王紅漫 陳小紅 陳剛 深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司 （深圳 518057）

基于ISO13485:2016構(gòu)建醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)督體系

王紅漫 陳小紅 陳剛 深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司 （深圳 518057）

隨著醫(yī)療器械行業(yè)的飛速發(fā)展和創(chuàng)新醫(yī)療器械的不斷涌現(xiàn)，產(chǎn)品的上市后監(jiān)督（PMS）越來越受到企業(yè)、認證組織和政府監(jiān)管部門的重視。最近發(fā)布的ISO 13485：2016也反映了這個趨勢，在多個條款上增加和細化了對上市后監(jiān)督的要求，加強了與主流法規(guī)體系（例如美國FDA）的協(xié)調(diào)性。本文分析了新版ISO13485在上市后監(jiān)督方面與舊版的差異，并就如何在新標準的框架下構(gòu)建上市后監(jiān)督管理體系作了探討。

上市后監(jiān)督 ISO13485 召回 抱怨 醫(yī)療器械

0.引言

業(yè)界矚目的ISO13485:2016標準，《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》，已于2016年3月正式發(fā)布。2016版IS013485標準（以下簡稱新版標準）比2003版IS013485標準（以下簡稱老版標準），從術(shù)語到內(nèi)容都有較大的變化，新版本重要變化之一是在上市后監(jiān)督環(huán)節(jié)細化醫(yī)療器械風險管控、反饋機制、投訴處理和數(shù)據(jù)分析等，使上市后的監(jiān)督管理體系更具可操作性。本文從新老版本的差異性入手，著重探討如何做好換版過程中上市后監(jiān)督體系在組織中的實施。

表1. ISO13485:2016版與ISO13485:2003版上市后監(jiān)督系統(tǒng)變化

1.新老標準的差異性

上市后監(jiān)督體系主要包括第8章測量、分析和改進的全部內(nèi)容，除了8.2.4內(nèi)部審核基本保持原貌外，其余條款的要求均有不同程度的加強，同時增加了3.4抱怨和3.14上市后監(jiān)督兩個術(shù)語定義。

2.組織如何適應(yīng)標準變化，做好換版上市后監(jiān)督體系的實施

依據(jù)ISO13485:2016構(gòu)建上市后監(jiān)督體系，組織需要有系統(tǒng)性的思維，從關(guān)注新老標準的變化入手，重點關(guān)注反饋和抱怨、向監(jiān)管機構(gòu)報告、不合格品控制、數(shù)據(jù)分析和改進幾個重點環(huán)節(jié)的建立，考慮它們間的銜接，使之相互作用形成完整的上市后監(jiān)督體系：

2.1 構(gòu)建高效抱怨處理系統(tǒng)，有效整合不良事件法規(guī)

新版標準中，抱怨處理是一個新增條款，對抱怨處理的要求和職責進行了詳細的規(guī)定，并要求組織按照條款的要求構(gòu)建抱怨處理的程序或文件。組織可在老標準8.2.1“反饋的收集和處理程序”基礎(chǔ)上，依據(jù)抱怨的定義（3.4）建立抱怨的評估準則，并對抱怨的調(diào)查、處理等活動進行規(guī)定。在解讀和實施中建議關(guān)注以下幾個方面：

（1）新版法規(guī)將“顧客抱怨”修改為“抱怨”，并在抱怨定義中增加了可用性（usability）和服務(wù)對器械的影響（related to a service that affects the performance）。一方面，定義更加簡練和靈活，老版法規(guī)稱“顧客抱怨”，容易讓使用者將目光局限于來自外部顧客的反饋，而忽略了抱怨的其他來源，這個“誤解”在實踐中與一些法規(guī)，例如FDA QSR，是有出入的。新版標準的這處修改，提高了標準與法規(guī)的協(xié)調(diào)性。另一方面，新版法規(guī)增加的可用性（usability），在抱怨內(nèi)容上與CFR820（有效性effectiveness）等法規(guī)保持協(xié)調(diào)，同時又有所擴展，這與組織遇到或接到的實際反饋是相一致的。

（2）接收到的反饋是否要納入抱怨系統(tǒng)處理，需要依照抱怨的定義（3.4）即：宣稱已從組織的控制中放行的醫(yī)療器械存在與標識、質(zhì)量、耐用性、可靠性、可用性、安全或性能有關(guān)的缺陷或宣稱與影響這類醫(yī)療器械性能的服務(wù)存在不足的書面、電子或口頭的溝通來判斷。這里需要引起注意的是，只要是“宣稱”或涉及器械的標識、質(zhì)量、耐用性、可靠性、安全或性能有關(guān)的缺陷或不足，就應(yīng)作為抱怨進行登記，不需要去證實這些缺陷或不足是否真的存在，證實是抱怨評估調(diào)查階段的工作。另外，這里的“溝通”可以來自組織外部，也可以來自組織內(nèi)部，并且

