級(jí))的發(fā)生率。無復(fù)流或慢血流的定義[2]：在支架置入術(shù)或者球囊擴(kuò)張術(shù)后經(jīng)CAG證實(shí)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)TIMI血流分級(jí)≤Ⅱ級(jí)(需除外冠狀動(dòng)脈夾層、阻塞、痙攣等因素)。TIMI血流[7]：依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道將TIMI血流0級(jí)定義為血管完全閉塞、遠(yuǎn)端對(duì)比劑無通過，即遠(yuǎn)端血管對(duì)比劑無灌注；TIMI血流Ⅰ級(jí)為血管部分閉塞，僅有少量對(duì)比劑通過血管靶病變處，但是遠(yuǎn)端血管床充盈不完全，即遠(yuǎn)端血管對(duì)比劑不完全灌注；TIMI血流Ⅱ級(jí)為對(duì)比劑可使遠(yuǎn)端血管床顯影，但是流經(jīng)狹窄部位時(shí)較正常冠狀動(dòng)脈速度有所減慢，且狹窄遠(yuǎn)端清除對(duì)比劑的速度延緩，即遠(yuǎn)端血管對(duì)比劑緩慢灌注；TIMI血流Ⅲ級(jí)為對(duì)比劑在管腔內(nèi)能夠正常排空，對(duì)比劑能夠快速充盈遠(yuǎn)端的血管床，血流抵達(dá)遠(yuǎn)端的速度與近端一樣，即對(duì)比劑正常灌注。

1.4 資料收集

患者全部的臨床、手術(shù)相關(guān)資料由課題組負(fù)責(zé)入選病例的臨床醫(yī)師填寫，影像學(xué)資料由3位具有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的副高職以上介入醫(yī)師分別進(jìn)行判讀，來確定術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的冠狀動(dòng)脈TIMI血流。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析及處理。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，以百分?jǐn)?shù)表示計(jì)數(shù)資料，其中計(jì)量資料采用方差分析(ANOVA)或t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。因變量為二元計(jì)數(shù)資料采用二元logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、體重、近期吸煙史、高血壓病、糖尿病、卒中史、慢性腎功能不全、家族史、CYP2C19基因型、肌酸酐、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較

注：a，CYP2C19基因型為基因芯片法測(cè)定，于在院期間采血測(cè)定；b，檢驗(yàn)項(xiàng)目均為術(shù)前采血測(cè)定

2.2 兩組患者的介入治療相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注劑量、冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注后ACT、罪犯血管直徑分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，表2)。兩組其他介入治療相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3 兩組患者的TIMI血流比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)中(指引導(dǎo)絲及球囊導(dǎo)管開通閉塞病變后、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予比伐盧定后)、術(shù)后的各級(jí)TIMI血流以及TIMI血流≤Ⅱ級(jí)的患者所占比例分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表3)。

2.4 術(shù)后TIMI血流≤Ⅱ級(jí)的多因素分析

應(yīng)用二元logistic逐步回歸法對(duì)多個(gè)變量進(jìn)行多因素分析，包括高血壓病、年齡、近期吸煙史、癥狀發(fā)作至就診時(shí)間、就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間、比伐盧定靜脈負(fù)荷劑量、冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注劑量、冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注后ACT、血栓抽吸、冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班或硝酸酯類藥物等，未發(fā)現(xiàn)與術(shù)后無復(fù)流或慢血流(TIMI血流≤Ⅱ級(jí))發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素(表4)。

表2 兩組患者的介入治療相關(guān)指標(biāo)比較

注：ACT，活化凝血時(shí)間

表3 兩組患者的TIMI血流比較[例(%)]

表4 術(shù)后TIMI血流≤Ⅱ級(jí)的多因素分析

注：ACT，活化凝血時(shí)間

3 討論

STEMI發(fā)病的病因主要是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂激活血小板并導(dǎo)致大量血小板聚集，進(jìn)一步引發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，最終導(dǎo)致管腔急性閉塞阻斷冠狀動(dòng)脈內(nèi)血液循環(huán)[8-10]。PPCI可明顯改善STEMI患者的臨床預(yù)后[11]，已被指南推薦為STEMI患者心肌再灌注治療的首選治療策略[12]。然而大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，即便已通過CAG證實(shí)IRA恢復(fù)血流，仍有5%～25%患者的心肌組織水平尚未得到有效再灌注[13-14]，即冠狀動(dòng)脈有效再通并不意味心肌組織水平得到有效再灌注，這一現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流或慢血流”。對(duì)于伴有嚴(yán)重血栓負(fù)荷擬行冠狀動(dòng)脈內(nèi)急診介入術(shù)的患者，單純經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)尚不能有效成功去除腔內(nèi)血栓，同時(shí)球囊擴(kuò)張或者支架釋放過程不可避免地增加了血栓脫落和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的概率，進(jìn)一步增加心肌水平的再灌注障礙，最終引發(fā)了心肌組織水平的無復(fù)流或慢血流[15]。持續(xù)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)再灌注障礙會(huì)導(dǎo)致心肌組織水平不可逆性受損，相比于正常再灌注人群總體死亡率增高了10倍，難治性無復(fù)流或慢血流死亡率進(jìn)一步升高，約為32%，嚴(yán)重影響STEMI患者臨床預(yù)后[16-19]。PPCI術(shù)后無復(fù)流或慢血流的出現(xiàn)，往往預(yù)示不良的臨床預(yù)后，包括心功能下降、心室腔擴(kuò)大、心室重構(gòu)明顯、死亡率增加。

