田東華,王永紅,李萌博

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2型糖尿病肌鈣蛋白Ⅰ升高的預(yù)測因素及預(yù)后價(jià)值

田東華1,王永紅2,李萌博1

目的 通過檢測2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)的水平，探討2型糖尿病患者中cTnI升高的比例、影響因素及與不良預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇我院就診的2型糖尿病患者552例，檢測每位患者入院時(shí)cTnI水平。收集所有患者基線資料，并分析與患者cTnI水平相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素。隨訪所有患者2年內(nèi)的主要不良心臟事件發(fā)生情況(major adverse cardiac events，MACE)，包括心力衰竭(heart Failure，HF)、心肌梗死(myocardial infarction，MI)和心血管死亡(cardiovascular mortality)。結(jié)果 552例2型糖尿病患者，90.0%可檢測到cTnI水平，70例(12.7%)cTnI水平高于健康人群的99百分位值。logistic多因素回歸分析證實(shí)伴隨冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)(OR：2.93，95%CI：1.33～6.44，P<0.01)及eGFR水平較低(OR：0.97，95%CI：0.95～0.99，P=0.02)是cTnI水平升高的預(yù)測因素。所有患者隨訪期間共發(fā)生43例MACE事件，其中HF18例， MI 11例及心血管死亡14例。多因素回歸分析證實(shí)，cTnI水平升高與MACE(HR：2.86，95%CI：1.16～7.04，P=0.02)及HF(HR：3.87，95%CI：1.22～15.19，P=0.03)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。結(jié)論 2型糖尿病患者中可見到cTnI水平升高，并與患者年齡、性別、腎功能不全等相關(guān)，此外，cTnI水平升高與2型糖尿病患者M(jìn)ACE事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2型糖尿??；肌鈣蛋白I；預(yù)測因素；預(yù)后價(jià)值

心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)是反映心肌損傷的最敏感和特異的標(biāo)志物，臨床上常用于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的早期診斷，并可提示患者預(yù)后[1-3]。近年來的研究提示，隨著生物檢測技術(shù)的進(jìn)展，在HF、穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病等多種心血管疾病及健康老年人群中均可檢測到cTn水平的升高，并提示預(yù)后不良[4-6]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，而長期高血糖可引起亞臨床心肌損傷[7]，因而推測T2DM患者可能具有較高的cTn水平，目前,國內(nèi)尚無相關(guān)研究探討T2DM患者cTn水平升高的比例，預(yù)測因素及與預(yù)后的關(guān)系。本研究以T2DM患者為研究對象，通過檢測患者肌鈣蛋白I(cTnI)水平，研究cTnI水平升高的比例、預(yù)測因素，并隨訪患者2年內(nèi)主要不良心臟事件(MACE)，旨在評(píng)估T2DM患者中cTnI水平與預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2011-01至2013-12我院門診及住院的T2DM患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外就診前近期發(fā)作ACS、卒中、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)、心臟手術(shù)或伴有擴(kuò)張型心肌病、NYHA分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)的HF、嚴(yán)重瓣膜病變、腎小球?yàn)V過(eGFR)率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者。簽署知情同意書后，共552例入選本研究，其中男308例，女244例，平均(64.4±10.0)歲，平均體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為(25.5 ± 3.5)kg/m2。

1.2 研究方法 入選時(shí)收集所有患者一般流行病學(xué)相關(guān)資料，如性別、年齡、身高、體重、職業(yè)、既往病史、家族史、吸煙、飲酒史、疾病診斷及治療情況。根據(jù)身高和體重計(jì)算患者BMI。高血壓定義為靜息收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mm Hg，或入院時(shí)正使用降壓藥物。高脂血癥定義為總膽固醇≥4.9 mmol/L或入院時(shí)正使用他汀類藥物降脂。T2DM病程及使用降糖藥物情況通過患者病史和醫(yī)療記錄獲得。

入選時(shí)禁食12 h，晨起空腹，抽取每例受試者空腹靜脈血10 ml，抽取靜脈血后1 h內(nèi)分離血清，使用全自動(dòng)生化儀檢測血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肌酐等的水平，并根據(jù)血清肌酐水平計(jì)算患者的eGFR。血清cTnI水平通過Architect i1000SR化學(xué)發(fā)光微粒免疫分析儀(雅培公司，法國)測定，根據(jù)制造商提供的數(shù)據(jù)，cTnI水平< 1.2 ng/L時(shí)無法檢出，超過1.2 ng/L即可檢測到cTnI水平，cTnI水平升高定義為血清cTnI水平超過表觀健康人群cTnI水平的99百分位值(99 th值)，其切點(diǎn)值為男8.5 ng/L，女7.6 ng/L。收集患者藥物使用情況，包括阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、他汀類降脂藥物等。

