徐　旭，黃新恩（1.泰州市第三人民醫(yī)院，江蘇泰州　5300；.江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京　10009）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

我院單抗類抗腫瘤藥致不良反應(yīng)148例分析

徐旭1＊，黃新恩2（1.泰州市第三人民醫(yī)院，江蘇泰州225300；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京210009）

目的：分析單抗類抗腫瘤藥致藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法：收集我院2012年11月－2016年2月單抗類抗腫瘤藥致ADR 148例，統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、原患疾病、藥品名稱、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息。結(jié)果：148例ADR中，男性80例，女性68例，男女比例為1.176 5∶1；高發(fā)年齡為50～59歲（占32.43%）；原患疾病中非霍奇金淋巴瘤的比例最高（占37.84%）；共涉及到5種藥物，其中利妥昔單抗注射液致ADR的比例最高（為47.97%）；ADR發(fā)生時(shí)間＜1 d的最多（占54.73%）；主要累及消化系統(tǒng)（占41.89%），臨床表現(xiàn)為慢性肝纖維化、食欲減退、便秘、惡心、嘔吐等；嚴(yán)重的ADR 9例（占6.08%），新的一般的ADR 5例（占3.38%），新的嚴(yán)重的ADR 2例（占1.35%）。經(jīng)對癥處理后，總有效率為98.65%。結(jié)論：單抗類抗腫瘤藥致ADR可出現(xiàn)在各個(gè)年齡階段，原患疾病較廣，且累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，危害大，因此需給予高度重視，加強(qiáng)合理用藥監(jiān)護(hù)，做好應(yīng)對措施，以提高患者用藥的安全性。

單抗類抗腫瘤藥；藥品不良反應(yīng)；分析；利妥昔單抗；非霍奇金淋巴瘤

惡性腫瘤是當(dāng)今社會的一大危害，其對人們的身體健康及生命安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥雖可取得一定的療效，但其毒副作用明顯，易損害患者的正常細(xì)胞，而且缺乏選擇性[1]。單抗類抗腫瘤藥是一種新型抗腫瘤藥，與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥相比，其治療惡性腫瘤的療效較高，有助于提高患者的生存率，但同樣易出現(xiàn)多種藥品不良反應(yīng)（ADR）[2]。本研究對我院單抗類抗腫瘤藥致ADR 148例進(jìn)行回顧性分析，旨在總結(jié)此類藥物ADR發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理使用提供參考。

1　資料與方法

收集我院2012年11月－2016年2月上報(bào)的抗腫瘤藥致ADR報(bào)告，通過手工歸類及Excel表格整理，篩選單抗類抗腫瘤藥致ADR 148例。統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、原患疾病、藥品名稱、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息。

2　結(jié)果

2.1一般資料

148例ADR中，男性患者80例，女性患者68例，男女比例為1.176 5∶1；年齡8～88歲，平均年齡（53.82±13.56）歲，高發(fā)年齡為50～59歲，占32.43%，具體見表1。

表1　單抗類抗腫瘤藥致ADR患者的性別與年齡分布（例）Tab 1　Distribution of patients’gender and age in ADR cases induced by monoclonal antitumor drugs（case）

2.2原患疾病

148例ADR中，原患疾病為非霍奇金淋巴瘤的比例最高，為37.84%，其次為乳腺癌和結(jié)腸癌，兩者分別為19.59%和8.11%，具體見表2。

表2　單抗類抗腫瘤藥致ADR患者原患疾病情況Tab 2　Primary diseases of patients with ADR induced by monoclonal antitumor drugs

2.3引發(fā)ADR的藥物品種及構(gòu)成比

本研究共涉及到5種單抗類抗腫瘤藥，包括貝伐珠單抗注射液、注射用曲妥珠單抗、西妥昔單抗注射液、利妥昔單抗注射液和尼妥珠單抗注射液，其中利妥昔單抗注射液致ADR的比例最高，為47.97%，其次為注射用曲妥珠單抗和貝伐珠單抗注射液，分別占25.00%和10.81%，最后為尼妥珠單抗注射液和西妥昔單抗注射液，分別占9.46%和6.76%，具體見表3。

表3　引發(fā)ADR的單抗類抗腫瘤藥品種及構(gòu)成比Tab 3　Kind of ADR-inducing monoclonal antitumor drugs and constituent ratio

2.4ADR發(fā)生時(shí)間

148例ADR中，發(fā)生時(shí)間＜1 d占54.73%，其次為2～7 d（29.73%）和8～30 d（13.51%），＞30 d的最少，占2.03%，具體見表4。

表4　單抗類抗腫瘤藥致ADR的發(fā)生時(shí)間Tab 4　Occurrence time of ADR induced by monoclonal antitumor drugs

2.5ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

單抗類抗腫瘤藥致ADR可累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，其中累及消化系統(tǒng)最多，占41.89%，臨床表現(xiàn)主要有慢性肝纖維化、食欲減退、便秘、惡心、嘔吐、肝功能異常、腹瀉、潰瘍、腹痛、化學(xué)性肝炎等；其次為血液及造血系統(tǒng)，占10.81%，臨床表現(xiàn)主要有粒細(xì)胞異常、白細(xì)胞異常、骨髓抑制、血紅蛋白異常、血小板異常等，具體見表5。