多個(gè)臨床及基礎(chǔ)研究證實(shí)，無復(fù)流或慢血流的發(fā)病機(jī)制是多種因素的相互作用，包括冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、白細(xì)胞阻塞及滲透、紅細(xì)胞停滯、血管外心肌細(xì)胞水腫壞死、毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞及血小板激活、微栓塞等，最終導(dǎo)致微循環(huán)解剖結(jié)構(gòu)損害或功能障礙、微血管血流受阻[14, 20-21]。但無復(fù)流或慢血流發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚。對(duì)于無復(fù)流的診治，預(yù)防其發(fā)生比出現(xiàn)后再進(jìn)行挽救性治療更為重要，因?yàn)樾募〖?xì)胞成分及微血管解剖結(jié)構(gòu)一旦損壞，即意味著發(fā)生不可逆性解剖型無復(fù)流，任何挽救性治療策略都很難完全逆轉(zhuǎn)這種不可逆性解剖結(jié)構(gòu)的損壞[20]。對(duì)于急診PPCI患者，介入操作過程中遠(yuǎn)端血栓栓塞是冠狀動(dòng)脈介入治療中的嚴(yán)重并發(fā)癥，可直接導(dǎo)致無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象[22-23]。然而冠狀動(dòng)脈內(nèi)遠(yuǎn)端保護(hù)裝置尚未被指南推薦應(yīng)用于STEMI患者PPCI術(shù)中[12]。血栓抽吸裝置可以利用負(fù)壓將血栓和血管遠(yuǎn)端的栓子吸出，減少遠(yuǎn)端血管的栓塞，治療無復(fù)流，然而病變復(fù)雜程度及術(shù)者操作熟練情況嚴(yán)重影響血栓抽吸成功率。故無復(fù)流的防治現(xiàn)狀日益轉(zhuǎn)向藥物預(yù)防，其中包括強(qiáng)化抗凝、抗血小板、擴(kuò)冠、抗炎等，力求降低血栓栓塞發(fā)生率，減少無復(fù)流或慢血流事件發(fā)生率[24]。

比伐盧定是一種水蛭素衍生物片段，能夠直接并特異性抑制凝血酶活性，并不依賴于抗凝血酶，具有較好的可預(yù)測(cè)的劑量-反應(yīng)曲線，作用可逆而短暫，出血事件的發(fā)生率較低。通常能使ACT明顯延長(zhǎng)而發(fā)揮抗凝作用，預(yù)防接觸性血栓形成。和傳統(tǒng)的肝素抗凝治療相比，更為安全。比伐盧定這種對(duì)凝血酶的直接的、短暫的、可逆性抑制作用使臨床工作中更易預(yù)測(cè)、掌控其抗凝效果。并且比伐盧定的應(yīng)用不會(huì)激活血小板，不會(huì)引起免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。自2000年比伐盧定被FDA批準(zhǔn)作為新型抗凝藥物應(yīng)用于臨床，多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示：比伐盧定與單獨(dú)應(yīng)用普通肝素或普通肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，抗栓效果相當(dāng)，但比伐盧定的主要出血事件發(fā)生率較低[11-13]。BRIGHT研究[25]顯示，比伐盧定與單獨(dú)應(yīng)用普通肝素或普通肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑相比，可以顯著減少急性心肌梗死患者PPCI圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)及血小板減少率，進(jìn)一步減少術(shù)后30 d和1年的凈不良臨床事件發(fā)生率；另外PPCI術(shù)后常規(guī)高劑量延長(zhǎng)比伐盧定注射時(shí)間可能有助于減少術(shù)后急性支架內(nèi)血栓發(fā)生。既往病例報(bào)道，冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注比伐盧定可以對(duì)冠狀動(dòng)脈無復(fù)流或慢血流的患者起到較好的治療作用，能夠有效地恢復(fù)介入治療術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流[6]。

但冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定在STEMI患者PPCI術(shù)中預(yù)防無復(fù)流或慢血流的效果如何尚無隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)道。本研究中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定與空白對(duì)照進(jìn)行比較，兩組患者除靶血管直徑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余臨床、介入治療相關(guān)指標(biāo)及術(shù)前TIMI血流等基線資料均匹配，提示兩組數(shù)據(jù)有可比性。進(jìn)一步分析主要終點(diǎn)事件：兩組患者術(shù)前、術(shù)中(指引導(dǎo)絲及球囊導(dǎo)管開通閉塞病變后、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予比伐盧定后)、術(shù)后TIMI血流≤Ⅱ級(jí)的患者所占比例分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射半量比伐盧定在預(yù)防STEMI患者PPCI術(shù)中無復(fù)流或慢血流方面并不優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)可能影響梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈再灌注的多個(gè)變量進(jìn)行多因素分析，包括高血壓病、年齡、近期吸煙史、癥狀發(fā)作至就診時(shí)間、就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間、比伐盧定靜脈負(fù)荷劑量、冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注劑量、冠狀動(dòng)脈內(nèi)比伐盧定推注后ACT、血栓抽吸、冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班或硝酸酯類藥物等因素，未發(fā)現(xiàn)與術(shù)后無復(fù)流或慢血流(TIMI血流≤Ⅱ級(jí))存在明顯相關(guān)性。但這可能與本項(xiàng)探索性研究的樣本量偏小有關(guān)，存在選擇性偏移有關(guān)，如增大樣本量可能會(huì)發(fā)現(xiàn)影響術(shù)后無復(fù)流或慢血流的相關(guān)因素。

本研究存在以下局限性：(1)樣本量較小，可能需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步判斷冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定對(duì)預(yù)防STEMI患者PPCI無復(fù)流或慢血流發(fā)生的臨床作用。(2)冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注比伐盧定的劑量可能偏小，需要后續(xù)研究在確保不增加出血事件的前提下，觀察增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定劑量的療效和安全性，以進(jìn)一步探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐盧定對(duì)無復(fù)流或慢血流的預(yù)防作用。(3)本研究未進(jìn)行雙盲及安慰劑對(duì)照，可能對(duì)結(jié)果判斷造成一定的偏倚。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用比伐盧定在預(yù)防STEMI患者PPCI術(shù)中無復(fù)流或慢血流方面的獲益并不明顯。需要進(jìn)一步探索合適的劑量，并進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

[1] Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: A quantitative review of 23 randomised trials. Lancet, 2003, 361(9351):13-20.

[2] Reffelmann T, Kloner RA. The “no-reflow” phenomenon: Basic science and clinical correlates. Heart, 2002, 87(2):162-168.

[3] Jaffe R, Charron T, Puley G, et al. Microvascular obstruction and the no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention. Circulation, 2008, 117(24):3152-3156.

[4] Brosh D, Assali AR, Mager A, et al. Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six-month mortality. Am J Cardiol, 2007, 99(4):442-445.

[5] Heusch G, Kleinbongard P, Bose D, et al. Coronary microembolization: From bedside to bench and back to bedside. Circulation, 2009, 120(18):1822-1836.

[6] Lupi A, Porto I, Rognoni A, et al. Intracoronary bivalirudin: A new way to appease the hostile thrombus? Blood Coagul Fibrinolysis, 2013, 24(7):757-761.

[7] Timi study group. The thrombolysis in myocardial infarction (timi) trial. Phase i findings. N Engl J Med, 1985, 312(14):932-936.

[8] Higuma T, Soeda T, Abe N, et al. A combined optical coherence tomography and intravascular ultrasound study on plaque rupture, plaque erosion, and calcified nodule in patients with st-segment elevation myocardial infarction: Incidence, morphologic characteristics, and outcomes after percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8(9):1166-1176.

[9] Matar F, Mroue J. The management of thrombotic lesions in the cardiac catheterization laboratory. J Cardiovasc Transl Res, 2012, 5(1):52-61.

[10] Ino Y, Kubo T, Tanaka A, et al. Difference of culprit lesion morphologies between st-segment elevation myocardial infarction and non-st-segment elevation acute coronary syndrome: An optical coherence tomography study. JACC Cardiovasc Interv, 2011, 4(1):76-82.

[11] Ui S, Chino M, Isshiki T. Rates of primary percutaneous coronary intervention worldwide. Circ J, 2005, 69(1):95-100.

[12] Silber S, Albertsson P, Aviles FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the european society of cardiology. Eur Heart J, 2005, 26(8):804-847.

[13] Tanaka A, Kawarabayashi T, Nishibori Y, et al. No-reflow phenomenon and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 2002, 105(18):2148-2152.

[14] Bouleti C, Mewton N, Germain S. The no-reflow phenomenon: State of the art. Arch Cardiovasc Dis, 2015, 108(12):661-674.

