范麗萍，焦園園，郭子寒，2，張艷華#（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京　0042；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京　009）

·藥物經(jīng)濟學(xué)·

白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最小成本分析

范麗萍1，2＊，焦園園1，郭子寒1，2，張艷華1#（1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京100191）

目的：對白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)濟性進行比較，為臨床治療決策提供參考。方法：通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2011年1月－2015年5月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇治療乳腺癌患者的病歷各15份，分別包括72和74個化療周期，以每2次連續(xù)化療周期為1個計量點，收集患者成本數(shù)據(jù)和臨床療效評價結(jié)果，計算兩組患者的客觀緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并進行藥物經(jīng)濟學(xué)分析。結(jié)果：白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者較溶劑型紫杉醇組的客觀緩解率更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（47.22%vs.37.84%，P＞0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（19例vs.16例，P＞0.05），因此采用最小成本分析法研究二者的經(jīng)濟性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的成本較溶劑型紫杉醇更高（37 404.82元vs.17 049.02元），且敏感度分析支持該結(jié)果。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療效果略高于溶劑型紫杉醇，但后者更具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇用藥。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；溶劑型紫杉醇；轉(zhuǎn)移性乳腺癌；最小成本分析；藥物經(jīng)濟學(xué)

乳腺癌在影響全球尤其是發(fā)展中國家女性生存的惡性腫瘤中位居首位，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例168萬人，死亡52萬人[1]。在我國，每年女性乳腺癌發(fā)病數(shù)達到16.9萬人，占全球總發(fā)病數(shù)的12.25%，僅次于美國（18.2萬人）[2]。

在乳腺癌的化療藥物中，紫杉醇類是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效、應(yīng)用最廣泛的藥物，受到臨床廣泛關(guān)注[3]。目前國內(nèi)市售的紫杉醇有兩種類型：溶劑型和白蛋白結(jié)合型。其中，溶劑型紫杉醇水溶性差，需要聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，因此會導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用前需要進行預(yù)處理；白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要進行抗過敏的預(yù)處理，它可在腫瘤局部產(chǎn)生更高的紫杉醇濃度，且注射時間短，在提高療效的同時亦減輕了毒性[4-6]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇雖然在理論上明顯優(yōu)于溶劑型紫杉醇，但因其價格昂貴，在中國女性晚期乳腺癌的應(yīng)用經(jīng)驗仍然較少。本研究對上述兩種紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物經(jīng)濟學(xué)進行比較，以期為臨床治療決策提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后輔助化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的女性乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶需經(jīng)電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和病理等確診；②乳腺癌轉(zhuǎn)移后需連續(xù)使用紫杉醇化療2個周期以上；③僅選擇使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇進行單藥化療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇與其他化療藥物序貫治療或同步化療的患者；②用藥期間因各種原因中斷治療、推遲治療等非連續(xù)性用藥或用藥＜2個周期的患者。

1.2資料來源

采用回顧性調(diào)查方法，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2011年1月－2015年5月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇（A組）或溶劑型紫杉醇（B組）治療的乳腺癌患者的病歷，通過篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共有30例。其中，A組病歷15份共計72個化療周期，B組病歷15份共計74個化療周期。為了保證療效結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究以每2個連續(xù)化療周期為1個計量點，則A組共36個計量點，B組共37個計量點。

提取病歷數(shù)據(jù)，統(tǒng)計兩組患者分別使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇或溶劑型紫杉醇治療時為復(fù)發(fā)后多少線用藥。結(jié)果，A組為（4.47±1.47），B組為（3.47±1.91），兩組患者在復(fù)發(fā)線數(shù)上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.959，P＝0.059），說明兩組患者基線基本一致，具有可比性。

1.3化療方案

A組患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇100～150 mg/m2，分別于d1、d8（21 d為1個化療周期）或d1、d8、d15（28 d為1個化療周期）靜脈滴注30 min，用藥前不予抗過敏預(yù)處理。B組患者靜脈滴注溶劑型紫杉醇80 mg/m2，qw或175 mg/m2，d1、d8，治療前需給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等抗過敏藥物。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇的藥品相關(guān)信息見表1。

表1　藥品相關(guān)信息Tab 1　Related information of drugs

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)

所有可測量病灶均進行化療前的基線測量，每2個周期進行影像學(xué)檢查。按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）（1.1版）[7]進行療效評價——完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≤30%；疾病進展（PD）：基線病灶長徑總和增加1 cm超過20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD?？陀^緩解率（ORR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/患者總例數(shù)× 100%。

1.5成本的確定

藥物經(jīng)濟學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。但本研究為回顧性病歷分析，直接非醫(yī)療成本（交通費、營養(yǎng)費等）、間接成本（患者及家人的工資損失）和隱性成本（患者生理或精神上的痛苦）等數(shù)據(jù)已不可得，最終只能計算直接醫(yī)療成本中藥品（包括化療藥品、預(yù)防過敏反應(yīng)的藥品、保心保肝藥等）的費用。所有成本均按照醫(yī)院住院患者的費用結(jié)算清單計算。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

