張彩玲，王煥彬，宋琳苑，羅瑩嘉（梅州市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，廣東梅州　514031）

帕瑞昔布預(yù)防鹽酸瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的臨床觀察

張彩玲＊，王煥彬，宋琳苑，羅瑩嘉（梅州市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，廣東梅州514031）

目的：觀察帕瑞昔布預(yù)防鹽酸瑞芬太尼麻醉后患者痛覺過敏的臨床療效與安全性。方法：選取我院140例擬行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，按照隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D組，各35例。4組患者的麻醉誘導(dǎo)前給藥和麻醉誘導(dǎo)方案一致；麻醉維持方案為持續(xù)泵入注射用鹽酸瑞芬太尼[A、C組患者0.1 μg/（kg·min），B、D組患者0.3 μg/（kg·min）]＋丙泊酚注射液4～8 mg/（kg·h）+注射用苯磺酸順阿曲庫銨0.12 mg/（kg·h）；C、D組患者在手術(shù)結(jié)束前15 min均給予注射用帕瑞昔布鈉40 mg，iv。觀察4組患者的心率（HR）、平均動脈壓（MAP）水平，鹽酸瑞芬太尼用量、丙泊酚用量、意識恢復(fù)時間、拔管時間和拔管即刻警覺/鎮(zhèn)靜評分（OAA/S）等麻醉情況及疼痛視覺模擬量表（VAS）評分，并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：4組患者拔管即刻HR、MAP水平均較入室后上升，B組患者上升最為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B、D組患者鹽酸瑞芬太尼用量均明顯高于A、C組，C、D組患者拔管即刻OAA/S評分均明顯高于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B、C、D組患者術(shù)后1、2、6、12、24 h的VAS評分均明顯低于A組，D組患者明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B、C、D組患者追加鎮(zhèn)痛藥物、發(fā)生躁動和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)的比例均明顯低于A組，D組患者追加鎮(zhèn)痛藥物和發(fā)生躁動的例數(shù)明顯少于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：手術(shù)結(jié)束前15 min給予帕瑞昔布40 mg能夠有效預(yù)防鹽酸瑞芬太尼麻醉后患者痛覺過敏的發(fā)生，且安全性較高。

帕瑞昔布；鹽酸瑞芬太尼；麻醉；痛覺過敏；療效

阿片類藥物是術(shù)前誘導(dǎo)、麻醉輔助和復(fù)合全麻等常用的鎮(zhèn)痛藥物。瑞芬太尼作為一種新型超短效阿片類藥物，以起效迅速、消除快和體內(nèi)無蓄積等優(yōu)勢得到臨床的廣泛應(yīng)用[1]。但瑞芬太尼可導(dǎo)致患者疼痛反應(yīng)增強和鎮(zhèn)痛藥物消耗增加，即阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏（Opioid-induced hyperalgesia，OIH），與其鎮(zhèn)痛效果相悖，不僅加重了患者痛苦，還可能引起術(shù)后并發(fā)癥等[2]。因此，有效預(yù)防阿片類藥物的OIH是保障患者預(yù)后的關(guān)鍵。帕瑞昔布是一種環(huán)氧合酶（COX）2特異性抑制劑，具有抗OIH作用，但是否能夠有效預(yù)防瑞芬太尼所致OIH，目前臨床尚無定論[3]。鑒于此，本研究觀察了帕瑞昔布預(yù)防鹽酸瑞芬太尼麻醉后患者OIH的臨床療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）擬行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者；（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）麻醉危險度分級為Ⅰ～Ⅱ級[4]；（3）年齡18～65歲；（4）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜30 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、肝、腎等器官活動性病變者；（2）免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)異常者；（3）合并急慢性感染、惡性腫瘤者；（4）存在慢性疼痛史或長期使用鎮(zhèn)痛藥物者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）術(shù)中發(fā)生大出血或轉(zhuǎn)開腹手術(shù)者。

1.2研究對象

選取我院2013年7月－2015年7月收治的140例擬行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，按照隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D組，各35例。4組患者性別比、年齡、BMI、手術(shù)時間和麻醉時間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1　4組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information among 4 groups（±s）

表1　4組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information among 4 groups（±s）

麻醉時間，min 109．92±15．31 112．36±15．87 110．41±14．49 111．39±15．48組別A組B組C組D組n 女35 35 35 35性別，例男19 18 20 19 16 17 15 16年齡，歲45．33±8．15 46．01±8．26 44．90±8．83 45．25±8．27 BMI，kg/m223．11±2．41 23．06±2．58 22．97±2．63 23．25±2．52手術(shù)時間，min 94．42±18．05 94．33±17．26 91．96±16．53 93．54±17．59

