周 紅，張 穎，周元敬，胡 容，龍昭航，周世陽(yáng)，胥建霞

(貴州省分析測(cè)試研究院，貴州 貴陽(yáng) 550002)

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含氮雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用

周 紅，張 穎▲，周元敬，胡 容，龍昭航，周世陽(yáng)，胥建霞

(貴州省分析測(cè)試研究院，貴州 貴陽(yáng) 550002)

綜述了幾種常見(jiàn)含氮雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，系統(tǒng)闡述了含氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)特性、堿的種類(lèi)、烷基化試劑、溶劑和溫度等因素對(duì)烷基化位置的影響，總結(jié)了含氮雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)特征，展望了含氮雜環(huán)化合物烷基化產(chǎn)物在生物醫(yī)藥中潛在的應(yīng)用價(jià)值。

含氮雜環(huán)化合物，烷基化，醫(yī)學(xué)應(yīng)用

0 引言

雜環(huán)化合物在生命體系中起著重要的作用，而含氮雜環(huán)化合物是雜環(huán)化合物的一個(gè)重要分支，從青霉素到現(xiàn)在的第四代頭孢菌素，抗高血壓藥利血平(reserpine)，抗腫瘤活性的嘧啶拮抗物，類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物等，含氮雜環(huán)化合物及其衍生物一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域中重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象，其合成也一直受到有機(jī)化學(xué)家的高度重視。近年來(lái)，一些含氮雜環(huán)化合物及其衍生物的研發(fā)不僅在醫(yī)藥開(kāi)發(fā)中擔(dān)當(dāng)重要角色，而且在農(nóng)藥、染料和精細(xì)化工中的應(yīng)用也被廣泛關(guān)注[1-4]。

含氮雜環(huán)化合物在進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)，發(fā)生反應(yīng)的位點(diǎn)受其本身的結(jié)構(gòu)特性、堿的種類(lèi)、烷基化試劑、溶劑和溫度等因素的影響[5-6]。本文將闡述幾種常見(jiàn)含氮雜環(huán)化合物(吡咯、吲哚、咪唑、1，2，3-苯并三唑、咔唑)的烷基化反應(yīng)研究情況及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，并總結(jié)幾種氮雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)特征，進(jìn)一步展望氮雜環(huán)的烷基化產(chǎn)物在生物醫(yī)藥中潛在的應(yīng)用價(jià)值。

1 吡咯的烷基化反應(yīng)研究及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

1.1 吡咯的烷基化反應(yīng)研究

吡咯是含一個(gè)氮原子的五元雜環(huán)化合物，環(huán)中氮上的氫具有微弱的酸性，在堿的作用下失去質(zhì)子，生成吡咯負(fù)離子。吡咯負(fù)離子是兩可親核試劑，較硬的親核中心是氮原子，較軟的親核中心是碳原子，烷基化反應(yīng)可生成N-1，C-2和C-3取代產(chǎn)物。有關(guān)吡咯的烷基化反應(yīng)，研究報(bào)道得很多[5，7-11]。

圖1 吡咯烷基化反應(yīng)機(jī)理

研究發(fā)現(xiàn)吡咯的堿金屬鹽，與烯丙基、巴豆基和芐基鹵化物的反應(yīng)生成N-1，C-2和C-3取代產(chǎn)物的比例受反應(yīng)的介質(zhì)和金屬離子的性質(zhì)影響較大。如Hobbs等人[5]的研究發(fā)現(xiàn)金屬離子和季銨正離子分別與吡咯負(fù)離子結(jié)合時(shí)，烷基化產(chǎn)物比例N/C按下列次序增加：Li+

Santaniello等人[7]報(bào)道了用KOH作為堿，18-crown-6催化吡咯的烷基化反應(yīng)，可取得較高的產(chǎn)率，該反應(yīng)體系也可應(yīng)用于吲哚的烷基化反應(yīng)，且在相同的反應(yīng)條件下，吲哚的烷基化收率比吡咯的高。