表5　單抗類抗腫瘤藥致ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5　Systems/organs involved in ADR induced monoclonal by antitumor drugs and clinical manifestations

2.6ADR嚴(yán)重程度、治療及轉(zhuǎn)歸

148例ADR中，一般的ADR 139例，占93.92%；嚴(yán)重的ADR 9例，占6.08%；新的一般的ADR 5例，占3.38%；新的嚴(yán)重的ADR 2例，占1.35%。

148例ADR均采取對癥處理，其中痊愈47例，占31.76%；好轉(zhuǎn)99例，占66.89%；無效2例，占1.35%。ADR治療總有效率[（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%]為98.65%，治療效果較為明顯。

3　討論

3.1性別、年齡及原患疾病情況

據(jù)相關(guān)資料報(bào)道，腫瘤發(fā)病情況存在顯著的性別差異，其中男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性[3]。單抗類抗腫瘤藥致ADR也存在顯著的性別差異，男性ADR的發(fā)生率高于女性[4]。本研究男性比例高于女性，男女比例為1.176 5∶1，與腫瘤發(fā)病的性別差異一致。年齡方面，單抗類抗腫瘤藥致ADR可出現(xiàn)在任何年齡階段，但多見于中老年人群。本研究ADR高發(fā)年齡在50～59歲，其次為≥60歲。這可能與該年齡段腫瘤發(fā)生率高或中老年人的機(jī)體功能有關(guān)。

單抗類抗腫瘤藥致ADR的原患疾病較多，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽未分化非角化性癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。本研究原患疾病為非霍奇金淋巴瘤的比例最多，占37.84%，其次為乳腺癌和結(jié)腸癌，兩者分別占19.59%和8.11%。近年來，非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌等發(fā)病率出現(xiàn)逐年增長的趨勢，其應(yīng)用單抗類抗腫瘤藥的幾率逐年增加，因此所致ADR的比例也在增加[5]。

3.2單抗類抗腫瘤藥

本研究共涉及到5種單抗類抗腫瘤藥，即貝伐珠單抗注射液、注射用曲妥珠單抗、西妥昔單抗注射液、利妥昔單抗注射液和尼妥珠單抗注射液。貝伐珠單抗注射液是一種重組人源化單克隆抗體，其作用機(jī)制是中和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），抑制其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，進(jìn)而影響和抑制腫瘤細(xì)胞吸收養(yǎng)分和氧，以此起到抗腫瘤的功效，不良反應(yīng)主要有栓塞性疾病、胃穿孔等[6]。注射用曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，其可以影響人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性腫瘤，阻斷Her-2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑，從而達(dá)到對Her-2活性的有效抑制，不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、乏力和皮疹等[7]。西妥昔單抗注射液可與表皮生長因子受體（EGFR）選擇性的結(jié)合，具有較強(qiáng)的抗瘤活性，不良反應(yīng)有發(fā)熱、嘔吐、惡心、腹瀉和黏膜炎等[8]。利妥昔單抗注射液主要通過殺傷B細(xì)胞，減少B細(xì)胞分泌的抗體，抑制T細(xì)胞功能，從而起到治療腫瘤的作用，不良反應(yīng)有腹脹、腹痛、頸痛、胸痛、背痛、腹瀉和心律失常等[9]。尼妥珠單抗注射液是新型的腫瘤分子靶向治療藥物，主要通過阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，并對EGFR過度表達(dá)的腫瘤具有抗細(xì)胞增殖及促凋亡作用，不良反應(yīng)有皮疹、輕度發(fā)熱、惡心、頭暈和血壓下降等[10]。

5種單抗類抗腫瘤藥均具有較強(qiáng)的抗瘤活性，在多種腫瘤疾病中發(fā)揮著重要的作用，取得較佳的療效，但同時(shí)也存在不足之處，如價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)發(fā)生率高等。本研究利妥昔單抗注射液致ADR的比例最高，為47.97%，之后依次為注射用曲妥珠單抗、貝伐珠單抗注射液、尼妥珠單抗注射液和西妥昔單抗注射液。

3.3ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

單抗類抗腫瘤藥致ADR多出現(xiàn)在用藥后1 d內(nèi)，由于癥狀較為明顯，因此可通過對癥處理，及時(shí)降低ADR對腫瘤患者造成的不利影響，但也有一些ADR屬于遲發(fā)型，在停藥后30 d甚至數(shù)月后才發(fā)現(xiàn)，對這些ADR應(yīng)給予高度重視[11]。

