黃 艷，孔令希，王 寧#（1.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

替硝唑?qū)ε枨谎啄Ｐ痛笫笱獫{和子宮組織中左氧氟沙星藥動(dòng)學(xué)的影響Δ

黃 艷1＊，孔令希2，王 寧2#（1.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

目的：探討替硝唑?qū)ε枨谎啄Ｐ痛笫笱獫{和子宮組織中左氧氟沙星（LVFX）藥動(dòng)學(xué)的影響。方法：取雌性大鼠，復(fù)制慢性盆腔炎模型，將模型大鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（替硝唑溶液100 mg/kg+乳酸LVFX混懸液80 mg/kg）和對照組（乳酸LVFX混懸液80 mg/kg），每組48只，建模第4天ig相應(yīng)藥物，分別于給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、4、8、12 h各處死6只大鼠，采集血漿和子宮，以環(huán)丙沙星為內(nèi)標(biāo)，采用高效液相色譜法測定血漿和子宮組織中LVFX濃度，DAS 2.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組和對照組大鼠血漿和子宮組織的藥-時(shí)曲線均符合二室模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血漿cmax分別為（15.17±0.87）、（14.94±0.46）μg/ml，子宮組織cmax分別為（14.18±1.20）、（11.86±0.84）μg/ml；血漿tmax分別為（1.42±0.20）、（1.5±0.01）h，子宮組織tmax分別為（1.25±0.27）、（1.17± 0.26）h；血漿t1/2β分別為（7.69±2.61）、（7.32±2.80）h，子宮組織t1/2β分別為（7.95±5.29）、（9.16±3.00）h；血漿AUC0-12h分別為（52.65±6.07）、（51.15±3.53）μg·h/ml，子宮組織AUC0-12h分別為（52.92±5.87）、（42.59±3.91）μg·h/ml；血漿AUC0-∞分別為（61.27±7.93）、（58.86±4.58）μg·h/ml，子宮組織AUC0-∞分別為（60.64±7.20）、（47.41±4.75）μg·h/ml；血漿CL/F分別為（1.37± 0.26）、（1.35±0.10）L/（kg·h），子宮組織CL/F分別為（1.32±0.16）、（1.67±0.17）L/（kg·h）。兩組大鼠子宮組織的cmax、AUC0-12h、AUC0-∞和CL/F差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：替硝唑可明顯提高LVFX在盆腔炎模型大鼠子宮組織中的吸收，降低其消除率；其對血漿中LVFX的吸收幾乎無影響。

替硝唑；左氧氟沙星；盆腔炎；藥動(dòng)學(xué)；雌性；大鼠

盆腔炎（Pelvic inflammatory disease，PID）是由女性生殖道炎癥引起的一組疾病，包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔腹膜炎等[1]，是婦科常見疾病。PID能夠引起宮外孕、不孕癥及慢性盆腔疼痛等婦科疾病，是很多婦科疾病發(fā)病的重要因素[2]，嚴(yán)重影響婦女生殖健康及家庭和睦。PID患者發(fā)病部位較多，病情一般較為復(fù)雜，且容易發(fā)生混合感染等情況，因此其治療較為困難。PID常為混合感染，臨床上多采用左氧氟沙星（Levofloxacin，LVFX）聯(lián)合抗厭氧菌藥物替硝唑進(jìn)行治療[3]，但是聯(lián)合使用替硝唑后對LVFX在盆腔組織分布的影響尚未見研究報(bào)道，所以有必要從藥動(dòng)學(xué)方面探討替硝唑?qū)VFX藥動(dòng)學(xué)的影響。本研究通過建立大鼠慢性PID模型，采用高效液相色譜（HPLC）法檢測模型大鼠血漿和子宮組織中LVFX的濃度，觀察聯(lián)合用藥后替硝唑?qū)δＰ痛笫笱獫{和子宮組織中LVFX藥動(dòng)學(xué)的影響。

1 材料

1.1 儀器

LC-20系列HPLC儀，包括雙泵、梯度洗脫、可調(diào)波長紫外檢測器、自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)和Labsolution工作站（日本島津公司）；GF-1型高速分散器（江蘇其林醫(yī)用儀器廠）；TGL-10型高速臺式離心機(jī)（白洋離心機(jī)廠，離心半徑：12 cm）；SK-1型快速混勻器（江蘇中大儀器廠）；BP61型電子天平（德國Sartoriμs公司）。

