費(fèi) 帆

（福建省食品藥品認(rèn)證審評(píng)中心，福建 福州 350003）

不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性探討
——以食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂為例

費(fèi) 帆

（福建省食品藥品認(rèn)證審評(píng)中心，福建 福州 350003）

通過初步評(píng)定共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)失效模式和影響分析(FMEA)在食品添加劑瓊脂和 藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析中的具體應(yīng)用進(jìn)行探討，就不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)提出合理化建議，旨在為不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性研究提供參考。

不同級(jí)別產(chǎn)品； 共線生產(chǎn)； 可行性； 瓊脂

長(zhǎng)期以來，為防止產(chǎn)品污染、交叉污染和混淆的發(fā)生，我國(guó)監(jiān)管部門對(duì)食品、食品添加劑、保健食品、藥品等不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)基本持否定態(tài)度（衛(wèi)法監(jiān)函〔2003〕282號(hào)、食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)函〔2015〕12號(hào)）。近年來，不少企業(yè)為滿足GMP要求，投入大量資金用于廠房建設(shè)和設(shè)備升級(jí)改造。為減輕還貸壓力，緩解規(guī)范化生產(chǎn)帶來的成本增加等問題，要求提高設(shè)備利用率、利用剩余產(chǎn)能共線生產(chǎn)的呼聲日益增高。有關(guān)部門開始探索在滿足一定條件的前提下，允許部分產(chǎn)品共線生產(chǎn)。如河北省食藥局表示“保健食品生產(chǎn)企業(yè)同時(shí)生產(chǎn)普通食品，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量安全符合相關(guān)要求的，保健食品可與普通食品共用生產(chǎn)線”（冀食藥監(jiān)綜〔2014〕414號(hào)）。國(guó)家食藥總局“同意藥用明膠和食品添加劑明膠共用生產(chǎn)場(chǎng)所及設(shè)施”（食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)函〔2015〕543號(hào)）。同時(shí)，隨著機(jī)構(gòu)改革的逐步實(shí)施，監(jiān)管職能調(diào)整到食品藥品監(jiān)督管理部門，也有利于從政策層面統(tǒng)一完善法律法規(guī)，避免出現(xiàn)監(jiān)管盲區(qū)。

不同級(jí)別產(chǎn)品由于預(yù)期用途不同，共線生產(chǎn)給產(chǎn)品質(zhì)量和消費(fèi)者帶來的風(fēng)險(xiǎn)和危害程度各不相同，應(yīng)當(dāng)利用科學(xué)方法與經(jīng)驗(yàn)對(duì)不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本文以食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂為例，通過初步評(píng)定共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)失效模式和影響分析（Failure Mode and Effects Analysis，F(xiàn)MEA）在不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析中的具體應(yīng)用進(jìn)行探討，旨在為不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性研究提供參考。

1 共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)初步評(píng)定

共線生產(chǎn)給產(chǎn)品質(zhì)量和消費(fèi)者帶來的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)綜合考慮適用法規(guī)、產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備和預(yù)期用途等因素，初步評(píng)定共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

從法規(guī)上看，《食品添加劑生產(chǎn)許可審查通則》要求“各生產(chǎn)環(huán)節(jié)沒有交叉污染和混雜現(xiàn)象”，《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十四條規(guī)定“如在同一廠房或用同一臺(tái)設(shè)備生產(chǎn)不同級(jí)別的同種產(chǎn)品，在不改變質(zhì)量、安全的情況下，允許前一批的少量產(chǎn)品帶至下一批中”[1]。

從標(biāo)準(zhǔn)上看，食品添加劑瓊脂采用《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑 瓊脂（瓊膠）》（GB 1975-2010）[2],而藥用輔料瓊脂執(zhí)行《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）[3]。兩者對(duì)灰分、淀粉試驗(yàn)、水不溶物和砷限量的指標(biāo)要求相同。藥用輔料瓊脂的干燥失重指標(biāo)略嚴(yán)于食品添加劑瓊脂，另增加了性狀和鑒別、吸水力、凝膠、雜質(zhì)、酸不溶性灰分和微生物限度的要求；而食品添加劑瓊脂則是在重金屬指標(biāo)上嚴(yán)于藥用輔料瓊脂，并增加鉛限量和凝膠強(qiáng)度的要求。