A組患者的總計量點數(shù)（n）＝36，其ORR＝47.22%；B組患者的n＝37，其ORR＝37.84%，兩組患者的ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者臨床療效比較見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較Tab 2　Comparison of clinical effcacy between 2groups

2.2不良反應(yīng)

兩組患者均未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，而主要以血液系統(tǒng)毒性為主。其中，A組患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)為乏力（主要為Ⅰ～Ⅱ度）、骨髓抑制（主要為Ⅱ～Ⅲ度）和周圍神經(jīng)毒性（Ⅱ度）；B組患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制（主要為Ⅱ～Ⅲ度）和白細胞下降（Ⅱ度），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)比較見表3。

表3　兩組患者主要不良反應(yīng)比較（例）Tab 3　Comparison of majorADR between 2groups（case）

2.3最小成本分析

本研究中兩種藥物治療方案所得療效及不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故對其進行最小成本分析。A組治療方案的平均成本為每個化療周期18 702.41元，單個計量點的平均成本為37 404.82元；B組治療方案的平均成本為每個化療周期8 524.51元，單個計量點的平均成本為17 049.02元?？梢?，B組方案更為經(jīng)濟。

2.4敏感度分析

敏感度分析是藥物經(jīng)濟學(xué)評價中最廣泛采用的處理不確定性因素的一種方法，是藥物經(jīng)濟學(xué)評價中不可缺少的一部分。隨著國家醫(yī)改的不斷深入，藥品價格下降是必然趨勢。本研究假設(shè)所有藥價下調(diào)10%，其他數(shù)據(jù)不變，可得A、B組治療方案單個計量點的平均成本分別為33 664.34、15 344.12元，與前述結(jié)果一致，說明分析的數(shù)據(jù)與結(jié)論可信。

3　討論

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是通過將紫杉醇與人血白蛋白相結(jié)合而形成的新型制劑，理論上相對于溶劑型紫杉醇，減少了過敏反應(yīng)，增加了療效。由于其在國內(nèi)上市時間短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗少，因此本研究將白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇進行了藥物經(jīng)濟學(xué)的對比，旨在分析二者的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

梁旭等[4]對白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療難治性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性進行了分析，結(jié)果顯示化療的客觀有效率為13.8%（8/58），臨床控制率為60.3%（35/58），中位無疾病進展時間為4.0個月，總生存時間為10.1個月；Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)毒性，其中中性粒細胞減少的發(fā)生率為34.5%（20/58），粒細胞缺乏性發(fā)熱的發(fā)生率為5.2%（3/58），貧血為12.1%（7/58），血小板減低為6.9%（4/58）。Dranitsaris G等[5]從我國3個臨床腫瘤中心收集乳腺癌患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇（n＝12）或溶劑型紫杉醇（n＝15）治療的操作效率及資源使用數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠明顯縮短給藥時間（83.4 min vs.281.0 min，P＜0.001）、降低給藥費用（357.3元vs.1 550.3元，P＜0.001），具有更佳的資源利用率。另外，Dranitsaris G等[8]還比較了白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽和溶劑型紫杉醇三者治療國內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的成本-效用，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇不僅可降低Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、貧血和口腔炎的發(fā)生率，而且該藥與多西他賽相比的成本-效用比為57 900 vs. 130 600，因此認為白蛋白結(jié)合型紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最佳選擇。

本研究的主要目的是對白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性、有效性和經(jīng)濟性進行比較。研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇較溶劑型紫杉醇的ORR更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），不良反應(yīng)比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。我國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南指出，當(dāng)有證據(jù)顯示藥物治療的干預(yù)組與對照組的重要臨床產(chǎn)出（如療效和安全性）相同或很類似時，應(yīng)選擇最小成本分析的評價方法[9]。劉東明[10]也認為，最小成本分析多用于比較同類藥品或不同產(chǎn)地的藥品，它可使研究問題簡單化，評價結(jié)論易于理解。因此，筆者采用最小成本分析法比較二者的經(jīng)濟性，得到白蛋白結(jié)合型紫杉醇的成本較高（37 404.82元vs.17 049.02元），不具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

敏感度分析是為了估算改變不同假設(shè)或分析變量對分析結(jié)果的影響程度，本研究主要采用的是單因素敏感度分析和概率敏感度分析。單因素敏感度分析響應(yīng)了國家頒布的“零差價”藥品政策，假設(shè)藥品價格下調(diào)10%，其他價格不變，進行分析和評價。結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇相比成本仍較高（33 664.34元vs.15 344.12元），與之前的分析結(jié)論一致。

