潘園園，李 寧，陳 偉

(解放軍第102醫(yī)院，江蘇 常州 213003)

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芍藥甘草顆粒與桂附地黃丸治療利培酮所致高泌乳素血癥的臨床對照研究

潘園園，李 寧，陳 偉

(解放軍第102醫(yī)院，江蘇 常州 213003)

目的 比較芍藥甘草顆粒、桂附地黃丸對利培酮所致高泌乳素血癥的療效差異性。方法 將60例利培酮所致高泌素血癥患者隨機分為芍藥甘草顆粒組和桂附地黃丸組各30例。2組均維持原利培酮治療方案不變；并分別加用芍藥甘草顆粒、桂附地黃丸治療，療程均為8周。于治療前治療后8周測定血清泌乳素水平，并評定療效。結(jié)果 治療8周時，2組血清泌乳素均較治療前明顯下降(P均<0.01)，芍藥甘草顆粒組血清泌乳素下降率顯著高于桂附地黃丸組(P<0.05)。芍藥甘草顆粒組總有效率顯著高于桂附地黃丸組(P<0.05)。結(jié)論 芍藥甘草顆粒、桂附地黃丸均可改善利培酮所致高泌乳素血癥，尤以前者效果更優(yōu)。

泌乳素；芍藥甘草湯；桂附地黃丸；利培酮

高泌乳素血癥是常見的下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)分泌紊亂綜合征，除垂體腺瘤等病理性因素外，藥源性因素是其重要成因。研究發(fā)現(xiàn)，多種抗精神病藥、特別是利培酮可導致精神分裂癥患者血清泌乳素(PRL)水平的顯著增高[1]。PRL增高可導致非妊娠、哺乳期女性泌乳、月經(jīng)紊亂，乃至閉經(jīng)；男性則出現(xiàn)乳房女性化、性欲降低，遠期則可導致骨質(zhì)疏松[2]，增加生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率。高泌乳素血癥的臨床癥狀，可引起精神分裂癥患者對藥物治療的恐懼感及抵觸情緒，嚴重削弱藥物治療的依從性。目前對抗精神病藥所致高泌乳素血癥的藥物治療主要包括選擇性多巴胺受體激動劑溴隱亭、特異性多巴胺D2受體激動劑卡麥角林等，療效肯定、不良反應重，且有惡化精神癥狀的潛在可能[3]。近年有學者嘗試使用中醫(yī)藥的單藥、驗方、自擬方等進行治療，但相關研究尚存不足：①各項研究的受試者差異性大，部分研究中患者所使用的抗精神病藥種類不一；觀察時間也偏短，多數(shù)僅4周，影響結(jié)果的可靠性、實用性。②對照藥物常為西藥，缺乏不同中藥治療方案間的直接比對，對臨床用藥選擇的指導意義不大。此外，精神分裂癥患者常因缺乏對疾病的認知能力，治療配合程度較差，在實際操作應用過程中，長期使用煎劑或自擬方實有困難，應以中成藥為首選。鑒此，筆者選擇兩種研究報道較多的中成藥芍藥甘草顆粒、桂附地黃丸[4-7]，對其治療利培酮所致高泌乳素血癥的療效進行對照性研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 受試者為2014年4月—2015年4月我院精神科門診、住院患者60例，均符合以下納入標準：①年齡18～65歲；②符合《中國精神疾病診斷標準》(第3版)精神分裂癥的診斷標準[8]，目前處于癥狀緩解期；③單一使用利培酮治療，劑量固定1個月以上；④既往無內(nèi)分泌疾病史，服用利培酮后出現(xiàn)高泌乳素血癥(PRL>25μg/L)；⑤無其他影響PRL的藥物(如胃復安)合并使用史。排除伴有重要軀體疾病患者；2年內(nèi)有妊娠、哺乳史者。采用數(shù)字表法隨機分為芍藥甘草顆粒組和桂附地黃丸組各30例。芍藥甘草顆粒組男13例，女17例；年齡22～47(24.9±5.0)歲；病程0.5～4.3(1.9±1.1)年；利培酮劑量2.0～5.0(3.4±0.5)mg/d；利培酮治療時間44～98(62.5±10.4)d。桂附地黃丸組男16例，女14例；年齡18～52(27.3±7.0)歲；病程0.4～7.8(1.7±1.0)年；利培酮劑量2.5～5.0(3.6±0.6)mg/d；利培酮治療時間49～102(55.5±12.4)d。2組以上各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 抗精神病藥治療 研究期間，2組均繼續(xù)原有利培酮治療方案，應用劑量維持不變；不得合并其他抗精神病藥及可能影響PRL的藥物；允許使用處理焦慮/失眠/激越的苯二氮類藥物(如阿普唑侖)、處理錐體外系反應的抗膽堿能藥物(如鹽酸苯海索)、處理竇性心動過速/靜坐不能的藥物(如心得安)。

