白世杰　托婭　張保平　王麗娟　王雅菲

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強直性脊柱炎及其相關(guān)基因HLA-B27檢測的研究現(xiàn)狀

白世杰1托婭2★張保平2王麗娟1王雅菲1

［摘要］強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是骶髂關(guān)節(jié)組織及中軸骨骼發(fā)生病變并伴發(fā)炎癥及新骨形成的和自身免疫相關(guān)的慢性疾病，可伴有眼、胃腸道等器官病變，是一種致殘率很高的疾病。1973年發(fā)現(xiàn)人類白細胞表面抗原B27（human leukocyte antigen-B27，HLA-B27）與AS之間具有相關(guān)性，隨之HLA-B27的檢測成為臨床鑒別診斷AS的重要指標(biāo)。本文就AS的研究現(xiàn)狀及HLA-B27的檢測手段做一綜述。

［關(guān)鍵詞］HLA-B27；強直性脊柱炎；致病機制；檢測方法

★通訊作者：托婭，E-mail：antuoya@163.com

流行病學(xué)調(diào)查表明強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）多發(fā)于青少年，全球發(fā)病率為0.1%～0.9%，我國發(fā)病率為0.2%～0.45%［1］，男、女比例為3～6∶1。通常發(fā)病10年內(nèi)便可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)活動障礙，并最終導(dǎo)致脊柱、骶髂關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆病變［2］。目前的研究表明AS的發(fā)病原因可能與遺傳因素，環(huán)境因素，免疫功能紊亂，微生物感染等有關(guān)系。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對AS發(fā)病機制的研究得到進一步深入，但其具體的致病機理還沒有得到統(tǒng)一的認識。近些年AS相關(guān)基

因人類白細胞表面抗原B27（human leukocyte antigen-B27，HLA-B27）的檢測方法也在不斷地更新?lián)Q代，逐漸被分子生物學(xué)方法取代。本文就近些年對HLA-B27的結(jié)構(gòu)、檢測手段和AS致病機理的研究現(xiàn)狀以及治療手段做一綜述。

1　HLA-B27與強直性脊柱炎的關(guān)聯(lián)研究

1.1HLA-B27的亞結(jié)構(gòu)及功能

HLA-B27位于人體第6號染色體短臂上，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成。其表達產(chǎn)物是HLA-B27分子，屬于主要組織相容性復(fù)合體I類分子（major histocompatibility complex I，MHC I），由2條多肽鏈組成，分別為α鏈或重鏈、β鏈或輕鏈（非HLA-B27編碼）。其中α鏈?zhǔn)且环N跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3部分組成。胞外區(qū)含有一個抗原結(jié)合凹槽，在凹槽內(nèi)有A、B、C、D、E、F 6個袋狀結(jié)構(gòu)能特異性結(jié)合9肽抗原分子，其中B結(jié)合袋由于其特殊的蛋白排列方式，能夠特異的容納抗原結(jié)構(gòu)中精氨酸長長的側(cè)鏈，是其他HLA-B分子所不具有的一種錨定方式。此外F結(jié)合袋在與抗原肽特異性結(jié)合過程中也有重要作用，它主要識別抗原結(jié)合肽的C末端殘基，不同的HLA-B27亞型在選擇識別抗原的過程中有所不同。輕鏈由15號染色體上非HLA基因編碼，David等［3］利用鼠基因敲除模型發(fā)現(xiàn)敲除編碼β 2M的基因的小鼠亦可發(fā)生關(guān)節(jié)炎，推測關(guān)節(jié)炎的發(fā)生主要和HLA-B27的重鏈相關(guān)。HLA-B27等位基因的多態(tài)性決定了HLA-B27分子亞型的多態(tài)性。由于HLA-B*2705在全世界范圍內(nèi)都有發(fā)現(xiàn)，通常把它看作是“祖基因”，其他亞型被認為是從B*2705進化而來［4］，如B*2705和B*2709在結(jié)構(gòu)上僅有一個氨基酸的差別，但對疾病的預(yù)見卻截然不同。