從工藝上看，兩者均以石花菜為原料，經(jīng)過預(yù)處理、漂白、加熱提取、過濾、凝膠、脫水干燥成型和包裝而成。

從設(shè)施設(shè)備上看，有清洗池、漂白池、煮膠罐、壓濾機(jī)、凝膠罐、干燥機(jī)、粉碎機(jī)、混合罐和包裝機(jī)等。前處理區(qū)、提純區(qū)有相應(yīng)的人員衛(wèi)生設(shè)施；干燥成型間、包裝間屬于D級(jí)潔凈區(qū)，配備相應(yīng)的空氣凈化系統(tǒng)，并驗(yàn)證達(dá)到相應(yīng)潔凈度要求。

從預(yù)期用途上看，食品添加劑瓊脂可在各類食品（GB 2760-2014 A.3表除外）中按生產(chǎn)需要適量使用[4]，藥用輔料瓊脂則作為助懸劑和釋放阻滯劑用于藥品生產(chǎn)[3]。

綜上，食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂采用相同的生產(chǎn)工藝流程，使用的設(shè)施設(shè)備相同且易清洗，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求大體相同。同時(shí)，2種產(chǎn)品屬于同種物質(zhì)，無毒性，不含活性成分，穩(wěn)定性較好，不存在相互反應(yīng)或配伍禁忌問題，初步評(píng)定共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較低。

2 FMEA在食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析中的應(yīng)用

采用人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）頒布的《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（Q9）推薦的風(fēng)險(xiǎn)管理工具FMEA對(duì)共線生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

成立由生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等部門人員組成的食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，建立基準(zhǔn)評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)，評(píng)估失效模式，從人、機(jī)、料、法、環(huán)幾個(gè)方面對(duì)失效后果嚴(yán)重度S、失效發(fā)生頻度O、失效可探測(cè)度D進(jìn)行評(píng)估，排列風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)(RPN=S×O×D），確立風(fēng)險(xiǎn)大小（見表1）。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)控制

針對(duì)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素，采取以下風(fēng)險(xiǎn)消減措施后，RPN值均降低到可接受范圍內(nèi)（見表2）。

2.2.1 人員。修訂標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)，重點(diǎn)梳理整合食品添加劑和藥用輔料相關(guān)法規(guī)關(guān)于人員衛(wèi)生方面的要求，定期進(jìn)行崗位職責(zé)、設(shè)備操作、人員衛(wèi)生方面的培訓(xùn)考核和風(fēng)險(xiǎn)教育，規(guī)范員工衛(wèi)生和生產(chǎn)操作行為。生產(chǎn)藥用輔料時(shí)，員工必須經(jīng)過二次更衣及洗手消毒進(jìn)入潔凈區(qū)，嚴(yán)格按照潔凈區(qū)衛(wèi)生要求規(guī)范操作。

2.2.2 清場(chǎng)。制定清場(chǎng)操作規(guī)程，在生產(chǎn)結(jié)束后、更換產(chǎn)品前，嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好記錄。

2.2.2.1 設(shè)備清潔及檢查。根據(jù)瓊脂產(chǎn)品特性要求，采用干法清潔方式，拆卸設(shè)備后，用壓縮空氣將殘留設(shè)備表面的物料清除干凈。清除出的殘留物料用專用袋包好，做好標(biāo)識(shí)，移出生產(chǎn)車間不得回收使用。清潔完成后，用75%酒精溶液對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行消毒。采用肉眼檢測(cè)的方法，以“肉眼不可見”作為殘余物限量對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行殘留物限度檢查（檢出限為1.0～4.0μg/cm2）。生產(chǎn)藥用輔料前，需進(jìn)行微生物檢測(cè)，確保生產(chǎn)車間達(dá)到D級(jí)潔凈區(qū)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.2.2.2 作業(yè)規(guī)程清場(chǎng)。嚴(yán)格按照操作規(guī)程，將該級(jí)別產(chǎn)品的工藝操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等相關(guān)文件搬離生產(chǎn)車間。同時(shí)，移除該級(jí)別產(chǎn)品的所有狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

2.2.2.3 包材、半成品清場(chǎng)。將剩余包材、半成品經(jīng)包裝封口并進(jìn)行余料標(biāo)識(shí)后移出車間，用貼標(biāo)簽或掃碼計(jì)數(shù)方法清點(diǎn)檢查并記錄，不得遺漏。