1.3治療方法

1.3.1麻醉誘導(dǎo)前給藥4組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min均給予鹽酸戊乙奎醚注射液（成都力思特制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格：1 ml∶1 mg）1 mg+地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格：1 ml∶5 mg）10 mg加入0.9%氯化鈉注射液10 ml，iv；硫酸阿托品注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020324，規(guī)格：1 ml∶0.5 mg）0.5 mg+苯巴比妥鈉注射液（廣東邦民制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44021888，規(guī)格：1 ml∶0.1 g）0.1 g，im。

1.3.2麻醉方法4組患者均接受靜吸復(fù)合麻醉，入室后開放上肢靜脈，常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、平均動脈壓（MAP）等指標(biāo)。麻醉誘導(dǎo)方案為咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格：1 ml∶5 mg）0.05 mg/kg+依托咪酯乳狀注射液（德國B.Braun Melsungen AG，注冊證號：H20160234，規(guī)格：10 ml∶20 mg）0.4 mg/kg＋注射用苯磺順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg）0.15 mg/kg+注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg）1 μg/kg。麻醉維持方案為持續(xù)泵入注射用鹽酸瑞芬太尼[A、C組患者0.1 μg/（kg·min），B、D組患者0.3 μg/（kg·min）]+丙泊酚注射液（德國Fresenius Kabi Deutschland GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20130013，規(guī)格：20 ml∶0.2 g）4～8 mg/（kg·h）（保持HR、MAP波動范圍處于基礎(chǔ)值±20%內(nèi)）+注射用苯磺酸順阿曲庫銨0.12 mg/（kg·h），必要時予麻黃素和阿托品[5-6]。C、D組患者在手術(shù)結(jié)束前15 min均給予注射用帕瑞昔布鈉（英國Pfizer Ltd.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20130044，規(guī)格：40 mg）40 mg，iv。

1.4觀察指標(biāo)

（1）觀察4組患者入室后、拔管即刻和拔管后5 min、10 min的HR及MAP水平；（2）觀察4組患者鹽酸瑞芬太尼用量、丙泊酚用量、意識恢復(fù)時間、拔管時間和拔管即刻警覺/鎮(zhèn)靜評分（OAA/S）等麻醉情況；（3）觀察4組患者術(shù)后1、2、6、12、24 h的疼痛視覺模擬量表（VAS）評分；（4）記錄4組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例（率）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，滿足正態(tài)分布且方差齊性采用獨立樣本t檢驗，方差不齊采用校正t檢驗，不滿足正態(tài)分布采用Wilconx秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.14組患者圍術(shù)期HR及MAP水平比較

4組患者拔管即刻HR、MAP水平均較入室后顯著升高，且B組患者上升最為明顯，與其他組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。拔管后，患者HR、MAP水平均逐漸下降，B組患者下降較緩慢，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者圍術(shù)期HR及MAP水平比較見表2。

表24　組患者圍術(shù)期HR及MAP水平比較（±s）Tab 2　Comparison of HR and MAPlevel among 4groups（±s）

表24　組患者圍術(shù)期HR及MAP水平比較（±s）Tab 2　Comparison of HR and MAPlevel among 4groups（±s）

注：1 mm Hg＝0.133 kPa；與入室后比較，▲P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05Note：1 mm Hg＝0.133 kPa；vs.after entering surgery room，▲P＜0.05；vs.group B，#P＜0.05

組別A組B組C組D組HR，次/min MAP，mm Hg n 拔管后10 min 89．82±8．13 93．52±6．04 91．86±8．53 89．72±6．33 35 35 35 35入室后81．05±6．33 81．35±7．60 81．13±6．32 80．95±6．64拔管即刻84．92±7．61▲#95．07±7．32▲85．01±7．52▲#84．87±7．33▲#拔管后5 min 76．23±6．04 84．29±8．55 76．79±6．05 76．80±6．24拔管后10 min 77．19±6．55 79．04±7．26 77．08±6．42 77．11±6．33入室后94．12±7．73 94．26±7．55 94．04±8．00 94．62±7．14拔管即刻99．18±10．26▲#102．83±6．15▲96．52±6．33▲#97．15±5．96▲#拔管后5 min 90．13±4．15 96．62±4．11 92．58±5．14 92．16±3．55

2.24組患者麻醉情況比較

B、D組患者鹽酸瑞芬太尼用量均明顯高于A、C組，C、D組患者拔管即刻OAA/S評分均明顯高于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組患者丙泊酚用量、意識恢復(fù)時間和拔管時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者麻醉情況比較見表3。

2.34組患者VAS評分比較

B、C、D組患者術(shù)后1、2、6、12、24 h的VAS評分均明顯低于A組，D組患者明顯低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組患者VAS評分比較見表4。