1.3 隨訪 所有患者隨訪2年，通過電話隨訪收集患者終點(diǎn)事件。MACE事件為HF、MI或心血管死亡的聯(lián)合終點(diǎn)事件。MI根據(jù)統(tǒng)一定義診斷。心血管死亡定義為因各種心臟原因所致的死亡。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 在552例研究對象中，497例(90.0%)cTn水平超過分析儀的最低檢測限(1.2ng/L)，所有患者cTnI水平為3.2～8.4ng/L，中位值為4.8ng/L。根據(jù)制造商推薦的99百分位值(男 8.5ng/L，女7.6ng/L)，70例(12.7%)T2DM患者cTnI水平升高，剩余482例(87.3%)T2DM患者cTnI水平正常，據(jù)此將所有T2DM患者分為兩組，并比較兩組患者基線資料的差異，見表1。與cTnI水平正常的T2DM患者相比，cTnI水平升高的T2DM患者年齡更大(68.6±9.2 vs 62.9±9.9，P<0.01)，男性、吸煙、高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的比例更高(P均<0.01)，eGFR水平更低(72.0±18.7 vs 84.2±18.7，P<0.01)，且使用阿司匹林、ACEI/ARB及他汀類降脂藥物的比例均較高(P均<0.01)，而兩組患者空腹快速血糖、HAb1c水平及使用胰島素的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2cTnI水平升高的預(yù)測因素 單因素分析顯示，年齡、男性、吸煙、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病史(CAD)及低eGFR水平與T2DM患者cTnI水平升高相關(guān)(P<0.05)。將這些因素納入logistic回歸模型，多因素分析證實(shí)，冠狀動(dòng)脈病史(OR：2.93，95% CI：1.33-6.44，P<0.01)及eGFR水平降低(OR：0.97，95% CI：0.95-0.99，P=0.02)與T2DM患者cTnI水平升高有關(guān)(表2)。

表1 2型糖尿病cTnI升高組與cTnI正常組患者基線資料對比 ；(n；%)]

表2 2型糖尿病cTnI水平升高的預(yù)測因素

2.3 T2DMcTnI水平升高與預(yù)后的關(guān)系 552例T2DM患者均進(jìn)行隨訪2年，共43例(7.8%)隨訪期間發(fā)生MACE事件，其中HF18例，MI 11例，心源性死亡14例。如表3所示，cTnI升高組T2DM患者隨訪期間MACE事件發(fā)生率顯著高于cTnI正常組(28.6%vs4.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中，HF(11.4%vs1.8%)、MI(7.1%vs1.1%)及心源性死亡(10.0%vs1.3%)的發(fā)生率均在cTnI升高組患者中較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。通過Cox生存分析證實(shí)，在校正人口學(xué)資料、伴隨疾病及心血管危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果之后，T2DM患者cTnI水平升高是MACE事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR：2.86，95%CI：1.16-7.04，P=0.02)，并與HF發(fā)生相關(guān)(HR：3.87，95%CI：1.22-15.19，P=0.03)，而與MI(HR：0.84，95%CI：0.27-4.25，P=0.63)及心源性死亡(HR：6.19，95%CI：0.62-23.58，P=0.14)的發(fā)生率增加無關(guān)。

表3 cTnI升高組與cTnI正常組終點(diǎn)事件的差異 (n；%)

3 討 論

本研究首次在中國人群中證實(shí)，不伴有急性心肌損傷的T2DM患者中12.7%存在cTnI水平升高，既往CAD及eGFR水平下降與T2DM患者cTnI水平升高相關(guān)，且cTnI水平升高與MACE事件發(fā)生率增加相關(guān)。

