李鳳蓮，桑梅香

（1.河北省衡水市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所免疫室，河北 石家莊 050011）

MAGE-A家族與 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達(dá)及免疫治療前景

李鳳蓮1，桑梅香2

（1.河北省衡水市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 衡水 053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所免疫室，河北 石家莊 050011）

以腫瘤特異性抗原為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為乳腺癌的新的治療模式，癌睪丸抗原（CTA）是腫瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)。MAGE-A家族與 NY-ESO-1作為癌睪丸抗原家族的重要成員，在乳腺癌的診斷、治療、預(yù)后等各個(gè)方面發(fā)揮重要作用。MAGE-A家族不同成員在乳腺癌組織中有不同程度的陽性表達(dá)，其表達(dá)機(jī)制可能和DNA甲基化和組蛋白去乙?；嚓P(guān)。目前MAGE-A的腫瘤疫苗研究尚處于起步階段，而且其應(yīng)用也有一定的局限性。有人認(rèn)為通過去甲基化藥物激活MAGE-A表達(dá)，可以增加 MAGE-A的免疫原性，增強(qiáng)免疫治療療效。NY-ESO-1在不同類型腫瘤組織中均有陽性表達(dá)，它也是判斷腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)?；蚣谆赡苁钦{(diào)控 NY-ESO-1在腫瘤中表達(dá)的機(jī)制。以NY-ESO-1為基礎(chǔ)的多種疫苗已相繼進(jìn)入臨床研究階段。綜上，MAGE-A和 NY-ESO-1可成為現(xiàn)在以及將來免疫治療的理想靶標(biāo)。

癌睪丸抗原； 免疫治療； MAGE-A； NY-ESO-1； 乳腺癌

乳腺癌是威脅婦女健康的主要惡性腫瘤之一，近十年來我國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢［1］，嚴(yán)重危害女性健康。近年來，隨著早期診斷和綜合治療（包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療）的開展，乳腺癌的病死率已逐漸下降［2］。即使如此，仍有較多患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，可能的機(jī)制包括腫瘤耐藥、信號通路激活和癌基因的活化等。對于腫瘤微環(huán)境和宿主關(guān)系的研究［3］發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境及宿主中的作用，研究其相應(yīng)的作用機(jī)制，能夠?yàn)槿橄侔┑闹委熖峁┮恍┚€索。

癌睪丸抗原（cancer testis antigen，CTA）因在正常的體細(xì)胞中低表達(dá)，而在多種腫瘤組織中過表達(dá)，使其成為靶向免疫治療的熱點(diǎn)［4］，其中又以 MAGEA家族和 NY-ESO-1的研究最為突出，二者過表達(dá)能夠誘導(dǎo)強(qiáng)大的 T細(xì)胞反應(yīng)，成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)［5］，其在乳腺癌的診治、預(yù)后等方面也引起人們的關(guān)注。本文就MAGE-A家族和NY-ESO-1在乳腺癌中的表達(dá)情況及免疫治療的現(xiàn)狀做一綜述。

1 免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

人體的免疫系統(tǒng)能夠識別某些腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的 抗原，即 腫 瘤 相 關(guān) 抗原 （tumor-associated antigens，TAAs）［6］，并經(jīng)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）或抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APCs）［6］提呈給T淋巴細(xì)胞，從而激活針對特定目標(biāo)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［7］。

與化療等傳統(tǒng)治療直接殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制不同，腫瘤免疫治療通過激活人體自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，達(dá)到抗腫瘤的目的，其特異性高，副作用小，部分患者還可建立免疫記憶，進(jìn)一步“監(jiān)視”腫瘤復(fù)發(fā)，進(jìn)而成為新的腫瘤治療模式受到關(guān)注。