與抱怨人的溝通方式、態(tài)度和情緒狀態(tài)無關(guān)。組織還應(yīng)注意各種新型溝通平臺，如微信、微博、facebook等可能也是抱怨信息的潛在來源。

（3）標準要求“調(diào)查抱怨”，同時又講“對任何沒有經(jīng)過調(diào)查的抱怨，應(yīng)記錄理由”說明并非所有的抱怨都需要調(diào)查，這為組織提升抱怨處理效率提供了便利。另外，組織還可以參考FDA法規(guī)21CFR820.198中“已經(jīng)調(diào)查過類似的抱怨”的要求，來定義哪些抱怨可以不用再調(diào)查。這里還需要注意的是，investigation（調(diào)查）在英語中指的是“正式立案調(diào)查”。

（4）如何在抱怨程序中滿足“確定向監(jiān)管機構(gòu)報告的需要”？各主流國家或地區(qū)，為了監(jiān)控、減少或者避免醫(yī)療器械不良事件的重復發(fā)生，保障公眾用械安全，都出臺了專門的不良事件法規(guī)和召回法規(guī)（歐盟為MEDDEV，美國FDA有21 CFR 803，21 CFR 806），且各法規(guī)針對不良事件/召回的定義、報告時限、處理要求都有一定的差別。組織要在這些國家或地區(qū)銷售，就應(yīng)該滿足相應(yīng)的法規(guī)要求，那眾多的不良事件法規(guī)文件和召回法規(guī)文件，以及抱怨處理文件之間該以什么樣的框架來構(gòu)建？新版標準中條款“d）確定向適當?shù)谋O(jiān)管機構(gòu)報告信息的需要”，為和各國醫(yī)療器械不良事件法規(guī)之間的協(xié)調(diào)提供了很好的接口。組織可以在框架上把抱怨處理文件當做父文件，把各國不良事件法規(guī)對應(yīng)的文件當做子文件，在抱怨處理文件中對各國不良事件法規(guī)的子文件進行索引，并依照子文件判定是否需要向監(jiān)管機構(gòu)報告。如此就形成了“反饋—＞抱怨—＞不良事件/召回”的漏斗型篩選結(jié)構(gòu)，有利于監(jiān)視和測量體系的高效運行。為了方便管理和查詢，將各國不良事件及召回法規(guī)的時限和概況性要求，作為抱怨文件的附錄性資料，是一種可以參考的做法。

（5）新版標準要求“如果一項調(diào)查確定是組織之外的活動導致了抱怨，則相關(guān)信息應(yīng)在組織和所涉及的外部方之間交換”，導致抱怨產(chǎn)生的原因，有可能來自組織內(nèi)部，也有可能來自外部方。例如，供應(yīng)商的物料問題，可能導致抱怨；客戶的一些非預期使用或使用不當，也可能導致抱怨。當涉及時，組織應(yīng)該就抱怨信息和調(diào)查結(jié)果和外部方進行溝通，促使外部方采取相應(yīng)的改進活動，以達到減少重復抱怨、提高體系運行效率的目的。同時，這與新版標準強調(diào)采購及供方控制的要求是互相呼應(yīng)的。

但是爸堅決不同意，他說他不會用也不想學，他就是個普通的老農(nóng)民，一輩子和土地糧食打交道，這是國家交給他的任務(wù)，他完成了就不想再去受累。

（6）在組織處理過程中，還應(yīng)對相關(guān)的產(chǎn)品進行調(diào)查和處理，并確定是否啟動糾正措施。

2.2 加強向監(jiān)管機構(gòu)的報告

新版標準中將“8.2.3向監(jiān)管機構(gòu)報告”的條款單列，同時規(guī)定管理評審的輸入需包含“向監(jiān)管機構(gòu)報告”的內(nèi)容，并在7.2.3中規(guī)定“組織應(yīng)按照適用的法規(guī)要求與監(jiān)管機構(gòu)溝通”，包括前文抱怨處理條款中的評估向監(jiān)管機構(gòu)報告的需要。新版標準的這些變化，實際上還反映了各國法規(guī)中對不良事件報告的要求，有利于促使和指導組織通過和監(jiān)管機構(gòu)的溝通，加深對法規(guī)的理解并落實法規(guī)的要求。