1.2HLA-B27與AS的相關(guān)性

1973年Brewerton等［5］發(fā)現(xiàn)HLA-B27與AS之間具有強遺傳相關(guān)性，AS患者中HLA-B27的陽性率達到90%［6-7］，而在正常人中HLA-B27的陽性率僅為5%［8-9］。在對AS患者一級親屬的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HLA-B27陽性者占31.3%，并且這些親屬患AS的相對危險率達87.4，其危險性高出正常家庭對照組10.8倍［10］。近些年，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，截至2011年世界范圍內(nèi)鑒定出的HLA-B27亞型有155種之多。其中常見AS相關(guān)亞型有B* 2705、B*2704、B*2703、B*2702、B*2701等。其中白種人B*2705亞型占96%；非洲黑人以B*2703為主，占61%；中國漢族人群中，HLA-B*2705和HLA-B* 2704構(gòu)成了HLA-B27的優(yōu)勢亞型，分別占40.68% 和50.85%［11］。綜合來看，以B*2704與AS的關(guān)聯(lián)性最強，其次是B*2705、B*2702和B*2707。目前的研究認為，B*2703和B*2707與AS呈負相關(guān)，B*2706和B*2709被認為是一種保護性基因［12］。其中B*2706廣泛分布于東南亞人群中；B*2707主要存在于印度、中國和泰國人中；而B*2703和B*2709的分布分別局限于西非地區(qū)和意大利撒丁島。馬來西亞人中AS發(fā)病率很低，這可能就與B*2706的保護作用相關(guān)［13］。除HLA-B27基因外還有一些HLA其他位點的基因以及非MHC基因與AS具有相關(guān)性。

2　AS的發(fā)病機制

AS主要以中軸關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)受累為主要表現(xiàn)，可累及內(nèi)臟和其他組織，包括前葡萄膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化和虹膜睫狀體炎等，發(fā)病后期典型X線表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)破壞，脊柱呈“竹節(jié)樣”改變［14-15］。目前認為AS主要與遺傳、環(huán)境、微生物感染等有關(guān)，但是具體的致病機理還未定論，主要的幾種致病假說有：分子模擬假說、蛋白錯誤折疊理論、細菌感染學(xué)說等。

2.1分子模擬假說

研究發(fā)現(xiàn)某些微生物攜帶與人同源的肽段，可引起交叉反應(yīng)［16-17］。正常情況下關(guān)節(jié)源性致命肽在正常人體中其遞呈水平比較低，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。而當(dāng)含有某些同源性的蛋白的病毒或細菌感染時，則可致敏耐受的T淋巴細胞對低水平遞呈的關(guān)節(jié)源致命肽進行識別，引起自身免疫反應(yīng)并最終發(fā)展為AS。研究表明致病基因和保護性基因在識別抗原的過程中存在差別，Hülsmeyer等［18］發(fā)現(xiàn)，攜帶B*2705基因的AS患者體內(nèi)存在血管活性腸肽受體衍生物（derived from vasoactive intestinal peptide type 1 receptor，pVIPR），而B*2709陽性個體無此抗原肽。B*2705可以2種不同的構(gòu)象與pVIPR結(jié)合，而體外實驗中B*2709結(jié)合pVIPR只有一種構(gòu)象，B*2705以其中一種構(gòu)象與pVIPR結(jié)合時能逃脫胸腺的陰性選擇。Fiorillo等［19］發(fā)現(xiàn)，EB病毒的肽段潛在膜蛋白2衍生物與B*2705和B*2709結(jié)合時也呈現(xiàn)2種不同的構(gòu)象，而且其與B*2705結(jié)合時的構(gòu)象與B*2705/pVIPR相同，直接為該假說提供了證據(jù)。但該假說無法解釋為什么一些HLA-B27陰性患者也會發(fā)生AS，而且在對轉(zhuǎn)基因鼠炎癥模型的研究中，發(fā)現(xiàn)它并不依賴CD8+T細胞。提示AS發(fā)病過程仍有其他因素作用。