既往研究表明，T2DM患者中炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激增加[7]，動(dòng)脈硬化[8]、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙[9]、內(nèi)皮祖細(xì)胞消耗[7]、糖基化終產(chǎn)物水平升高均可致心肌細(xì)胞氧耗∕氧供不平衡[10]，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、損傷、壞死并釋放出cTn。Rubin 等[11]對不伴有CAD的患者進(jìn)行研究表明，6.5%的T2DM患者存在hs-cTnT水平升高，其升高程度與HbA1c升高相關(guān)，反映出T2DM患者存在慢性心肌損傷。本研究中cTnI升高比例較高可能因?yàn)槿脒x的是臨床診斷的糖尿病患者，且未除外穩(wěn)定性CAD患者。此外，心肌損傷后釋放到血液中的cTnI和cTnT均通過腎臟排出體外，eGFR下降的患者中cTnI或cTnT代謝過程障礙，因而易于檢測到cTnI或cTnT水平升高，這也與本研究的結(jié)論相一致[12]。

cTn水平升高與各種病理生理過程所致的心肌損傷有關(guān)，并與不良預(yù)后相關(guān)[13]。本研究也證實(shí)，在不伴有急性心肌損傷的T2DM患者中，cTnI水平升高M(jìn)ACE(HR：2.86)及HF(HR：3.87)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與Everett 等[14]在女性糖尿病患者中進(jìn)行的研究結(jié)論一致。但Hallen等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，cTnT水平升高與T2DM患者不良心血管預(yù)后無關(guān)，推測可能與心肌損傷的強(qiáng)度及cTnT生物學(xué)特性有關(guān)[16]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，cTnI水平升高與MI和心源性死亡發(fā)生增加無關(guān)，這與穩(wěn)定性CAD患者中進(jìn)行的研究結(jié)論一致[4]，推測可能因?yàn)樵赥2DM或穩(wěn)定性CAD患者中，cTnI水平升高反映了慢性心肌應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、凋亡、壞死等，而非急性心肌損傷，因而與心肌重構(gòu)等病理生理過程相關(guān)，從而可預(yù)測HF而非MI事件的發(fā)生。

綜上所述， 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12.7%的T2DM患者中存在cTnI水平升高，且cTnI水平升高是T2DM患者M(jìn)ACE及HF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因而可用于評(píng)估T2DM的預(yù)后。由于本研究樣本量及終點(diǎn)事件發(fā)生較少，因而對結(jié)論的有效性可能會(huì)有一定影響。此外，本研究入選的患者未除外伴有CAD的患者，因而不能準(zhǔn)確反映出cTnI水平升高與T2DM的關(guān)系，這些都有待于未來大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(2016-06-12收稿 2016-09-28修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Determinants and prognostic value of troponin-I for adverse outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus

TIAN Donghua1, WANG Yonghong2, and LI Mengbo1.1.No.2 Department of Internal Medicine,2.Depantment of Pharmacy,Beijing Municipal Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100027,China

Objective To find out about the prevalence, determinants, and prognostic implications of cardiac troponin I (cTnI) elevations in patients with Type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods scTnI was measured in stored, frozen serum samples from 552 subjects with T2DM enrolled in our hospital at baseline. Results were analyzed in relation to baseline characteristics and conventional cardiovascular risk factors. All these patients were followed up for 2 years for any incidence of MACE, including heart failure (HF), myocardial infarction (MI) and cardiovascular mortality. Results 90.0 % of these patients had detectable cTnI at baseline and 70 of them (12.7 % of the total) had values above the 99th percentile for healthy controls. Levels at baseline were associated with concomitant CAD (OR: 2.93, 95% CI: 1.33-6.44,P<0.01) and lower eGFR (OR: 0.97, 95% CI: 0.95-0.99,P=0.02). A total of 43 cases of MACE occurred, including HF (n=18), MI (n=11) and cardiovascular mortality (n=14). Multivariate analysis also revealed that an elevated cTnI was an independent predictor of MACE (HR: 2.86, 95% CI: 1.16-7.04,P=0.02) and HF (HR: 3.87, 95% CI: 1.22-15.19,P=0.03). Conclusions Elevations of cTnI above the 99th percentile were frequent in T2DM patients. cTnI levels appear to be associated with concomitant CAD and lower eGFR. Also, elevated cTnI in patients with T2DM is associated with increased risks of MACE.

type 2 diabetes mellitus; troponin I;determinants;prognostic value

田東華，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師。

100027,武警北京總隊(duì)醫(yī)院：1.內(nèi)二科，2.藥劑科

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