圖2 吡咯和吲哚的烷基化反應(yīng)比較

近年來(lái)，報(bào)道用NaH作為堿對(duì)含氮雜環(huán)進(jìn)行烷基化反應(yīng)的文獻(xiàn)越來(lái)越多[8-10，12-14]。如Paleo等人[9]報(bào)道了用NaH作為堿，在DMF中烷基化2-甲醛吡咯的反應(yīng)。

圖3 2-甲醛吡咯的烷基化反應(yīng)

Kato等人[1]分別用AlCl3和K2CO3將不同的烷基基團(tuán)引到吡咯骨架上，最終合成得到具有類(lèi)固醇5α-還原酶抑制劑潛在功能的化合物1(圖4)。

圖4 具有醫(yī)藥應(yīng)用前景的吡咯衍生物

1.2 吡咯的烷基化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

吡咯及其衍生物在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用極其廣泛[1，15，16]，Kato等人[1]合成了一系列的吡咯衍生物并對(duì)人和老鼠進(jìn)行了體內(nèi)和體外的抑制活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化合物1具有類(lèi)固醇5α-還原酶抑制劑的潛在功能。由Jiang等人[15]報(bào)道的化合物2、3在較低的微摩爾范圍內(nèi)可抑制HIV- 1的復(fù)制，通過(guò)干擾gp41六螺旋束的形成和破壞α-螺旋構(gòu)象來(lái)抑制HIV- 1的融合和入侵，阻礙一個(gè)D- 縮氨酸結(jié)合gp41的三聚體內(nèi)部卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域表面的疏水區(qū)。通過(guò)疏水和離子相互作用綁定到gp41的疏水區(qū)，抑制具有融合活性的gp41核的形成，從而具有抑制HIV- 1介導(dǎo)的膜融合和病毒侵入的功能。因此，化合物2、3可作為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)更有效的靶向gp41的HIV- 1融合抑制劑的小分子先導(dǎo)化合物。

2 吲哚的烷基化反應(yīng)研究及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

2.1 吲哚的烷基化反應(yīng)研究

吲哚是含一個(gè)氮的雙環(huán)化合物，五元環(huán)中氮上氫也具有微弱的酸性，與吡咯類(lèi)似烷基化反應(yīng)可生成N-1和C-3取代產(chǎn)物。

圖5 吲哚烷基化反應(yīng)機(jī)理

文獻(xiàn)報(bào)道，吲哚的烷基化反應(yīng)受金屬正離子和溶劑等因素的影響[17-21]。Reinecke等人[17]研究在甲苯中，金屬離子與吲哚負(fù)離子結(jié)合時(shí)，甲基化產(chǎn)物比例N/C按K+、Na+、Li+的順序增加，這可以用“硬軟酸堿原理”予以解釋?zhuān)囯x子是硬酸易與吲哚負(fù)離子的硬氮原子結(jié)合。Rubottom等人[18]報(bào)道了在HMPA(hexamethylphosphortriamide)中吲哚的鈉鹽與烷基鹵反應(yīng)，能以較高的產(chǎn)率(>84 %)得到烷基化的吲哚產(chǎn)物。

圖6 吲哚與烷基鹵反應(yīng)

Hegedus等人[19]報(bào)道了Pd(II)催化的吲哚烷基化反應(yīng)，他們研究發(fā)現(xiàn)，用吲哚的鋰鹽最有效，而吲哚的鈉、鉀、溴化鎂、四烷基銨鹽的反應(yīng)效果很差，并且在他們的實(shí)驗(yàn)體系下，只產(chǎn)生N-1取代的產(chǎn)物，而沒(méi)有C-3取代產(chǎn)物的生成。

圖7 吲哚與烯烴反應(yīng)

Kikugawa等人[20]研究發(fā)現(xiàn)，用KOH作為堿，烷基化吲哚時(shí)，溶劑對(duì)烷基化產(chǎn)物比例的影響較大，當(dāng)用DME(dimethoxyethane)和THF作溶劑時(shí)，吲哚烷基化的產(chǎn)率很低，而用丙酮做溶劑時(shí)，室溫下反應(yīng)幾分鐘就可以得到較高產(chǎn)率的烷基化吲哚產(chǎn)物。