2.2蛋白錯誤折疊理論

HLA-B27分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的折疊速率非常的慢并且容易發(fā)生錯誤折疊。錯誤折疊的HLA-B27分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中不斷積聚會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，激活未折疊蛋白反應(yīng)，并最終導(dǎo)致炎癥的發(fā)生［20］。通過大鼠模型發(fā)現(xiàn)隨著錯誤折疊的減少，關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率也同時在減低［21］。相同條件下疾病弱相關(guān)或者負相關(guān)的基因亞型如HLA-B*2706 和HLA-B*2709表達的分子能夠更加有效地進行折疊，這很好地解釋了為什么不同基因亞型與AS的相關(guān)程度不同，此外，對相關(guān)致病基因折疊錯誤率高的研究可能為疾病的診治提供新思路。

2.3細菌感染假說

AS和一些腸道病原菌的感染有關(guān)［22］，實驗發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)液內(nèi)單核細胞增多，并富含相應(yīng)菌體抗原。大樣本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)60%以上的AS患者都出現(xiàn)過腸炎癥狀，并且在疾病活動期進展為炎性腸?。?3］。同時B27/β2M轉(zhuǎn)基因鼠在無菌環(huán)境下不會發(fā)病，提示環(huán)境因素也是致病因素之一。

此外，目前對于MHC其他位點基因以及非MHC分子與AS發(fā)病關(guān)系的研究也比較深入［24］。在其他MHC基因中，HLA-60是目前被發(fā)現(xiàn)的僅次于HLA-B27的獨立AS易患基因，并且此觀點在對加拿大和日本人群研究中已經(jīng)得到證實。非MHC分子的研究包括白介素、轉(zhuǎn)化生長因子、神經(jīng)叢蛋白等［25］。

迄今還沒有一種說法能夠完全解釋AS疾病，對AS致病機制的研究仍在進行。任何一種疾病都不會由某單一組基因或某單一因素所掌控，而是復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的結(jié)果。因此，在AS致病機制的研究過程中，要從宏觀到微觀、從外環(huán)境因素到內(nèi)環(huán)境因素、從蛋白表達到基因表達以及各種細胞因子之間的相互作用進行全面分析。

3　AS的診斷

目前針對AS的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是1966年的紐約標(biāo)準(zhǔn)和1987年的修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著認識的不斷深入，紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)已不符合臨床實際，因此國際上一般采用修訂后的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)。修訂后診斷標(biāo)準(zhǔn)［26］的主要內(nèi)容包括：（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)：①腰痛、晨僵3個月以上，活動好轉(zhuǎn)，休息無改善；②腰椎額狀面和矢狀面活動受限；③胸廓活動度低于相應(yīng)年齡、性別的正常人；（2）放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：骶髂關(guān)節(jié)炎分級雙側(cè)≥Ⅱ級或單側(cè)Ⅲ～Ⅳ級，其中骶髂關(guān)節(jié)X線分級：0級為正常；Ⅰ級為可疑；Ⅱ級為輕度異常；Ⅲ級為明顯異常；Ⅳ級為嚴(yán)重異常。（3）診斷：①肯定AS：符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和一項（或以上）臨床標(biāo)準(zhǔn)者；②可能AS：符合3項臨床標(biāo)準(zhǔn)或符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而不符合臨床標(biāo)準(zhǔn)者。國內(nèi)在1997年首屆AS臨床和流行病學(xué)全國協(xié)作組研討會上制訂了符合國內(nèi)人群的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但依舊以影像學(xué)為主。由于大多數(shù)患者都是在出現(xiàn)腰背不適等體征后才會就診，甚至部分已經(jīng)有了明顯的影像學(xué)改變，而一般患者在患病早期不會出現(xiàn)明顯的影像學(xué)改變，并且部分患者會出現(xiàn)誤診情況，導(dǎo)致AS延誤確診并影響預(yù)后。在這種情況下，對于AS的早期檢查就顯得尤為重要。

4　HLA-B27的檢測方法及評價

目前關(guān)于HLA-B27的檢測方法主要有補體依賴性細胞毒法、酶聯(lián)免疫吸附試驗法（enzyme-linked immunosorbnent assay，ELISA）、流式細胞術(shù)法（flow cytometry，F(xiàn)CM）和PCR法等幾種主要的檢測方法。