表3　4組患者麻醉情況比較（±s）Tab 3　Comparison of anesthesia situation among 4groups（±s）

表3　4組患者麻醉情況比較（±s）Tab 3　Comparison of anesthesia situation among 4groups（±s）

注：與A組比較，＊P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05；與C組比較，ΔP＜0.05Note：vs.groupA，＊P＜0.05；vs.group B，#P＜0.05；vs.group C，ΔP＜0.05

組別A組B組C組D組n 35 35 35 35鹽酸瑞芬太尼用量，mg 0．737±0．125 1．586±0．274＊Δ0．719±0．102 1．596±0．231＊Δ丙泊酚用量，mg 517．26±68．85 519．33±67．42 525．39±68．61 497．26±65．33意識恢復(fù)時間，min 7．37±1．65 7．50±1．63 7．41±1．66 7．22±1．37拔管時間，min 9．24±1．55 10．36±1．87 9．31±1．37 9．15±1．26 OAA/S評分，分1．09±0．28 1．13±0．17 1．84±0．26＊#1．88±0．22＊#

表44　組患者VAS評分比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of VAS score among 4groups（±s ，score）

表44　組患者VAS評分比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of VAS score among 4groups（±s ，score）

注：與A組比較，＊P＜0.05；與C組比較，ΔP＜0.05Note：vs.groupA，＊P＜0.05；vs.group C，ΔP＜0.05

組別A組B組C組D組n 35 35 35 35術(shù)后1 h 7．51±0．62 4．60±0．33＊4．87±0．24＊2．10±0．35＊Δ術(shù)后2 h 5．91±0．13 4．26±0．41＊4．43±0．25＊2．33±0．51＊Δ術(shù)后6 h 5．60±0．31 4．02±0．61＊4．33±0．28＊1．25±0．24＊Δ術(shù)后12 h 3．71±0．26 1．29±0．73＊1．35±0．26＊0．71±0．25＊Δ術(shù)后24 h 3．51±0．28 1．37±0．45＊1．33±0．26＊0．45±0．52＊Δ

2.4不良反應(yīng)

B、C、D組患者追加鎮(zhèn)痛藥物、發(fā)生躁動和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)的比例均明顯低于A組，D組患者追加鎮(zhèn)痛藥物和發(fā)生躁動的比例明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表5。

表54　組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5　Comparison of the occurrence of ADR among 4 groups[case（%%）]

3　討論

OIH是患者對疼痛敏感度增強、痛閾降低的異?，F(xiàn)象，是全身麻醉患者蘇醒后常見的并發(fā)癥[7]。隨著快速通道麻醉技術(shù)的發(fā)展，瑞芬太尼和丙泊酚等麻醉藥物在臨床的應(yīng)用逐漸增多，其確切的鎮(zhèn)痛、催眠效果和良好的可控性得到了臨床的一致認可[8-11]。然而，瑞芬太尼的超短效特征使患者術(shù)后痛覺恢復(fù)迅速，OIH發(fā)生率較高[12]。

目前，臨床關(guān)于瑞芬太尼導(dǎo)致OIH的具體機制尚不明確。瑞芬太尼激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，刺激NMDA受體不同亞型間結(jié)合[13-14]，可能是其引發(fā)患者術(shù)后OIH的主要機制[15]。因此，應(yīng)用NMDA受體拮抗藥氯胺酮有望降低患者OIH的發(fā)生率[16-18]。但有學(xué)者指出，由于機體廣泛分布著的興奮性谷氨酸受體不僅參與傷害性信息的傳遞，在神經(jīng)系統(tǒng)正?；顒又幸舶缪葜匾巧?，故應(yīng)用NMDA受體拮抗藥可提高神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性不高[19-21]。最新研究表明，前列腺素（PGs）在疼痛感受傳導(dǎo)、谷氨酸受體釋放過程中占據(jù)重要地位，且PGs可直接作用于脊髓背角神經(jīng)元，通過促進其淺層甘氨酸能神經(jīng)傳遞、深部神經(jīng)元去極化，提高傷害感受的穿入能力[22-24]。因此，運用PGs合成關(guān)鍵酶環(huán)氧酶（COX）抑制劑，有望降低OIH發(fā)生風(fēng)險。