1.2.2 高泌乳素血癥的中藥治療 按分組分別給予芍藥甘草顆粒(廣東一方制藥有限公司生產(chǎn))1.5g(相當于生藥芍藥10g、甘草3g)口服，每天2次；或桂附地黃丸(河南宛西制藥股份有限公司生產(chǎn))8丸(相當于生藥3g)口服，每天3次。2組療程均為8周。

1.3 觀察指標 于治療前、治療后8周分別進行1次血清PRL測定。于8：00抽取空腹靜脈血3mL，置于普管內(nèi)，離心后分離血清；電化學發(fā)光法測定PRL，儀器為美國貝克曼庫爾特公司的免疫分析系統(tǒng)(UniCeIDxI800Access)，試劑由西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供。

1.4 療效評定標準 根據(jù)世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會婦科專業(yè)委員會制定的《高催乳素血癥療效評價標準(討論稿)》[9]和國家中醫(yī)藥管理局制定的 《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]進行療效評價。治愈：PRL值恢復到正常范圍；顯效：PRL值未恢復到正常范圍，PRL值下降率≥50%；有效：PRL值未恢復到正常范圍，PRL值下降率25%～50%；無效：PRL下降率<25%，或繼續(xù)上升，總有效率(%)=治愈率(%)+顯效率(%)+有效率(%)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后PRL水平比較 2組治療后PRL水平均降低(P均<0.05),且芍藥甘草顆粒組低于桂附地黃丸組。見表1。

表1 2組治療前后PRL水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與桂附地黃丸組比較，P<0.05。

2.2 2組療效比較 芍藥甘草顆粒組總有效率明顯高于桂附地黃丸組(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較

注：①與桂附地黃丸組比較，P<0.05。

3 討 論

PRL為垂體前葉激素，分泌受下丘腦的PRL釋放抑制因子、PRL釋放因子雙重調(diào)節(jié)。生理情況下，PRL抑制因子的調(diào)節(jié)作用占優(yōu)勢地位；同時，多巴胺、促性腺激素聯(lián)合肽、γ-氨基丁酸，也對PRL的釋放有抑制作用。PRL還存在負性的自身短反饋，當PRL水平增高時，正中隆起突觸小體釋放多巴胺量增加，通過垂體門脈系統(tǒng)與垂體前葉PRL分泌細胞上的多巴胺受體結(jié)合，抑制PRL的分泌。利培酮等多種抗精神病藥可阻斷多巴胺受體，負反饋效應受抑制，導致高泌乳素血癥[11]。高泌乳素血癥在中醫(yī)古籍并無記載，對藥源性高泌乳素血癥更無述及。故目前中醫(yī)論治思路，通常根據(jù)其臨床癥狀特點，參照 “閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)愆期”“不孕”“乳癖”“不孕”等病證。中醫(yī)認為，乳汁、經(jīng)血皆為氣血所化，《景岳全書》云：“婦人乳汁，乃沖任氣血所化。”《女科撮要》亦云：“夫經(jīng)水，陰血也，屬沖任二脈所主。上為乳汁，下為月水” 。乳汁、經(jīng)血同源脾胃，轉(zhuǎn)化有賴肝之疏泄；而腎主生殖，為月經(jīng)之本，因此，經(jīng)乳得常需腎氣充盈，肝氣調(diào)達，沖任通調(diào)。由此推及包括藥源性在內(nèi)的高泌乳素血癥的病機，多責腎、肝。肝腎虧虛，腎水不足，則有藏無泄、氣血逆亂、胞脈不利，而見閉經(jīng)、溢乳[12]。