免疫治療主要利用了腫瘤抗原特異性的免疫原性，因此，尋找合適的抗原作為靶點(diǎn)是免疫治療的關(guān)鍵。目前已知的癌胚抗原，人表皮生長因子受體-2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2），黏蛋白 1（mucin-1，MUC-1），端 粒 酶 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶（telomerase reverse transcriptase，hTERT），p53，乳腺珠蛋白-A，及癌睪丸抗原 （cancer testis antigen，CTA）都是乳腺癌中重要的腫瘤相關(guān)抗原［8］。其中癌睪丸抗原因過表達(dá)于多種腫瘤組織，其他正常組織中不表達(dá)或表達(dá)水平較低，而成為一類理想的腫瘤疫苗靶分子。近年來關(guān)于CTA的研究主要集中于MAGE-A家族和 NY-ESO-1，一些基于 MAGE-A家族和NY-ESO-1腫瘤免疫治療的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)在很多國家也正在開展，為我們探索其作為腫瘤免疫治療的靶分子提供了可能。

2 MAGE-A家族在乳腺癌中的表達(dá)狀況及表達(dá)機(jī)制

2.1 MAGE-A家族

黑素瘤相關(guān)抗原（melanoma-associated antigen， MAGE）家族屬于癌睪丸抗原家族，定位于X染色體上。根據(jù)其組織表達(dá)的特異性和基因定位不同，MAGE家族可分為兩個(gè)亞型：MAGE-Ⅰ和 MAGE-Ⅱ，MAGE-Ⅰ又包含MAGE-A、MAGE-B和MAGE-C三個(gè)亞家族。其中，MAGE-A家族定位于人 X染色體的q28位點(diǎn)，包括MAGE-A1～MAGE-A12共12個(gè)成員［9-10］。MAGE-A在細(xì)胞內(nèi)可被加工 成抗 原肽，與 HLA-I類分子結(jié)合形成復(fù)合物，由 MHC I類分子提呈給CD8＋T細(xì)胞［11］，在腫瘤患者體內(nèi)誘發(fā)腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

作為一種腫瘤相關(guān)抗原，MAGE-A家族表達(dá)于多種類型的腫瘤組織，目前報(bào)道的如肝癌［12-13］、非小細(xì)胞 肺癌［14］、膀胱癌［15］、外 陰 癌［16］、結(jié) 直 腸 腫瘤［17］、唾 液腺腫 瘤［18］、宮 頸 癌［19］、卵巢 腫 瘤［20］和 霍奇金淋巴瘤［21］等惡性腫瘤。但其在腫瘤發(fā)生中所起的作用目前尚不明確，Liu等［22］發(fā)現(xiàn)，MAGE-A可能通過抑制食管癌細(xì)胞中的 p38-MAPK信號通路，抑制c-Myc和MMP2，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。

關(guān)于MAGE-A家族在腫瘤組織中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究，認(rèn)為 DNA甲基化和組蛋白的翻譯后修飾可能參與其中［23］。基因組的甲基化幾乎發(fā)生在所有腫瘤 中［24-27］，DNA甲 基化 能 引 起染 色 質(zhì)結(jié) 構(gòu)、DNA構(gòu)象、穩(wěn)定性及其與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，調(diào)控基因的表達(dá)。De Semt等［28］分析 MAGE-A基因啟動(dòng)子區(qū) CpG島的甲基化狀況，發(fā)現(xiàn) CpG島的甲基化，最終抑制了MAGE-A基因的表達(dá)。除DNA甲基化外，組蛋白去乙?；瑯右彩钦{(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制。Wischnewski等［29］研究證實(shí)通過特異性組蛋白去乙?；敢种苿┮种平M蛋白去乙?；?，有助于人類惡性腫瘤中MAGE-A蛋白的表達(dá)。以上均提示，DNA甲基化和組蛋白去乙?；赡苁悄[瘤組織中MAGE-A基因轉(zhuǎn)錄激活的調(diào)控機(jī)制，對MAGE-A家族轉(zhuǎn)錄激活及其調(diào)控機(jī)制的研究有助于我們進(jìn)一步的認(rèn)識MAGE-A家族在腫瘤發(fā)生中的作用及其可能的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.2 MAGE-A在乳腺癌中的表達(dá)