本研究顯示，C、D組患者均在基礎(chǔ)方案上加用COX抑制劑帕瑞昔布，C組患者與A組比較，拔管即刻OAA/S評分明顯升高，VAS評分明顯降低，追加鎮(zhèn)痛藥物率和躁動、寒戰(zhàn)發(fā)生率明顯降低，可見在相同劑量的瑞芬太尼前提下，加用帕瑞昔布能夠保證鎮(zhèn)痛效果，預(yù)防OIH發(fā)生。分析其可能的機制為：作為一種高選擇性COX-2抑制劑，帕瑞昔布能夠有效抑制COX-2，減少炎癥部位PGs合成，增強鎮(zhèn)痛和抗炎效果[25]；同時，帕瑞昔布可抑制COX-1誘導(dǎo)的不良反應(yīng)，進一步提高麻醉的安全性[26]。此外，劉祥等[27]研究指出，帕瑞昔布可在一定程度上拮抗NMDA受體，從多角度降低OIH的發(fā)生風(fēng)險。

本研究還顯示，應(yīng)用大劑量的瑞芬太尼能夠進一步強化鎮(zhèn)痛效果，且聯(lián)用帕瑞昔布后，患者OIH的發(fā)生可得到更為明顯的抑制，與Mei W等[28]研究結(jié)論一致。與此同時，大劑量的鹽酸瑞芬太尼+帕瑞昔布持續(xù)泵注不僅沒有導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加，反而有效控制了患者鎮(zhèn)痛藥物追加率，使其術(shù)后躁動的發(fā)生率顯著降低，說明在合理范圍內(nèi)提高麻醉藥物用量可有效保證麻醉效果與安全性。本研究4組患者拔管即刻的HR和MAP均較入室后上升，B組上升最為明顯；拔管后HR和MAP均逐漸下降，B組下降較為緩慢，亦印證了上述結(jié)論。需要注意的是，由于瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后OIH的機制較為復(fù)雜，單一藥物對患者OIH的預(yù)防效果仍較為有限[29-30]，因此，在應(yīng)用帕瑞昔布的基礎(chǔ)上，還應(yīng)注重根據(jù)手術(shù)種類、手術(shù)范圍調(diào)整術(shù)后的處理策略，運用多種方法共同提高疼痛管理效果。

綜上所述，手術(shù)結(jié)束前15 min給予帕瑞昔布40 mg能夠有效預(yù)防鹽酸瑞芬太尼麻醉后患者OIH的發(fā)生，且安全性較高。但本研究病例數(shù)相對較少，且未能進一步明確帕瑞昔布的最佳劑量，還需在后續(xù)研究中進行深入探討。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Parecoxib Preventing Hyperalgesia after Remifentanil HydrochlorideAnesthesia

ZHANG Cailing，WANG Huanbin，SONG Linyuan，LUO Yingjia（Dept.of Anesthesia，Meizhou Hospital of TCM，Guangdong Meizhou 514031，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of parecoxib preventing hyperalgesia after remifentanil hydrochloride anesthesia.METHODS：140 patients undergoing selective laparoscopic cholecystectomy were selected from our hospital and randomly divided into group A，B，C and D，with 35 cases in each group.Drug use of 4 groups before anesthesia induction was in line with anesthesia induction plan.Anesthesia maintenance plan was that continuous pump of Remifentanil hydrochloride for injection[0.1 μg/（kg·min）for group A and C，0.3 μg/（kg·min）for group B and D]+Propofol injection 4-8 mg/（kg·h）+Cisatracurium besilate for injection 0.12 mg/（kg·h）；group C and D were given parecoxib 40 mg，iv，15 min before the end of surgery. HR，MAP，the amount of remifentanil hydrochloride and propofol，awareness recovery time，extubation time，alertness/sedation score（OAA/S）immediately after extubation，VAS score were observed，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：HR and MAP of 4 groups immediately after extubation were increased，compared to after entering surgery room，especially in group B，with statistical significance（P＜0.05）.The amount of remifentanil hydrochloride in group B and D were significantly higher than in group A and C，and OAA/S of group C and D immediately after extubation were significantly higher than those of group A and B，with statistical significance（P＜0.05）.VAS score of group B，C and D were significantly lower than those of group A 1，2，6，12，24 h after surgery，the group D was significantly lower than the group C，with statistical significance（P＜0.05）.The case number of supplemental analgesic drugs and ADR as dysphoria，shiver in group B，C and D were significantly lower than in group A.The radio of supplemental analgesic drugs and dysphoria in group D were significantly lower than in group C，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Parecoxib 40 mg 15 min before the end of surgery can effectively prevent the occurrence of hyperalgesia after remifentanil hydrochloride anesthesia with good safety.

Parecoxib；Remifentanil hydrochloride；Anesthesia；Hyperalgesia；Efficacy

R614

A

1001-0408（2016）32-4564-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.33

＊副主任醫(yī)師。研究方向：臨床麻醉。電話：0753-2336089。E-mail：307286885@qq.com

（2016-06-13

2016-09-14）