[15] Costa RA, Abizaid A, Lotan C, et al. Impact of thrombus burden on outcomes after standard versus mesh-covered stents in acute myocardial infarction (from the mguard for acute st elevation reperfusion trial). Am J Cardiol, 2015, 115(2):161-166.

[16] Hong YJ, Jeong MH, Choi YH, et al. Predictors of no-reflow after percutaneous coronary intervention for culprit lesion with plaque rupture in infarct-related artery in patients with acute myocardial infarction. J Cardiol, 2009, 54(1):36-44.

[17] Chen WR, Tian F, Chen YD, et al. Effects of liraglutide on no-reflow in patients with acute st-segment elevation myocardial infarction. Int J Cardiol, 2016, 208:109-114.

[18] Toprak C, Tabakci MM, Simsek Z, et al. Platelet/lymphocyte ratio was associated with impaired myocardial perfusion and both in-hospital and long-term adverse outcome in patients with st-segment elevation acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention. Postepy Kardiol Interwencyjnej, 2015, 11(4):288-297.

[19] Wozakowska-Kaplon B, Niedziela J, Krzyzak P, et al. Clinical manifestations of slow coronary flow from acute coronary syndrome to serious arrhythmias. Cardiol J, 2009, 16(5):462-468.

[20] Niccoli G, Kharbanda RK, Crea F, et al. No-reflow: Again prevention is better than treatment. Eur Heart J, 2010, 31(20):2449-2455.

[21] Kawano H, Hayashida T, Ohtani H, et al. Histopathological findings of the no-reflow phenomenon following coronary intervention for acute coronary syndrome. Int Heart J, 2005, 46(2):327-332.

[22] Jiecheng P, Ai-Ling W. Clinical significance of no-reflow in different stages of primary angioplasty among patients with acute myocardial infarctions. Perfusion, 2016, 31(4):300-306.

[23] 趙映, 陳韻岱, 田峰, 等. 急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素分析. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 32(2):261-264.

[24] Rezkalla SH, Kloner RA. No-reflow phenomenon. Circulation, 2002, 105(5):656-662.

[25] Han Y, Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial. JAMA, 2015, 313(13):1336-1346.

Pilot study on intra-coronary bivalirudin injection in preventing no/slow (re) flow during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

LIANGZhen-yang,LIUMei-li,ZHAOXue-dong,LIYi,WANGHe-yang,ZHAOXin,TAOJie,WANGBin,NIEShao-ping,HANYa-ling.DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,China

Correspondingauthor:HANYa-ling,Email：hanyaling@263.net

Objective To explore the clinical effects of bivalirudin by intracoronary injection in preventing no-reflow or slow-reflow phenomenon during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction. Methods This was a prospective, randomized controlled pilot trial. A total of 84 patients with acute ST segment elevation myocardial infarction were enrolled into this study, and the patients were randomly divided to control group and Bivalirudin intracoronary injection group (Biv.ic group)at the ratio of 1∶1 (40 cases in control group and 44 cases in Biv.ic group). All patients were given intravenous maintaining does-bivalirudin by body weight. After restoring coronary blood flow (TIMI≥Ⅰ) via guide wire or micro catheter, half of the intravenous loading dose of bivalirudin was pushed intracoronary via guide wire or micro catheter in the Biv.ic group. Intracoronary bivalirudin was not given to the control group then following the normal operation. The primary endpoint was defined as no reflow or slow flow (TIMI≤Ⅱ) at the end of PPCI. Results (1) There were similar clinical baseline characters between the two groups except for the total dose of intracoronary bivalirudin [(0.00±0.00) mlvs. (5.29±1.86) ml,P<0.001] and ACT [(269.64±43.55) svs. (328.52±40.35) s,P<0.001] because introcoronary bivalirudin was not given to the control group. Target vessel diameters between the Biv. ic group and the control group [(2.81±0.18) mmvs. (2.72±0.20) mm,P=0.039] was significantly different. (2) No statistical difference was observed on no flow or slow flow (TIMI≤Ⅱ) [15%(6/40)vs. 13.6%(6/44),P=0.428] between the two groups at the end of PPCI. (3) No independent risk factors for no re-flow and slow blood flow (TIMI≤Ⅱ) were found during this pilot study. Conclusions (1) Compared with control group, there were not significantly statistical differences on no-reflow or slow flow for intracoronary bivalirudin group; (2) Large scale randomized clinical trials are needed to further verify the effect of intracoronary administration of different dose bivalirudin on the protection of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention.

Bivalirudin; No-reflow; Slow-reflow; Acute ST-segment elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.009

遼寧省自然科學(xué)基金指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(201602779)

110016 遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科 全軍心血管病研究所(梁振洋、劉美麗、李毅、王賀陽、趙昕、陶杰、王斌、韓雅玲)；北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心(趙雪東、聶紹平)

韓雅玲，Email：hanyaling@263.net

R542.22

2016-08-23)