陳飛 鄔善敏

·綜 述·

Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸致肝損害作用中的研究進(jìn)展

陳飛 鄔善敏

在梗阻性黃疸(obstructivejaundice,OJ)的病理過(guò)程中，肝臟是最容易受到損害的器官。梗阻性黃疸致肝損害的機(jī)制是復(fù)雜多樣的。Kupffer細(xì)胞作為肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞，參與了梗阻性黃疸致肝損害的諸多環(huán)節(jié)。梗阻性黃疸致肝損害的首要病理因素是內(nèi)毒素血癥(Endotoxemia)的形成。當(dāng)入血的內(nèi)毒素濃度達(dá)到一定程度后就可激活Kupffer細(xì)胞，被激活的Kupffer細(xì)胞不僅可產(chǎn)生大量的炎性因子導(dǎo)致肝損害，而且還加劇內(nèi)毒素血癥的形成、參與肝臟炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等病理過(guò)程來(lái)?yè)p害肝細(xì)胞。

Kupffer細(xì)胞；梗阻性黃疸；肝損害；炎性反應(yīng)；氧化應(yīng)激

Kupffer細(xì)胞是定居于肝竇的巨噬細(xì)胞，它是人體內(nèi)最大的固有巨噬細(xì)胞群，約占固有巨噬細(xì)胞總數(shù)的80%～90%，占肝臟細(xì)胞總數(shù)的15%，占肝竇細(xì)胞總數(shù)的30%[1]。Kupffer細(xì)胞的形狀有別于其他細(xì)胞為不規(guī)則形，胞內(nèi)含有豐富的溶酶體和吞飲小泡，而像線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)這樣的細(xì)胞器則明顯要比一般細(xì)胞少。在正常的生理狀態(tài)下，Kupffer細(xì)胞具有吞噬外源性物質(zhì)、分泌炎性因子、參與免疫調(diào)節(jié)與監(jiān)視等功能，并且在肝細(xì)胞受損和修復(fù)中扮演重要角色[2]。在病理狀態(tài)下，Kupffer細(xì)胞的上述功能受損或缺失與肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在梗阻性黃疸合并內(nèi)毒素血癥時(shí)，Kupffer細(xì)胞受到內(nèi)毒素的刺激時(shí)會(huì)被激活而發(fā)生細(xì)胞形狀和體積改變，同時(shí)能夠合成并釋放多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、氧自由基(oxygen free radical，OFR)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等多種炎性因子介導(dǎo)肝損害[3]。由于Kupffer細(xì)胞在機(jī)體整體的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中和肝臟細(xì)胞中的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)決定其是肝內(nèi)主要的內(nèi)毒素反應(yīng)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子的主要來(lái)源，而且內(nèi)毒素為Kupffer細(xì)胞最強(qiáng)的刺激因子。以上眾多因素決定Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸肝臟損害發(fā)揮著舉足輕重的作用。在此，本文主要將Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸所致肝損害的相關(guān)研究做一綜述。

一、梗阻性黃疸致內(nèi)毒素血癥形成及Kupffer細(xì)胞被激活的機(jī)制

梗阻性黃疸導(dǎo)致肝損害最重要的病理基礎(chǔ)是內(nèi)毒素血癥的形成，而且腸源性內(nèi)毒素是梗阻性黃疸形成內(nèi)毒素血癥的主要來(lái)源[4]。內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖(lipopolysaccbaride，LPS)，可以在細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)釋放或死亡時(shí)裂解出來(lái)?，F(xiàn)研究表明梗阻性黃疸導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥形成的主要原因集中在以下幾個(gè)方面：①膽鹽缺乏。由于膽道受原發(fā)病的影響導(dǎo)致完全或不全性梗阻均會(huì)影響膽汁排入腸道，所以膽鹽對(duì)腸道內(nèi)菌群的抑制作用大大減弱，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群比例失調(diào)，腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌繁殖過(guò)多而釋放出大量?jī)?nèi)毒素[5]。②腸道黏膜屏障受損。在梗阻性黃疸時(shí)，小腸的機(jī)械屏障及黏膜上皮細(xì)胞均受到損害，從而使腸黏膜水腫，腸上皮細(xì)胞壞死，細(xì)胞間緊密連接斷裂，導(dǎo)致內(nèi)毒素、細(xì)菌易位進(jìn)入血液或者從腸腔滲透到周?chē)M織導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[6]。③腸道免疫屏障功能受損。腸道分泌型IgA缺乏，所以腸黏膜免疫功能下降，使腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入血液[7]。④Kupffer細(xì)胞免疫、吞噬功能受損。Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸致內(nèi)毒素血癥形成的機(jī)制中也起到一定的作用。首先，在梗阻性黃疸時(shí)，內(nèi)毒素入肝后使Kupffer細(xì)胞的免疫、吞噬功能受到影響，不能及時(shí)阻止內(nèi)毒素的入侵和對(duì)侵入的內(nèi)毒素迅速清除。再者，入侵的內(nèi)毒素又可激活Kupffer細(xì)胞，使Kupffer細(xì)胞自身又分泌內(nèi)毒素[8]。所以，Kupffer細(xì)胞促使了梗阻性黃疸內(nèi)毒素血癥的形成。