2.3 加強不合品控制，合理銜接召回流程

新版標準，不合格品控制分條款闡述了交付前和交付后發(fā)現(xiàn)的不合格的響應(yīng)措施。老版標準在交付或使用之后發(fā)現(xiàn)的不合格也有要求，但比較模糊，僅要求“組織應(yīng)采取與不合格的影響或潛在影響的?！倍掳鏄藴矢訌娬{(diào)交付后不合格的響應(yīng)措施的要求，同時要求組織應(yīng)按照適用的法規(guī)要求將忠告性通知的發(fā)布程序形成文件。下面就幾個主要差異點展開分析：

（1）8.3.1總則中新增“不合格的評價應(yīng)包括確定是否需要調(diào)查和通知對不合格負責的所有外部方”的要求，這和前文分析的抱怨條款中“與外部方進行溝通”是類似的。導致不合格的原因，可能來自外部。組織應(yīng)該在文件中規(guī)定與外部方的溝通途徑和溝通方式等，并考慮和抱怨系統(tǒng)、采購系統(tǒng)等之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

（2）增加了8.3.3交付后發(fā)現(xiàn)不合格的響應(yīng)措施，交付后的不合格可能在用戶端被發(fā)現(xiàn)，組織需考慮不合格的影響建立相適應(yīng)的措施，可能涉

及服務(wù)、維修，滿足抱怨定義的應(yīng)納入抱怨處理程序中，組織內(nèi)部還應(yīng)評估是否需納入糾正預防系統(tǒng)改善提升。

（3）“組織應(yīng)按照適用的法規(guī)要求將忠告性通知的發(fā)布程序形成文件”。一方面組織應(yīng)該依照相關(guān)國家或地區(qū)的召回法規(guī)建立相應(yīng)的文件，對召回的啟動、執(zhí)行、封閉等過程進行規(guī)定；另一方面，組織還應(yīng)依據(jù)“8.2.3向監(jiān)管機構(gòu)報告”的要求建立發(fā)布忠告性通知的文件，以對忠告性通知的啟動、執(zhí)行、封閉等過程進行規(guī)定。抱怨和交付之后的不合格都有可能導致忠告性通知或召回，而召回的深度和廣度需“與不合格的影響或潛在影響的程度相適應(yīng)”。

2.4 完善數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，強化糾正預防效果

新版標準，增加了統(tǒng)計技術(shù)的應(yīng)用要求，這與FDA CFR820法規(guī)、巴西GMP法規(guī)等的要求是相契合的，體現(xiàn)了醫(yī)療器械法規(guī)全球協(xié)調(diào)的趨勢。新版標準擴展了數(shù)據(jù)分析的輸入，將審核和服務(wù)報告納入分析的范疇。下文結(jié)合數(shù)據(jù)分析及改進做進一步分析：

（1）首先，要策劃并建立數(shù)據(jù)源。標準對于組織應(yīng)該監(jiān)視和分析哪些數(shù)據(jù)源，看似具體其實是模糊的。例如“b）與產(chǎn)品要求的符合性”，其實所指是非常寬泛的。所以組織應(yīng)該根據(jù)標準策劃并建立數(shù)據(jù)源，包括但不限于來料質(zhì)量數(shù)據(jù)、不合格品、客戶抱怨、服務(wù)報告、不良事件、召回或忠告性通知、特殊過程的監(jiān)控結(jié)果、審核發(fā)現(xiàn)、質(zhì)量目標等，都應(yīng)是組織需要監(jiān)控分析的數(shù)據(jù)源。

圖1. 上市后監(jiān)督體系中幾個系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)圖

（2）其次，要在文件中定義對這些已經(jīng)識別的數(shù)據(jù)源，包括收集方法、控制標準、分析方法、問題上升標準等要求。組織依照初期策劃和定義的方法來收集數(shù)據(jù)。應(yīng)確保所收集的數(shù)據(jù)是現(xiàn)行可用的，收集到的數(shù)據(jù)應(yīng)作為質(zhì)量記錄進行保存。

（3）再次，對數(shù)據(jù)進行分析。針對不同的數(shù)據(jù)源，組織需要定義合適的統(tǒng)計技術(shù)。例如統(tǒng)計過程控制（SPC）圖、帕累托分析、數(shù)據(jù)趨勢圖等。組織在定義統(tǒng)計技術(shù)時，還應(yīng)根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型的特點，規(guī)定合適的統(tǒng)計技術(shù)。