眾多學(xué)者對MAGE-A在基因和蛋白水平的研究發(fā)現(xiàn)［30］，其在正常組織中幾乎不表達(dá)，而在多種腫瘤組織，如：乳腺癌［9］、肝細(xì)胞癌［11］、非小細(xì)胞肺癌［12］及其他惡性腫瘤中呈不同程度的表達(dá)，并且往往表達(dá)1種以上的 MAGE-A亞型。桑［31］，連等［32］運(yùn)用免疫組化法檢測了 75例乳腺癌患者腫瘤組織中MAGE亞型的表達(dá)，其中 MAGE-A10蛋白的陽性率為73.3%，MAGE-A11為52%。丁等［33］對60例乳腺癌組織進(jìn)行檢測，MAGE-12蛋白的陽性率為93.33%，MAGE-A9為46.7%。桑等［34］采用 RTPCR法研究 77例乳腺癌組織，發(fā)現(xiàn) MAGE-A4 mRNA表達(dá)陽性率為42.9%。Otte等［35］利用巢式PCR法研究乳腺癌組織中 MAGE-A家族不同成員的表達(dá)，結(jié)果顯示，MAGE-A1、2、3、4、6、12的陽性表達(dá)率分別為6%、19%、10%、13%、15%和9%，并且在多種病理學(xué)類型的乳腺癌中，乳腺導(dǎo)管癌中MAGE-A蛋白的表達(dá)率最高。結(jié)合以上研究結(jié)果間不同程度的差異，提示我們檢測水平、病理類型、疾病進(jìn)展不同時(shí)期 MAGE-A家族不同亞型的表達(dá)不同，對MAGE-A家族各亞型在不同病理類型乳腺癌，及疾病不同時(shí)期的腫瘤組織進(jìn)行檢測，尤其是多種亞型的聯(lián)合檢測有助于認(rèn)識MAGE-A在乳腺癌不同類型及不同時(shí)期的表達(dá)水平，及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，以期選取相對應(yīng)的特異性強(qiáng)的免疫治療靶點(diǎn)。

2.3 MAGE-A免疫治療現(xiàn)狀

目前已有針對 MAGE-A腫瘤疫苗的研究，主要形式包括MAGE-A重組蛋白和MAGE-A抗原肽兩種。在對黑素瘤患者治療的研究中，Vogel等［36］利用痘病毒載體 vCP2264，vCP2291和 vCP2292重組MAGE基因?qū)胍呙?，在體外抗原呈遞或 HLA-A2／K轉(zhuǎn)基因的小鼠中發(fā)現(xiàn)靶細(xì)胞轉(zhuǎn)染過表達(dá)的 MAGEA1、MAGE-A3和MART-1抗原肽疫苗后可以誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，并產(chǎn)生自溶或殺傷腫瘤細(xì)胞。Vansteenkiste等［37］于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后用MAGE-A3輔助免疫治療的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率（35%）低于對照組（43%）。提示MAGEA具有免疫原性，能夠特異性的激活淋巴細(xì)胞，發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)作用。

MAGE-A用于免疫治療目前尚處于起步階段，MAGE-A抗原肽作為疫苗還存在一定的局限性，因?yàn)槠湔T導(dǎo)產(chǎn)生的特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞能識別的只有抗原肽與 MHC-I類分子結(jié)合的復(fù)合體，這極大限制了腫瘤免疫治療的應(yīng)用范圍。有學(xué)者［24，38］認(rèn)為通過聯(lián)合去甲基化藥物可以激活MAGE-A表達(dá)，增加MAGE-A的免疫原性，增強(qiáng)免疫治療療效，為我們探索 MAGE-A作為免疫治療靶點(diǎn)提供了更多的思路。

3 應(yīng)用MAGE-A抗原進(jìn)行乳腺癌免疫治療的現(xiàn)狀

3.1 NY-ESO-1家族

紐約 食管鱗狀 上 皮 癌 抗原-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）是CTA家族另一重要的成員，定位于X染色體上，高表達(dá)于腫瘤組織而在正常組織中低表達(dá)，其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可被降解為短肽，與人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子結(jié)合形成復(fù)合物，被呈遞至膜表面，經(jīng)CD4＋T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞（CTL）識別，特異性的殺傷腫瘤細(xì)胞［39-40］，較其他 CTA具有更強(qiáng)的免疫原性，其表達(dá)情況不受手術(shù)及放療、化療等治療因素的影響，因而在腫瘤免疫治療研究中備受矚目。