在梗阻性黃疸致內(nèi)毒素血癥之后，內(nèi)毒素經(jīng)血液循環(huán)入肝后接觸Kupffer細(xì)胞并將其激活。內(nèi)毒素是激活Kupffer細(xì)胞的首要因素。而被激活后的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的各種炎性因子又可進(jìn)一步參與Kupffer細(xì)胞的激活，關(guān)于激活Kupffer細(xì)胞的具體機(jī)制將在下文各部分詳細(xì)闡述。激活的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生一系列的病理生理反應(yīng)，如釋放TNF-α、IL、OFR、NO等炎性介質(zhì)導(dǎo)致肝損害，其中Kupffer細(xì)胞活化釋放的TNF-α是介導(dǎo)肝損傷的主要炎性介質(zhì)。內(nèi)毒素聯(lián)合Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)后可引起機(jī)體發(fā)熱、中性粒細(xì)胞增多，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征[9]。

二、Kupffer細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6

梗阻性黃疸時(shí)，內(nèi)毒素與Kupffer細(xì)胞接觸后刺激它產(chǎn)生多種炎性因子，介導(dǎo)炎性反應(yīng)引起機(jī)體損傷[10]。關(guān)于梗阻性黃疸時(shí)TNF-α、IL-6等炎性因子的來(lái)源，現(xiàn)階段的主流觀點(diǎn)是由被激活的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生。由于Kupffer細(xì)胞占肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的90%左右，故Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸時(shí)產(chǎn)生的TNF-α、IL-6占有重要的地位。而且，相關(guān)研究顯示，梗阻性黃疸時(shí)，分離肝臟Kupffer細(xì)胞檢測(cè)其表達(dá)的TNF-α、IL-6，PCR檢測(cè)TNF-α、IL-6mRNA的表達(dá)均顯著升高，而且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸時(shí)被激活，并且在介導(dǎo)肝臟炎性反應(yīng)中發(fā)揮著巨大作用。Yang 等[11]研究示：在梗阻性黃疸時(shí)，Kupffer細(xì)胞表達(dá)大量的TNF-α來(lái)介導(dǎo)肝損害，而且隨著TNF-α逐步升高，肝細(xì)胞凋亡也隨之增加。李端陽(yáng)等[12]也提出TNF-α、IL-6在肝內(nèi)可激活中性粒細(xì)胞，使其向肝竇內(nèi)皮黏附并穿過(guò)，而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。也可以激活凝血酶原，導(dǎo)致血栓形成阻塞肝內(nèi)毛細(xì)血管，從而造成肝臟微循環(huán)障礙，使肝細(xì)胞損害。張金敏等[13]在研究梗阻性黃疸時(shí)發(fā)現(xiàn)：TNF-α、IL-6不僅可以直接導(dǎo)致肝損害，也可通過(guò)激活肝內(nèi)的磷脂酶，將磷脂分解為花生四烯酸，產(chǎn)生白三烯和超氧自由基而導(dǎo)致肝損害。