2.2.3 階段性生產(chǎn)。通過對(duì)設(shè)施設(shè)備的合理利用，安排生產(chǎn)計(jì)劃，規(guī)定不同級(jí)別產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)間，嚴(yán)格按照生產(chǎn)計(jì)劃組織生產(chǎn)，避免交叉污染的發(fā)生。

2.2.4 設(shè)施。劃分不同級(jí)別產(chǎn)品的存放區(qū)域或庫(kù)房，采用醒目顏色區(qū)分標(biāo)識(shí)，實(shí)行專區(qū)存放、專人管理，對(duì)領(lǐng)用的包材、半成品的名稱、出入庫(kù)時(shí)間、批號(hào)等信息進(jìn)行核對(duì)并標(biāo)識(shí)，并做好領(lǐng)用和復(fù)核記錄。

2.2.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)規(guī)程。對(duì)比不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求[2][3]，分析異同點(diǎn)，制定相應(yīng)級(jí)別產(chǎn)品的檢驗(yàn)規(guī)程。食品添加劑瓊脂的重金屬（以鉛計(jì)）限量為20mg.kg-1，嚴(yán)于藥用輔料瓊脂不得過百萬分之四十的要求；鉛限量控制在5mg.kg-1，藥用輔料瓊脂則對(duì)鉛不作要求。藥用輔料瓊脂干燥失重不得過20.0%，嚴(yán)于食品添加劑瓊脂不大于22%的要求，另外微生物限度還應(yīng)滿足“每1g供試品種需氧菌總數(shù)不得過1000cfu，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100cfu，不得檢出大腸埃希氏菌”。兩類產(chǎn)品按照各自的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)和表述，檢驗(yàn)項(xiàng)目相同但指標(biāo)要求不同的，按高標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)交流和回顧

在驗(yàn)證時(shí)需對(duì)人員管理、清場(chǎng)效果、設(shè)施性能和檢驗(yàn)管理等項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，按照風(fēng)險(xiǎn)消減措施執(zhí)行，確保風(fēng)險(xiǎn)被有效消減，驗(yàn)證結(jié)束后針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)消減措施實(shí)施情況對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行再評(píng)估。

綜上所述，食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)不存在風(fēng)險(xiǎn)，或者說剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受限度內(nèi)。

3 結(jié)語

不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應(yīng)具體問題具體分析，根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備和預(yù)期用途等因素綜合評(píng)定共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，分級(jí)對(duì)待。

3.1 對(duì)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高的，如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)章中明確規(guī)定需要采用專用和（或）獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的產(chǎn)品（藥品中的高致敏性藥品、生物制品、某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品等品種）[5]、共線生產(chǎn)殘留物可能嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和危害消費(fèi)者健康的產(chǎn)品，生產(chǎn)時(shí)必須按照要求采用專用和（或）獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施，不能與其他級(jí)別產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)施或設(shè)備。

3.2 對(duì)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)中等需進(jìn)一步尋找控制措施，但經(jīng)可行性評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)不可接受或無法降低到可接受水平的，不同級(jí)別產(chǎn)品不宜進(jìn)行共線生產(chǎn)。

3.3 對(duì)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)中等且經(jīng)過可行性評(píng)估可將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平或風(fēng)險(xiǎn)較低的，如同品種食品添加劑和藥用輔料，可參照藥品生產(chǎn)時(shí)更換品種的做法，綜合考慮產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、毒性評(píng)估、具體特性、工藝和預(yù)期用途等因素，通過采取控制措施，如“階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具”等等，允許不同級(jí)別產(chǎn)品共線生產(chǎn)。

[1]藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京∶國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,2006.

[2]GB1975-2010 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑 瓊脂(瓊膠)[S].

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版 社,2015∶581-582.

[4]GB2760-2014 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)[S].

[5]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京∶中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部,2010.

[6]李曉瑩,李南.藥品、保健食品共用生產(chǎn)線問題的探討[J].中國(guó)藥事,2007(08)∶586-587.

[7]劉智勇,李妮,楊悅.與激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理研究[J].中國(guó)新藥雜志,2011(10)∶857-860.

[8]孫秋瑩,葉正良,梁毅.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在中藥注射劑共線生產(chǎn)評(píng)估中的應(yīng)用[J].機(jī)電信息,2012(8)∶29-32.

TS202.3

A

1007-550X（2016）-0043-04

10.3969/j.issn.1007-550X.2016.05.003

2016-04-20

費(fèi)帆（1982-），女，江蘇無錫人，工程師，研究方向：食品質(zhì)量與安全。