圖8 溶劑對(duì)吲哚的烷基化反應(yīng)影響

Fink等人[21]報(bào)道了Cs2CO3作為弱堿可在DMPU(1，3-dimethyl-3，4，5，6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidone)中，對(duì)吲哚進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)率在75 %以上。Reinecke等人[11]的研究也發(fā)現(xiàn)在四氫呋喃和甲苯中，溴化吡咯基鎂與碘化甲烷反應(yīng)，給出幾乎全部C -烷基化產(chǎn)物，但在HMPA中，只給出N -甲基化產(chǎn)物。

對(duì)于吲哚的烷基化反應(yīng)，文獻(xiàn)也報(bào)道了一些特殊的合成方法。Jorapur等人[11]報(bào)道了用K2CO3作為堿，在離子液體[BMIM][BF4](1-n-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate)中，以乙腈作為助溶劑，可得到產(chǎn)率為82 %的烷基化吲哚產(chǎn)物。反應(yīng)用Cs2CO3作為堿，可得到80 %的烷基化吲哚產(chǎn)物，回收再用的離子液體，不會(huì)影響反應(yīng)的效果。此反應(yīng)體系也可用于吡咯的烷基化反應(yīng)中。

圖9 在離子液體中吲哚的烷基化反應(yīng)

Fig.9 The alkylation reaction of indole in ionic liquids

2.2 吲哚的烷基化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

吲哚衍生物是藥物化學(xué)中最重要的雜環(huán)類(lèi)化合物之一，廣泛分布于天然和人工合成的具有生物活性的化合物體系中[2，22]。如化合物4是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)心血管和胃腸道系統(tǒng)的平滑肌功能和調(diào)節(jié)血小板的功能。含有吲哚環(huán)的化合物5，是一種強(qiáng)效的非選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑。還有非甾體抗炎藥吲哚美辛(6，indomethacin)和依托度酸(7，etodolac)等。研究還表明，分子中含有吲哚環(huán)會(huì)具有部分激動(dòng)劑和神經(jīng)降壓素拮抗劑，生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑和凝血酶受體拮抗劑的作用。

圖10 具有生物活性的吲哚衍生物

3 咪唑及其衍生物的烷基化反應(yīng)研究在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

3.1 咪唑及其衍生物的烷基化反應(yīng)研究

有關(guān)烷基化咪唑的合成，文獻(xiàn)報(bào)道主要采用相轉(zhuǎn)移催化和固液條件下反應(yīng)得到。Greiner等人[23]報(bào)道了在相轉(zhuǎn)移催化劑三乙基芐基氯化銨TEBAC(triethylbenzylammonium chloride)的作用下，微波促進(jìn)的固液相烷基化苯并咪唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)體系下苯并咪唑反應(yīng)活性很高，和芐基鹵在K2CO3存在下不需要TEBAC，就可以得到N-芐基化的苯并咪唑產(chǎn)物，琥珀酰亞胺也具有這樣的性質(zhì)。然而，在反應(yīng)體系下N-芐基化硫代二苯胺時(shí)，用TEBAC催化反應(yīng)的N-芐基化產(chǎn)物的比例顯著高于C-芐基化產(chǎn)物。

圖11 苯并咪唑、琥珀酰亞胺、硫代二苯胺的烷基化反應(yīng)

Milen等人[24]系統(tǒng)地研究了固液相烷基化含氮雜環(huán)，如苯并咪唑、咪唑、咔唑和吲哚-3-甲醛，得出用碳酸鹽(K2CO3、CsCO3或RsCO3)作為堿，在DMF中反應(yīng)都可以得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物，當(dāng)在乙腈中反應(yīng)時(shí)，加10 %的相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB(tetrabutylammoni-um bromide)也可以得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物，而且在相同的條件下，用微波促進(jìn)的烷基化反應(yīng)不需要加有機(jī)溶劑，對(duì)于一些較活潑的底物，如苯并咪唑和吲哚-3-甲醛，不需要加相轉(zhuǎn)移催化劑就可以得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物。

圖12 苯并咪唑、咪唑、咔唑、吲哚-3-甲醛的烷基化反應(yīng)