三、Kupffer細(xì)胞分泌氧自由基、一氧化氮

梗阻性黃疸時(shí)，激活的Kupffer細(xì)胞可釋放大量的氧自由基來(lái)介導(dǎo)肝損害。產(chǎn)生大量氧自由基的主要原因是細(xì)胞膜上的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase)活性增高導(dǎo)致的。造成肝損害的機(jī)制主要是：①氧自由基損傷肝細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸等大分子物質(zhì)而導(dǎo)致肝損害；②氧自由基損傷肝細(xì)胞細(xì)胞器如溶酶體、微粒體和線粒體，使肝細(xì)胞正常的生理功能受損而導(dǎo)致肝損害；③氧自由基破壞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能導(dǎo)致肝損害；④氧自由基使肝臟微循環(huán)障礙，主要是氧自由基使血小板和粒細(xì)胞在肝臟微血管中黏附和聚集從而更進(jìn)一步的造成肝功能損害。Paumgartner[14]的研究顯示：梗阻性黃疸時(shí)，更進(jìn)一步證明了Kupffer細(xì)胞分泌的活性氧通過(guò)脂質(zhì)氧化改變生物膜的離子通道，使大量的Ca2+內(nèi)流來(lái)使線粒體及溶酶體破壞而導(dǎo)致能量代謝障礙，DNA損害，阻礙肝細(xì)胞再生。

Liao等[15]的相關(guān)研究示：內(nèi)毒素誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生誘生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)轉(zhuǎn)錄，表達(dá)生成大量的一氧化氮，并因代謝紊亂而引起一氧化氮大量積聚，使血管舒張作用增強(qiáng)。血管過(guò)度擴(kuò)張不僅喪失了改善肝微循環(huán)的功能，反而使門(mén)體靜脈分流加劇，減少肝臟對(duì)抗原物質(zhì)的接觸和攝取，導(dǎo)致肝損害。

四、Kupffer細(xì)胞脂多糖受體CD14、Toll樣受體4及核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

肝臟中脂多糖受體CD14主要表達(dá)于Kupffer細(xì)胞表面。CD14是內(nèi)毒素或內(nèi)毒素結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)的受體，它是以糖基磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol，GPI)錨定的膜蛋白形式存在[16]。脂多糖受體CD14是機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵因素之一，CD14可識(shí)別血中的內(nèi)毒素并與其結(jié)合引發(fā)免疫細(xì)胞的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，激活NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而誘導(dǎo)眾多炎癥相關(guān)特異基因表達(dá)TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子[17]。Toll樣受體4(Toll-like receptor 4)的配體是內(nèi)毒素[18]。內(nèi)毒素與Kupffer細(xì)胞表面的Toll樣受體4結(jié)合后可將信號(hào)經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK)傳導(dǎo)途徑激活核因子NF-κB及其下游靶基因，從而誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)的炎性因子[19]。在梗阻性黃疸發(fā)生的早期，內(nèi)毒素在血液中的濃度較低，進(jìn)入肝臟與內(nèi)毒素結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，并與效應(yīng)細(xì)胞膜上的膜型CD14相結(jié)合激活Kupffer細(xì)胞，表達(dá)少量炎癥因子。當(dāng)內(nèi)毒素濃度升高，炎癥細(xì)胞因子水平表達(dá)升高，在Toll樣受體4的參與下完成信號(hào)傳導(dǎo)，使NF-κB表達(dá)增加，再次誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，形成惡性循環(huán)，致肝損傷加重[20]?？傊瑑?nèi)毒素可介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞形成LPS、LBP，在Kupffer細(xì)胞表面CD14、Toll樣受體4的參與下提高轉(zhuǎn)錄因子NF-κB轉(zhuǎn)錄水平和MAPK磷酸化的水平，進(jìn)一步產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，最終造成對(duì)肝臟及周?chē)K器的損害。