4.1補體依賴性微量細胞毒法

抗HLA-B27抗原的單克隆抗體可以與人類淋巴細胞表面HLA-B27抗原結(jié)合，在補體參與下，細胞膜被破壞而導(dǎo)致細胞死亡，陽性死亡細胞可被染料著色，使用倒置顯微鏡計數(shù)著色細胞的百分比可判定HLA-B27抗原的表達量從而進行疾病的診斷。此法是較早建立的檢測HLA-B27的方法，具有操作簡便、儀器設(shè)備要求不高、檢測費用低等優(yōu)點，適合于基層單位開展。其缺點是干擾因素相對較多，易受單抗效價、細胞純度、補體差異以及HLA基因多態(tài)性的影響，易出現(xiàn)假陽性和假陰性，而且對標(biāo)本量需求較大，標(biāo)本不能長期保存。

4.2ELISA法

ELISA法將HLA-B27的單克隆抗體包被在微孔板上，加入待檢血清進行孵育，洗去未被結(jié)合的游離抗原，加酶標(biāo)抗體（根據(jù)檢測抗原的不同可選擇不同抗體，如抗CD45抗體、抗HLA-B27抗體等）和底物進行顯色。使用酶標(biāo)儀讀取吸光度，將結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)孔對比判斷結(jié)果。ELISA法是一種經(jīng)典成熟的方法，具有操作簡便、快捷無需特殊儀器等優(yōu)點，極為適合基層醫(yī)院開展。但多克隆抗體易與血清中的其他物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)。

4.3FCM法

流式細胞技術(shù)結(jié)合熒光標(biāo)記的單克隆抗體，通過熒光標(biāo)記技術(shù)迅速區(qū)分淋巴細胞亞群，并且通過單克隆抗體檢測出CD3+淋巴細胞中HLA-B27抗原陽性的細胞百分比，結(jié)果根據(jù)流式細胞儀內(nèi)置的臨界值判定。此法優(yōu)點是操作簡便、快速、特異性高，穩(wěn)定性好、標(biāo)本用量少、重復(fù)性高，自動化程度高減少了人為因素的影響，彌補了前2種方法的缺點，是目前較為理想的方法。國外已將FCM法作為檢測HLA-B27的常規(guī)方法［27-28］。缺點是儀器比較昂貴，目前只在較大的醫(yī)院可以開展，容易出現(xiàn)熒光淬滅。此外，相對基因檢測，抗原檢測屬于間接檢測，儀器在判定結(jié)果的過程中存在“灰區(qū)”。

4.4序列特異引物聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction-sequence specific primers，PCR-SSP）

該方法最大的優(yōu)勢在于它在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上對HLA-B27基因進行定性分型。目前該法的應(yīng)用已經(jīng)比較成熟，可以在臨床廣泛開展。該法一定程度上避免的FCM法存在檢測“灰區(qū)”的缺點，它根據(jù)等位基因的堿基差異設(shè)計引物，特異性擴增與其相應(yīng)的等位基因。因此，有無PCR擴增產(chǎn)物是鑒定特異性等位基因的基礎(chǔ)，PCR擴增產(chǎn)物可通過瓊脂糖凝膠電泳檢出。檢測時首先提取患者全血DNA，用血量更少，然后利用PCR技術(shù)進行產(chǎn)物擴增，最后通過瓊脂糖凝膠電泳進行結(jié)果判讀。PCR擴增技術(shù)具有極大的檢測靈敏度，同時帶來了對檢測錯誤進行放大的弊端。因此，PCR檢測結(jié)果的報告必須慎重，必須有嚴(yán)格質(zhì)控措施（如內(nèi)參引物）并符合人類基因座位規(guī)則的情況下報告結(jié)果，對于人類稀有位點的報告必須重復(fù)測定。操作PCR基因擴增技術(shù)影響因素很多，操作不當(dāng)會造成假陰性、假陽性結(jié)果。PCR臨床實驗室必須符合國家PCR實驗室技術(shù)規(guī)范要求。此外，有些試劑盒對雜合子標(biāo)本無法給出高分辨結(jié)果，需用基因測序方法進行區(qū)分［29-30］。