NY-ESO-1肽鏈中存在多個(gè) T淋巴細(xì)胞識別表位，Ademuyiwa等［41］對 NY-ESO-1抗原肽表位的特異性 CD4＋及CD8＋T淋巴細(xì)胞浸潤程度的研究中發(fā)現(xiàn)：NY-ESO-1表達(dá)陽性的乳腺癌患者的腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的浸潤程度明顯高于其表達(dá)陰性的患者，且就 T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答水平而言，NY-ESO-1表達(dá)陽性的患者明顯高于其表達(dá)陰性的患者。Gupto等體外克隆針對NY-ESO-1蛋白多種不同表位的單克隆抗體發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)形成的抗原抗體復(fù)合物能顯著誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的成熟，并提高其抗原遞呈功能。Nishikawa等［42］對成人 T細(xì)胞淋巴瘤／白血病中NY-ESO-1的表達(dá)檢測到其特異性表達(dá)于61.4%的患者中，同時(shí) 11.6%的患者體內(nèi)存在抗NY-ESO-1的特異性抗體且55.6%的患者為CD8＋的 T細(xì)胞。提示 NY-ESO-1特有的免疫原性，可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫系統(tǒng)針對目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，且其表達(dá)水平與特異性的 B細(xì)胞和 T細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，為我們進(jìn)一步制定 NYESO-1特異性的免疫治療提供依據(jù)。

3.2 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達(dá)

運(yùn)用免疫組織化學(xué)染色和／或PCR的方法，有學(xué)者［43-44］就 NY-ESO-1在不同組織類型腫瘤中的表達(dá)情況研究發(fā)現(xiàn)：NY-ESO-1廣泛表達(dá)于多種上皮及干細(xì)胞腫瘤中，如：卵巢癌，肺癌，膀胱癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。且在不同類型腫瘤組織間表達(dá)不同，Scanlan等［45］報(bào)道膀胱癌及肝癌中NY-ESO-1的陽性率為80%和 29%；Yoshida等［46］的研究中發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中NY-ESO-1的陽性率僅為8.3%，而在滑膜肉瘤中高達(dá)80%，且其100%表達(dá)于黏液型／圓細(xì)胞型脂肉瘤中。Rodolfo等［47］的報(bào)道中神經(jīng)母細(xì)胞瘤晚期患者較早期有更高的 NY-ESO-1陽性表達(dá)率，且部分研究［48-50］發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展期和復(fù)發(fā)期會出現(xiàn)NYESO-1表達(dá)水平的升高。

與其他上皮性腫瘤類似，乳腺癌腫瘤細(xì)胞也表達(dá)NY-ESO-1，梁爽等［51］對 NY-ESO-1在乳腺癌組織中的表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，NY-ESO-1在正常乳腺組織中不表達(dá)，而在乳腺癌患者的腫瘤組織中存在37.78%的陽性表達(dá)。Balafoutas等［52］檢測了 210例非浸潤性乳腺癌患者腫瘤組織中 NY-ESO-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)46.6%的患者存在陽性表達(dá)。且在乳腺髓樣癌患者 NY-ESO-1表達(dá)的研究中，雌激素受體陰性患者的 NY-ESO-1陽性表達(dá)率高于雌激素受體陽性者，并且NY-ESO-1高表達(dá)的患者病死率明顯高于 NY-ESO-1陰性患者［53-54］。NY-ESO-1在不同類型腫瘤組織中表達(dá)存在差異，提示NY-ESO-1的表達(dá)水平在腫瘤發(fā)生中的作用可能不同；其不僅與乳腺癌的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)，且在不同病理類型、不同時(shí)期的患者中，NY-ESO-1的表達(dá)水平也不同。對不同類型腫瘤組織、乳腺癌不同病理類型及不同時(shí)期患者腫瘤組織中 NY-ESO-1的表達(dá)進(jìn)行檢測有助于我們對NY-ESO-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后等方面發(fā)揮的作用有更好的認(rèn)識。