五、抑制Kupffer細(xì)胞功能減輕梗阻性黃疸致肝損害的相關(guān)研究

綜合以上研究可知，梗阻性黃疸導(dǎo)致肝損害的主要原因是Kupffer細(xì)胞被激活。所以對(duì)肝臟相關(guān)的疾病，有不少研究圍繞抑制Kupffer細(xì)胞功能展開(kāi)。特別是在非酒精性脂肪肝、肝臟纖維化、肝缺血再灌注損傷、肝腫瘤的研究中，抑制Kupffer細(xì)胞的功能或者利用RNA干擾技術(shù)沉默TNF-α的表達(dá)均表現(xiàn)出對(duì)肝臟功能的保護(hù)作用。在梗阻性黃疸的研究中，氯化釓(gadolinium chloride ，GdCl3)常常作為Kupffer細(xì)胞抑制劑來(lái)進(jìn)行相關(guān)的研究。Zandieh等[21]研究表明氯化釓抑制Kupffer細(xì)胞時(shí)可減輕梗阻性黃疸時(shí)淤膽性肝炎的肝細(xì)胞損害。Abrahám等[22]在研究梗阻性黃疸合并內(nèi)毒素血癥時(shí)，可造成DNA損害和脂質(zhì)體過(guò)氧化來(lái)對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害，而應(yīng)用GdCl3抑制Kupffer細(xì)胞的功能，可明顯通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)肝細(xì)胞。Jones等[23]利用GdCl3抑制Kupffer細(xì)胞的研究表明，可降低炎性因子TNF-α及IL-6的表達(dá)來(lái)減輕梗阻性黃疸合并內(nèi)毒素血癥時(shí)的肝損害。以上均顯示出圍繞干預(yù)Kupffer細(xì)胞可通過(guò)不同的途徑減輕梗阻性黃疸時(shí)的肝損害。但是，針對(duì)抑制Kupffer細(xì)胞的安全性頗具有爭(zhēng)議。主要原因是抑制Kupffer細(xì)胞不僅抑制了其產(chǎn)生炎性因子的功能，也抑制了吞噬、免疫功能。Traeger等[24]在研究抑制Kupffer細(xì)胞可減少TNF-α水平，但并未降低敗血癥的死亡率。這也充分體現(xiàn)了在梗阻性黃疸時(shí)，仍然存在諸多關(guān)于Kupffer細(xì)胞的問(wèn)題有待解決。

六、總結(jié)及展望

總之，Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸導(dǎo)致的炎性反應(yīng)中起到了重要的作用。隨著梗阻性黃疸病程延長(zhǎng)或未及時(shí)解除梗阻，可導(dǎo)致血液里內(nèi)毒素達(dá)到大量激活Kupffer細(xì)胞的濃度。隨后，激活的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-6、OFR、NO等炎性因子，而這些炎性因子又可結(jié)合Kupffer細(xì)胞表面的Toll樣受體4、脂多糖受體CD14，同時(shí)也參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB通路。從而上述的炎性因子及Kupffer細(xì)胞表面的受體形成互相介導(dǎo)激活、互相調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)，使肝臟炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激進(jìn)一步加強(qiáng)，從而導(dǎo)致肝損害，也可進(jìn)一步波及導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及多器官功能損害。目前，針對(duì)抑制Kupffer功能在梗阻性黃疸的研究中顯示可明顯的從肝細(xì)胞炎性因子及降低氧化應(yīng)激水平來(lái)保護(hù)肝臟，為我們今后的研究方向打下基礎(chǔ)。但同樣有許多有待我們繼續(xù)深入研究的問(wèn)題，如Kupffer細(xì)胞對(duì)肝臟相關(guān)疾病往往具有雙面性，再者，Kupffer細(xì)胞作為全身免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要部分，研究Kupffer細(xì)胞對(duì)梗阻性黃疸的影響時(shí)應(yīng)更具有整體觀。我相信，隨著Kupffer細(xì)胞在梗阻性黃疸中的相關(guān)研究不斷深入，會(huì)有更多更加詳細(xì)的研究成果呈現(xiàn)出來(lái)。

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Research progress of the role of Kupffer cells in obstructive jaundice-induced liver injury

ChenFei,WuShanmin.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

WuShanmin,Email:15327278328@163.com

In the pathological process of obstructive jaundice, the liver is one of the most vulnerable organs. The mechanism of obstructive jaundice-induced liver injury is complicated. As macrophages in the liver, Kupffer cells involve in a lot of links of obstructive jaundice-induced liver injury. The major pathologic factor of obstructive jaundice-induced liver injury is the endotoxemia. A certain concentration of the blood endotoxin can activate Kupffer cells, which not only can produce large amounts of inflammatory factors causing liver damage, but also intensifies the formation of endotoxemia, participating in liver inflammatory reaction, oxidative stress and other pathological processes to damage the liver cells.

Kupffer cells; Obstructive jaundice; Liver injury; Inflammatory response; Oxidative stress

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科

鄔善敏，Email:15327278328@163.com

R657.4+

A[DOI] 10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.022

2016-04-19)