3.2 咪唑及其衍生物的烷基化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

咪唑是一種含有兩個(gè)氮原子的五元雜環(huán)化合物，是生物體內(nèi)組氨酸、核酸、肌肽的組分，可構(gòu)成一系列具有生理活性的咪唑衍生化合物。烷基化的咪唑是一類(lèi)重要的咪唑的衍生物，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用[25]。如可作為高效的抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、殺滅hypoxic細(xì)胞放療敏感劑等。

圖13 具有生理活性的咪唑衍生化合物

4 1，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)研究及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

4.1 1 ，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)研究

1，2，3-苯并三唑有兩個(gè)互變異構(gòu)體，即1-氫苯并三唑和2-氫苯并三唑，如圖14所示，在堿作用下，可轉(zhuǎn)變?yōu)楸讲⑷蜇?fù)離子。苯并三唑負(fù)離子是兩可親核試劑，進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)，可生成N-1和N-2取代的產(chǎn)物。

圖14 1，2，3-苯并三唑的互變異構(gòu)體

有關(guān)1，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)早期主要是先使苯并三唑與醇鈉等強(qiáng)堿作用生成鈉鹽，然后用烷基化劑處理得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物。Bensen等人[26]在這方面做了詳細(xì)的報(bào)道，并研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)用硫酸酯作烷基化劑時(shí)，苯并三唑烷基化反應(yīng)的主要產(chǎn)物是N-1取代的產(chǎn)物。

圖15 1，2，3-苯并三唑的甲基化反應(yīng)

20世紀(jì)80年代后期，1，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)方法主要是采用相轉(zhuǎn)移催化劑催化的烷基化反應(yīng)。Dabak等人[27]報(bào)道了以PEG為相轉(zhuǎn)移催化劑，K2CO3為堿的固-液相轉(zhuǎn)移催化1，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)，用各種不同的伯、仲鹵代烴都得到了N-取代產(chǎn)物，但用氯代叔丁烷時(shí)，未能得到相應(yīng)的N-取代產(chǎn)物，對(duì)于鏈狀鹵代烷，其體積越大，N-2取代的產(chǎn)物的比例越高，氯化芐、烯丙基氯等活潑的烷基化劑導(dǎo)致N-1的比例升高；比較固-液和液-液兩種相轉(zhuǎn)移催化方法對(duì)生成N-1和N-2取代產(chǎn)物的影響得出，液-液方法的產(chǎn)率稍低，但是N-1烷基化的比例卻較高。

圖16 1，2，3-苯并三唑的烷基化反應(yīng)

4.2 1，2，3-苯并三唑的烷基化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

近些年，三唑化合物的生物活性成為研究的熱點(diǎn)。含1，2，3 -三唑基的化合物[4]、 三氮唑糖苷衍生物，都已被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗腫瘤和抗病毒活性[28]。研究表明苯并三唑化合物也具有一定的抗癌性。Handratta 等人[29]報(bào)道類(lèi)固醇類(lèi)C-17 苯并三唑8能夠明顯抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。孫婕等人[38]研究報(bào)道苯并三唑化合物(Bz)具有誘導(dǎo)小鼠乳腺癌 4T -1細(xì)胞凋亡的作用。

圖17 具有抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的苯并三唑衍生物

5 咔唑的烷基化反應(yīng)研究及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

5.1 咔唑的烷基化反應(yīng)研究

咔唑的烷基化反應(yīng)受底物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)體系(烷基化試劑、溶劑和堿等)的影響較大。Vp-rachtick等人[30]用NaOH作為堿，以甲苯 -DMSO (80∶35 mL)為溶劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑Bu4NBr存在下烷基化二碘代的咔唑類(lèi)化合物，得到相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為67 %。Shi等人[31]則報(bào)道無(wú)取代的咔唑用NaH作為堿，在DMF中室溫反應(yīng)4 h得到相應(yīng)的烷基化咔唑產(chǎn)物產(chǎn)率僅為49 %，反應(yīng)如圖18所示。

圖18 咔唑的烷基化反應(yīng)