3.3 NY-ESO-1免疫治療現(xiàn)狀

目前，以 NY-ESO-1為基礎(chǔ)的 DC疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗等各類腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)相繼開展，彭吉 潤 等［55］用 HLA-A2限 制 性 NY-ESO-1b肽／Montanide?，ISA-51VG聯(lián)合人重組 GM-CSF對表達(dá) NY-ESO-1／LAGE-1的肝細(xì)胞癌患者試行術(shù)后免疫治療，以消除殘余病灶，并已經(jīng)獲得批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為我們顯現(xiàn)了 NY-ESO-1特異性疫苗的臨床應(yīng)用前景，同時(shí)進(jìn)一步探索其在乳腺癌治療不同時(shí)期表達(dá)水平的變化及其與疾病進(jìn)展預(yù)后的關(guān)系有助于我們更好的認(rèn)識 NY-ESO-1作用，從而獲取更加有效的免疫治療靶疫苗。

4 小結(jié)與展望

以腫瘤特異性抗原為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為乳腺癌新的治療模式。MAGE-A家族與 NYESO-1作為癌睪丸抗原家族中重要的特異性高的腫瘤相關(guān)抗原，高表達(dá)于腫瘤組織而在正常組織中低表達(dá)，能特異性地被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別并發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。MAGE-A家族不同成員和 NY-ESO-1在乳腺癌組織中有不同程度的陽性表達(dá)，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化相關(guān)可能參與了二者在腫瘤中表達(dá)，對以MAGE-A和NY-ESO-1為基礎(chǔ)的多種疫苗的研究提示 MAGE-A和NY-ESO-1或可成為現(xiàn)在以及將來免疫治療的理想靶標(biāo)。因此，研究MAGEA家族與 NY-ESO-1在乳腺癌中的表達(dá)狀況和表達(dá)機(jī)制不僅能夠?yàn)槲覀冋J(rèn)識乳腺癌的發(fā)生發(fā)展提供線索，同時(shí)也為其免疫治療提供了潛在的作用靶點(diǎn)。

然而對于MAGE-A家族與NY-ESO-1在不同病理類型、不同時(shí)期乳腺癌患者中的表達(dá)情況及其與其他乳腺癌相關(guān)指標(biāo)間的表達(dá)關(guān)系如何，目前尚無報(bào)道；對其是否可以作為評估乳腺癌分化程度以及判斷預(yù)后的指標(biāo)等，都將是我們在未來研究中需要予以關(guān)注的地方。

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（潘子昂編輯）

Expression and Immuntherapy Prospect of MAGE-A Family and NY-ESO-1 in Breast Cancer

LI Feng-lian1，SANG Mei-xiang2
（1.The Fifth Hospital of Hengshui，Hengshui 053000，China；2.Department of Immunology，Tumor Research Institute，F(xiàn)ourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China）

The tumor immune therapy based on specific tumor antigen has become a new mode of treatment for breast cancer while cancer testicular antigen（CTA）has been booming research on tumor immune therapy.As important members of CTA family，MAGE-A family and NY-ESO-1 are playing a crucial role in the diagnosis，treatment，prognosis and other aspects of breast cancer.Different members of the MAGE-A family have different positive expressions in breast cancer tissues，whose expression mechanism may be related to DNA methylation and histone acetylation.Currently the research of MAGE-A vaccine is still in its infancy，and its application has some limitations.It is believed that the activation of MAGE-A expression by the methylation of drugs can increase the immunogenicity of MAGE-A，thus enhancing the efficacy of immunotherapy.NY-ESO-1 can be expressed positively in different tumor types，and it serves as an important index to judge tumor prognosis.Gene methylation may be a mechanism to regulate the expression of NY-ESO-1 in tumor.A variety of vaccines based on NY-ESO-1 have entered their clinical research stage successively.In conclusion，MAGE-A and NY-ESO-1 are more likely to be ideal targets for immunotherapy now and in the future.

Cancer-testis antigen； Immunotherapy； MAGE-A； NY-ESO-1； Breast cancer

10.11748／bjmy.issn.1006-1703.2016.12.031

2016-04-25；

2016-09-18