上述4種方法是目前檢測HLA-B27的常用方法，補體依賴性微量細胞毒法因?qū)嶒灄l件難以控制而逐漸被棄用；ELISA法操作簡單快速，且無需特殊儀器，適用于中小醫(yī)院開展以及大樣本普查；FCM法以其操作簡便、自動化程度高、重復(fù)性好等優(yōu)點成為較理想的檢測方法；PCR-SSP法近幾年也逐漸被得到認可，對抗原弱表達的HLA-B27基因攜帶者檢測優(yōu)勢尤為顯著。在條件允許的情況下建議采取2種方法互補檢測以提高檢測的準(zhǔn)確性。

5　AS的治療

目前對AS的治療手段極其有限，主要包括藥物治療和非藥物治療。藥物治療主要包括：抗風(fēng)濕類藥物，如非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素以及環(huán)孢素A等；緩解癥狀的藥物包括：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、沙利度胺等。近些年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-ɑ拮抗劑對非甾體類抗炎藥治療無效的患者有效，尤其對中軸病變短期治療有效，但是長期療效缺乏評估［31-32］。非藥物治療主要包括對患者進行健康教育，要求患者體育鍛煉、康復(fù)理療如睡硬板床等。手術(shù)治療僅針對一些髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重受累或者脊柱嚴(yán)重畸形的患者。

6　結(jié)語

AS屬于一種臨床上比較常見的自身免疫性炎性疾病，具有診斷困難、病程較長、晚期致殘率高、治療手段局限等特點，目前主要依靠影像學(xué)手段確診。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)HLA-B27與AS具有較強相關(guān)性，可作為AS早期診斷的輔助指標(biāo)，使得AS的確診率得到了大幅提高，也使HLA-B27成為了研究熱點。近些年來，對HLA-B27的結(jié)構(gòu)以及檢測手段的研究逐漸向分子生物學(xué)領(lǐng)域延伸，使我們對它得到了更加深入的認識，也使檢測手段更加靈敏。AS發(fā)病機制的研究成果包括分子模擬假說、蛋白錯誤折疊理論、微生物-宿主-AS間的相互作用以及細胞因子與AS間的相互作用等，各因素可能同時作用，也可能在疾病進展的各階段分別作用，這也是我們對AS發(fā)病機制進一步研究的方向。AS的治療仍以藥物治療為主，免疫抑制劑成為了目前的常規(guī)用藥，而新型生物制劑的研發(fā)將會成為未來發(fā)展的方向。雖然各方面的研究已有了長足的進步，但仍有一些問題需要進一步研究去解答，比如HLA-B27抗原僅表達于有核細胞，緣何AS的發(fā)病卻有明顯的組織特異性等等。隨著研究的深入以及檢測手段的不斷發(fā)展，這些問題都會得到解決，新的檢測指標(biāo)會不斷被發(fā)現(xiàn)，將為AS的病情變化、治療監(jiān)測提供幫助。

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Research status of ankylosing spondylitis and the detection of its related gene HLA-B27

BAI Shijie1，TUO Ya2★，ZHANG Baoping2，WANG Lijuan1，WANG Yafei1
（1.Academy of Inner Mongolia Medical University，Huhhot，Inner Mongolia，China，010059；2.Department of Clinical Test Center，Affiliated Hospital Inner Mongolia Medical University，Huhhot，Inner Mongolia，China，010050）

［ABSTRACT］Ankylosing spondylitis（AS）is a chronic autoimmune disease which can cause inflammation and the formation of new bone in the sacroiliac joint tissue and the axial skeleton.AS is a high morbidity disease which is often accompanied by eyes，gastrointestinal，and other organ damage.In 1973，the correlation between human leukocyte antigen-B27（HLA-B27）and AS was found，and then the detection of HLA-B27 became an important indicator in clinical differential diagnosis of AS.This paper will summarize the research status of AS and the detection measure of gene HLA-B27.

［KEY WORDS］HLA-B27；Ankylosing spondylitis（AS）；Pathogenic mechanism；Detection methods

基金項目：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2014MS0854）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重大科研項目（NYFY-ZD2012015）

作者單位：1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古，呼和浩特010059 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床檢驗中心，內(nèi)蒙古，呼和浩特010050