在臨床用藥過程中，如何為患者選擇合適的化療方案一直是腫瘤科醫(yī)師非常關(guān)注的問題，而藥物的有效性、安全性無疑是關(guān)鍵因素，但還需要考慮患者能否承受高昂的化療費用，效果相近而費用最低者為優(yōu)選的治療方案。目前，臨床上白蛋白結(jié)合型紫杉醇主要應(yīng)用于身體狀況較差、既往出現(xiàn)溶劑型紫杉醇過敏反應(yīng)以及經(jīng)濟情況尚可的晚期乳腺癌患者。本研究結(jié)果也可看出，雖然白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療效果略高于溶劑型紫杉醇，但后者更具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇用藥。

本研究的主要局限之處在于：（1）本研究為回顧性研究，篩選病例時發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非常少，這主要是由于患者在化療過程中會遇到各種各樣的問題（如經(jīng)濟原因、過敏反應(yīng)、耐受性等）而中斷治療或選擇其他的藥物或治療方案，實際用藥情況非常復(fù)雜；（2）本研究為回顧性研究，因此提取的數(shù)據(jù)量有限（如直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本不能獲得），可能造成結(jié)果的偏倚；（3）本研究沒有考慮到患者的依從性問題，而患者的依從性對癌癥治療的成本-效果有很大影響。

[1]Lindsey A，F(xiàn)reddie B，Rebecca L，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87.

[2]鄭瑩，吳春曉，張敏璐.乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征[J].中國癌癥雜志，2013，23（8）：561.

[3]Vu T，Ellard S，Speers CH，et al.Survival outcome and cost-effectiveness with docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer：a population based evaluation[J].Ann Oncol，2008，19（3）：461.

[4]梁旭，李惠平，邸立軍，等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析[J].中國癌癥雜志，2014，24（11）：836.

[5]Dranitsaris G，Yu B，Wang L，et al.Abraxane?versus Taxol?for patients with advanced breast cancer：a prospective time and motion analysis from a Chinese health care perspective[J].J Oncol Pharm Pract，2016，22（2）：205.

[6]Dranitsaris G，Cottrell W，Spirovski B，et al.Economic analysis of albumin-bound paclitaxel for the treatment of metastatic breast cancer[J].J Oncol Pharm Pract，2009，15（2）：67.

[7]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline：version 1.1[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228.

[8]Dranitsaris G，Yu B，King J，et al.Nab-paclitaxel，docetaxel，or solvent-based paclitaxel in metastatic breast cancer：a cost-utility analysis from a Chinese health care perspective[J].Clinicoecon Outcomes Res，2015，12（7）：249.

[9]劉國恩，胡善聯(lián)，吳久鴻.中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南：2011版[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2011，6（3）：6.

[10]劉東明.藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法及應(yīng)用比較[J].中國藥房，2009，20（5）：383.

（編輯：胡曉霖）

Cost-minimization Analysis of Albumin-bound Paclitaxel vs.Solvent-based Paclitaxel in the Treatment for Metastatic Breast Cancer

FAN Liping1，2，JIAO Yuanyuan1，GUO Zihan1，2，ZHANG Yanhua1[1.Dept.of Pharmacy，Peking University Cancer Hospital&Beijing Institute for Cancer Research/Key Lab of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Beijing 100142，China；2.Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China]

OBJECTIVE：To compare the economics of albumin-bound paclitaxel vs.solvent-based paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer（MBC），and provide reference for clinical treatment decision making.METHODS：Medical records of 15 MBC patients receiving albumin-bound paclitaxel or solvent-based paclitaxel respectively were selected from HIS during Jan. 2011 to May 2015，including 72，74 chemotherapy cycles.Using every 2 consecutive cycles of chemotherapy as a measure point，cost data and the results of clinical efficacy evaluation were collected.Objective remission rate and the incidence of ADR were calculated，and pharmacoeconomic analysis was conducted.RESULTS：Compared with solvent-based paclitaxel，objective remission rate of was albumin-bound paclitaxel was higher，without statistical significance（47.22%vs.37.84%，P＞0.05）；there was no statistical significance in the number of ADR cases（19 cases vs.16 cases，P＞0.05）；cost-minimization analysis could be used to study the economics of them.The cost of albumin-bound paclitaxel was higher than that of solvent-based paclitaxel（37 404.82 yuan vs.17 049.02 yuan），which was supported by sensitivity anlysis.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of albuminbound paclitaxel is slightly better than that of solvent-based paclitaxel，but the latter has pharmacoeconomic advantage.The drugs should be selected according to the condition of patients.

Albumin-bound paclitaxel；Solvent-based paclitaxel；Metastatic breast cancer；Cost-minimization analysis；Pharmacoeconomics

R956

A

1001-0408（2016）32-4477-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.04

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤相關(guān)藥物的臨床藥學(xué)。電話：010-88196338。E-mail：fanliping28@126.com

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)、血藥濃度監(jiān)測。電話：010-88196206。E-mail：zyh8812@163.com

（2015-12-20

2016-05-09）