藥源性高泌乳素血癥的中醫(yī)治療方法多以補腎、疏肝為主，兼以健脾、益氣養(yǎng)血、理氣、活血、祛痰等，其療效多有證實[4-6]。本研究結(jié)果也顯示，利培酮所致高泌乳素血癥患者，接受芍藥甘草顆粒或桂附地黃丸治療8周后，血清PRL水平均較治療前顯著下降，下降幅度分別為37.1%，27.5%；治療總體有效率分別達70.0%，43.3%，與既往報道結(jié)果相符[4-6]；均支持中藥對藥源性高泌乳素血癥治療的有效性。較既往研究有推進，本項研究從實用性出發(fā)，對兩藥的效果進行了直接的比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芍藥甘草顆粒組的PRL降幅，臨床總有效率顯著高于桂附地黃丸組，可以初步認為，芍藥甘草顆粒在改善利培酮所致高泌乳血癥方面更具優(yōu)勢。

芍藥甘草湯方出《傷寒論》，芍藥、甘草相配，一肝一脾，肝脾并調(diào)，陰陽自和；既有疏肝柔肝之功，又蘊健脾益脾之力。一血一氣，芍藥補血意在養(yǎng)血、陰血得復；甘草益脾，化生氣血。徐吉祥[13]認為高泌乳素血癥以肝氣郁結(jié)、疏泄失常為主，可兼痰瘀阻滯、脾虛血虧、肝腎陰虛，芍藥甘草湯一瀉一補，有升有降，能行能守，可斂可散，溫清相宜，有疏肝解郁、安脾緩急之功，益氣養(yǎng)血、散瘀通經(jīng)之效?，F(xiàn)代藥物學研究也發(fā)現(xiàn)，芍藥含芍藥苷可直接刺激卵巢卵泡顆粒細胞產(chǎn)生甾體激素樣作用，甘草具有擬腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，兩者合用能刺激、興奮垂體前葉多巴胺受體，最終降低血中PRL含量[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯在降低腦組織興奮性氨基酸遞質(zhì)水平的同時，增加γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸水平[15]，而γ-氨基丁酸對PRL分泌有抑制作用[11]。動物模型研究也證實，芍藥甘草湯能夠提高多巴胺受體結(jié)合力，抑制PRL分泌，并逆轉(zhuǎn)PRL所致的雌二醇水平降低[4]。

桂附地黃丸源自《金匱要略》，由肉桂、附子(制)、熟地黃、山茱萸(制)、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉組成，功能溫補腎陽。《千金方衍義》曰：“本方為治虛勞不足，水火不交，下元虧損之首方?！狈街懈?、桂蒸發(fā)津氣于上，地黃滋培陰血于下；山藥、牡丹皮、山茱萸、澤瀉益補肝腎，養(yǎng)陰生精；全方合用，共奏補益肝腎、調(diào)攝沖任之功效?，F(xiàn)代藥理學研究也發(fā)現(xiàn)，桂附地黃丸可以有效參與下丘腦的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，改善下丘腦-垂體-性腺軸以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能[6，16]，故雖療效略遜于芍藥甘草顆粒，但對利培酮所致高泌乳素血癥也有一定功效。

利培酮等抗精神病藥的使用為相對漫長、或有終身的過程，由此導致的藥源性高泌乳素血癥可致患者長期困擾。本研究結(jié)果提示，中成藥芍藥甘草顆粒、桂附地黃丸對此癥治療均為有效，尤以前者更優(yōu)。兩藥兼有服用方便、易為病患接受之長勢，有望成為治療上佳之選。此外，本研究遵循循證醫(yī)學原則，為中成藥在藥源性高泌乳素血癥治療上提供了有益的嘗試。

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陳偉，E-mail:ccqwz@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.35.025

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1008-8849(2016)35-3947-03

2016-03-30