（4）最后，還需要對分析結(jié)果進行評價，識別改進需求?！叭绻麛?shù)據(jù)分析表明質(zhì)量管理體系并非適宜的、充分的或有效的”，組織應(yīng)進行相應(yīng)的改進。同時，新版條款要求“驗證糾正措施對滿足適用的法規(guī)要求的能力或?qū)︶t(yī)療器械的安全和性能沒有不利影響”，這對糾正措施和預防措施都是適用的。從邏輯上講，組織必須先進行原因分析，然后根據(jù)原因制定相應(yīng)的糾正措施計劃，并在措施實施前對糾正措施進行驗證。驗證應(yīng)該是兩方面的，一方面要驗證措施是有效的，是能解決所發(fā)生的問題的。另一方面，要驗證措施不能產(chǎn)生新的不良影響。簡單的說就是糾正措施或預防措施必須是“安全、有效”的。同時，新版標準強調(diào)“組織應(yīng)采取任何必要的糾正措施，無不當拖延。在實施糾正措施或預防措施之前進行驗證，有利于保證糾正措施或預防措施一次性做對，有利于提升改進的效率。

（5）需要注意的是，并不是所有的改進活動都要經(jīng)過數(shù)據(jù)分析才啟動，組織在日常監(jiān)視過程，例如不合格或抱怨處理中，發(fā)現(xiàn)符合文件定義的問題上升標準的，也應(yīng)及時啟動糾正措施和（或）預防以防止不合格的再發(fā)生。

2.5 系統(tǒng)建立上市后監(jiān)督體系，提升監(jiān)控和運行效率

ISO13485:2016增加了術(shù)語“上市后監(jiān)督

（post market surveillance）”，闡述上市后監(jiān)督是指“收集和分析從已經(jīng)上市的醫(yī)療器械獲得經(jīng)驗的系統(tǒng)過程”，進一步明確上市后監(jiān)督是一個系統(tǒng)過程的主導思想。由不合格品、反饋和抱怨到數(shù)據(jù)分析，再到改進，然后通過前端的監(jiān)控來驗證改進的效果，這是一個PDCA的循環(huán)改進過程。組織在構(gòu)建上市后監(jiān)督體系時，需要系統(tǒng)的考慮、厘清幾大系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)關(guān)系、接口關(guān)系，并考慮和其他的法規(guī)的可銜接性，如圖1所示。

新版標準在上市后監(jiān)督體系的各個系統(tǒng)都得到了加強，強調(diào)和法規(guī)的兼容關(guān)系。同時，新版標準明顯加強了風險管理的要求，并在采購過程控制、生產(chǎn)和服務(wù)提供過程、人員培訓、反饋信息收集等多個條款中均提到了風險的控制。建議組織也要基于風險的思路來構(gòu)建上市后監(jiān)督體系，這在制定向監(jiān)管機構(gòu)報告的準則、數(shù)據(jù)分析的深度和范圍、問題升級標準等多個方面均可能涉及。

醫(yī)療器械的上市后監(jiān)督是一個綜合系統(tǒng)，各個要素缺一不可，筆者在實踐中深感只有將這些

要素作為一個有機整體來管理，才能切實將標準、法規(guī)的要求與業(yè)務(wù)流程自然地融為一體，使得上市后監(jiān)督真正發(fā)揮作用。

[1]FDA 21 CFR Part 820 Quality System Regulation

[2]FDA 21 CFR Part 803 Medical Device Reporting

[3]FDA 21 CFR Part 806 medical devices; reports of corrections and removals

[4]Guidance on corrective action and preventive action and related QMS processes GHTF/SG3/N18:2010

[5]《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

[6]Meddev 2.12-1 rev.8 Guidelines on a medical devices vigilance system

[7]ISO13485：2003 Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes

[8]ISO9000：2005 Quality management system -Fundamentals and vocabulary

Establishing a Post Market Surveillance System under ISO 13485:2016

WANG Hong-man CHEN Xiao-hong CHEN Gang Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co.Ltd (Shenzhen 518057)

With the rapid development of medical device industry and the emergence of innovative medical devices, post-marketing surveillance (PMS) is being paid more and more attention by manufacturers, certification bodies and regulatory agency. ISO 13485:2016 has been published lately, and this new standard also reflected this trend. Many PMS requirements are included in the new standard to better harmonize with existing regulatory system (e.g FDA). The author analyzed the gap of PMS between new and old version of ISO 13485, and provided recommendations on establishment of PMS system under framework of the new standard.

post-marketing surveillance, ISO 13485, complaint, medical device

1006-6586(2016)08-0005-05

R194

A

2016-04-28