MacMillan等人[4]用KOH粉末作為堿，帶有不同取代基的咔唑和3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷在DMF中室溫反應(yīng)，可得到相應(yīng)的烷基化咔唑類(lèi)化合物。他們用NaH作為堿，將縮水甘油酸甲酯引到咔唑分子中，繼而得到具有從細(xì)胞凋亡中保護(hù)新生神經(jīng)元作用的化合物9(圖20)。

圖19 帶有不同取代基的咔唑和3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷的反應(yīng)

5.2 咔唑的烷基化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

MacMillan等人[4]報(bào)道的烷基化咔唑類(lèi)化合物9具有從細(xì)胞凋亡中保護(hù)新生神經(jīng)元的作用。研究表明，一些天然的或合成的含有咔唑核的化合物，具有明顯的藥物性質(zhì)，在臨床應(yīng)用中有巨大的潛力[32]。

圖20 具有生理活性的咔唑類(lèi)化合物

總之，含氮雜環(huán)化合物在進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)，一般是先在堿的作用下，生成含氮雜環(huán)化合物鹽的正離子，然后再與烷基化試劑反應(yīng)，其合成大致可分為兩種，一種是用相轉(zhuǎn)移催化劑催化的反應(yīng)，一種是不用相轉(zhuǎn)移催化劑直接發(fā)生的反應(yīng)，還有一些其它的特別合成方法。

6 結(jié)論與展望

綜上所述，含氮雜環(huán)化合物中吡咯、吲哚中氮上的氫具有弱的酸性，在堿性環(huán)境中生成兩可親核試劑，形成以氮原子為核心的硬親核中心和以碳原子為核心的軟親核中心，可生成烷基化和C-烷基化兩種產(chǎn)物：N-烷基化的百分比隨著溶劑極性的增大而增加，隨著吡咯的堿金屬鹽在溶劑中溶解能力的增大而增加，根據(jù)“硬軟酸堿原理”，與較硬的酸(烷基化試劑)反應(yīng)一般得到烷基化產(chǎn)物，但與較軟的酸(如烯丙基溴等)反應(yīng)得到較高比例的碳烷基化產(chǎn)物，烷基化試劑越活潑、離去基團(tuán)越易離去，溫度越低越有利于N-烷基化。咪唑、苯并三唑和咔唑類(lèi)化合物，在堿性環(huán)境中會(huì)生成N-烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)物收率受底物結(jié)構(gòu)和反應(yīng)體系影響較大。不同類(lèi)型的氮雜環(huán)化合物的烷基化產(chǎn)物由于具有電荷、空間效應(yīng)等因素的作用，預(yù)測(cè)將在生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮不同的作用。

總之，含氮雜環(huán)化合物及其衍生物活潑的化學(xué)性質(zhì)和廣闊的應(yīng)用前景都極大地吸引著眾多有機(jī)化學(xué)家的研究興趣。然而，目前氮雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)收率還不高，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域中的應(yīng)用還很有限，因此還有待進(jìn)一步研究。

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Alkylation reaction of nitrogenous heterocyclic compounds and its medical application

ZHOU Hong，ZHANG Ying▲，ZHOU Yuanjing，HU Rong，LONG Zhaohang，ZHOU Shiyang，XU Jianxia

(GuizhouAcademyofTestingandAnalysis，Guiyang550002，China)

In this paper，we summarized the alkylation reaction method of several common nitrogenous heterocyc-lic compounds and its medical application，expounded the effects of the structure characteristics of the nitrogenous heterocyclic compounds，alkali kinds，alkyl agents，solvents and temperature on the alkyl position，and predicted the potential medical application of alkylation products of nitrogenous heterocyclic compounds.

nitrogenous heterocyclic compounds，alkylation，medical application

O626；R

A

2016-06-25；

2016-08-03

周 紅(1968-)，女，統(tǒng)計(jì)師，研究方向：食品安全、職業(yè)衛(wèi)生、環(huán)境檢測(cè)。

▲通訊作者：張 穎(1979-)，男，高級(jí)工程師，主要從事食品、藥品、冶金、化工材料分析檢測(cè)工作。