單抗類抗腫瘤藥致ADR涉及到多個(gè)器官/系統(tǒng)。肖若媚等[12]對310例單抗類抗腫瘤藥致ADR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要累及器官/系統(tǒng)有皮膚黏膜、血液系統(tǒng)、心臟毒性和消化系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)有皮疹、咽炎、口腔黏膜炎、血小板減少、骨髓抑制、貧血、心肌損傷、心律失常、腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐等。本研究ADR累及的器官/系統(tǒng)較肖若媚等報(bào)道多，主要包括呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、循環(huán)系統(tǒng)、五官、血液及造血系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)等，其中累及消化系統(tǒng)的比例最高，其次為血液及造血系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)以惡心、嘔吐等消化道不適癥狀為主。

3.4ADR的防治措施

對于單抗類抗腫瘤藥致ADR，通常選擇對癥處理。本研究148例ADR經(jīng)過對癥處理后，總有效率為98.65%，治療效果較為明顯。為了降低單抗類抗腫瘤藥致ADR發(fā)生率，在臨床中需做到幾下幾點(diǎn)：

（1）科學(xué)用藥。不合理使用是單抗類抗腫瘤藥致ADR產(chǎn)生的重要原因，在臨床治療中，只有依據(jù)病癥科學(xué)用藥，才能降低ADR的發(fā)生。（2）加強(qiáng)單抗類抗腫瘤藥物的管理。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)單抗類抗腫瘤藥的管理，不斷規(guī)范其進(jìn)貨渠道，定期進(jìn)行質(zhì)量檢查，加強(qiáng)質(zhì)量跟蹤[11]。使用單抗類抗腫瘤藥前，需觀察藥物是否出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象，觀察其色澤是否正常，若藥物存在澄明度問題，則必須禁止使用[13]。（3）加強(qiáng)臨床醫(yī)師的教育。首先，要加強(qiáng)臨床醫(yī)師單抗類抗腫瘤藥理論的教育，加強(qiáng)合理用藥的宣傳，使臨床醫(yī)師能夠做到科學(xué)、合理地應(yīng)用藥物，減少單抗類抗腫瘤藥的不合理使用[14]。其次，要建立健全單抗類抗腫瘤藥的相關(guān)制度，通過制度約束臨床醫(yī)師的用藥行為，同時(shí)要加大單抗類抗腫瘤藥臨床使用的考核力度，建立單抗類抗腫瘤藥臨床使用信息服務(wù)平臺[15]。再次，臨床醫(yī)師在單抗類抗腫瘤藥臨床使用中，要嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行，不僅要確保所使用的藥物符合相關(guān)的功能主治范圍，而且要遵守說明書所規(guī)定的給藥方式、劑量和療程等[16]。（4）用藥前，要警惕可能存在的ADR，提前做好各項(xiàng)應(yīng)對措施，以降低ADR造成的后果[17]。

綜上所述，單抗類抗腫瘤藥致ADR多見于中老年人群，原發(fā)疾病以非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和結(jié)腸癌為主，且多發(fā)生在用藥后1 d內(nèi)，累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，對患者危害大，應(yīng)引起關(guān)注，加強(qiáng)臨床用藥管理，做好應(yīng)對措施，以降低ADR發(fā)生率。

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（編輯：晏妮）

Analysis of 148Cases ofADR Induced by MonoclonalAnticancer Drugs in Our Hospital

XU Xu1，HUANG Xin’en2（1.Taizhou Third People’s Hospital，Jiangsu Taizhou 225300，China；2.Jiangsu Tumor Hospital，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To analyze the characteristics and laws of ADR induced by monoclonal antitumor drugs，and to provide reference for clinical medication safety.METHODS：148 cases of ADR induced by monoclonal antitumor drugs were selected from our hospital during Jan.2012-Feb.2016，and analyzed statistically in respects of patients’gender and age，primary disease，drug kind，the occurrence of ADR，clinical manifestations，treatment and outcome，etc.RESULTS：Among 148 ADR cases，there were 80 male and 68 female with ratio of 1.176 5∶1.High-risk aged 50 to 59 years old（32.43%）；of primary disease，the proportion of non-Hodgkin lymphoma was the highest（37.84%）；5 kinds of drugs were involved，among which ADR induced by Rituximab injection took up the highest proportion（47.97%）；most of ADR occurred within 1 d after medication（54.73%）；ADR mainly involved digestive system（41.89%）；main clinical manifestations were chronic hepatic fibrosis，loss of appetite，constipation，nausea and vomiting；there were 9 severe ADR cases（6.08%），5 new general ADR cases（3.38%）and 2 new severe ADR cases（1.35%）.After symptomatic treatment，the total effective rate was 98.65%.CONCLUSIONS：ADR induced by monoclonal antitumor drugs appear in all ages，the primary disease is wide；it causes multiple systems/orgars involved and complex clinical manifestations，great harm.Therefore，great importance should be attached to rational drug use monitoring and countermeasures in order to improve the safety of drug use.

Monoclonal anticancer drugs；ADR；Analysis；Rituximab；Non-Hodgkin lymphoma

R969.3；R979.1

A

1001-0408（2016）32-4512-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.15

＊副主任醫(yī)師。研究方向：消化道腫瘤。電話：0523-86903089。E-mail：357345283@qq.com

（2016-03-18

；2016-07-18）