1.2 藥品與試劑

乳酸LVFX片（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批號：20140214，規(guī)格：每片0.2 g）；替硝唑?qū)φ掌罚ㄓ《華arti Drugs公司，批號：140819，純度：99.5%）；LVFX對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130455-200604，純度：97.3%）；環(huán)丙沙星（CF，內(nèi)標(biāo)，重慶藥友制藥有限公司，批號：060402，純度：98.16%）；甲醇、二氯甲烷為色譜純，其余試劑均為分析純。

1.3 動(dòng)物

清潔級健康SD大鼠，♀，體質(zhì)量180～220 g，由重慶醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，動(dòng)物合格證號為SCXK（渝）2012-0001。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院倫理委員會(huì)論證通過。

1.4 菌種

大腸埃希菌標(biāo)準(zhǔn)菌種，由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科實(shí)驗(yàn)室提供，使用時(shí)用生理鹽水配制成濃度為1.8×107CFU/ml的混懸液。

2 方法與結(jié)果

2.1 慢性PID模型的建立

參照文獻(xiàn)[4]，取大鼠100只，禁食不禁水12 h，iv 3%戊巴比妥鈉30 mg/kg麻醉后，剪去下腹正中皮毛，乙醇棉球消毒，于下腹部正中切口2 cm，暴露子宮，用0.1 ml注射器配0.2 ml注射器的針頭，于子宮分岔處進(jìn)針入左右子宮腔內(nèi)并行黏膜損傷，將1.8×107CFU/ml的大腸埃希菌混懸液0.1 ml多點(diǎn)注入。建模完成縫合大鼠腹壁肌肉皮膚，碘伏消毒傷口后放回鼠籠，術(shù)后自由進(jìn)食及飲水。

2.2 分組與給藥

成模后，將大鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組48只。實(shí)驗(yàn)組大鼠于建模第4天ig替硝唑溶液（100 mg/kg，按人臨床常用劑量折算）和乳酸LVFX混懸液（80 mg/kg，按人臨床常用劑量折算），對照組大鼠同法ig相同質(zhì)量濃度的乳酸LVFX混懸液。

2.3 標(biāo)本采集

于給藥后的0.25、0.5、1、1.5、2、4、8、12 h分別取各組6只大鼠處死，采集血樣，并取出子宮。血樣經(jīng)5 000 r/min離心后吸取血漿；子宮經(jīng)濾紙吸干，稱質(zhì)量后剪碎放入試管中，加入2 ml生理鹽水，制成組織勻漿；血漿和組織勻漿均置于－20℃低溫冰箱中保存，用于LVFX濃度的測定。

2.4 樣品的處理

分別取血漿、子宮組織勻漿上清液500μl，均加入33.6 μg/ml的CF溶液30 μl，渦旋10 s混勻后，加入4 ml二氯甲烷，渦旋提取1 min，3 000 r/min離心2 min，靜置分層，取下層有機(jī)相，50℃水浴氮?dú)獯蹈?，加?00μl流動(dòng)相復(fù)溶，渦旋混勻，進(jìn)樣40μl。

2.5 LVFX血漿與組織濃度的測定

2.5.1 色譜條件 色譜柱：Amethyst C18-Ⅱ（100 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇（0.008 mol/L）-磷酸鹽緩沖液（0.5 mol/L）-四丁基溴化銨（25∶75∶4，V/V/V），流速：0.4 ml/min；紫外檢測波長：290 nm；柱溫：40℃；進(jìn)樣量：40μl。

2.5.2 專屬性考察 取空白血漿、空白子宮組織勻漿、空白血漿+LVFX+CF、空白子宮組織勻漿+LVFX+CF及給藥1 h后的血漿樣品和子宮組織勻漿樣品，處理后進(jìn)樣測定，記錄色譜。結(jié)果顯示，LVFX與CF二者峰形良好，且均不受內(nèi)源性物質(zhì)干擾；LVFX保留時(shí)間為5.0 min左右，其與CF達(dá)到基線分離，分離度大于1.5。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.5.3 線性關(guān)系考察 在空白血漿和空白子宮組織勻漿中加入LVFX使其質(zhì)量濃度分別為18.432、11.52、5.76、2.88、1.44、0.72、0.36、0.18 μg/ml和7.936、3.968、1.984、0.992、0.496、0.248、0.124、0.062 μg/ml，按“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以LVFX峰面積與CF峰面積之比（y）為縱坐標(biāo)、LVFX質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)進(jìn)行回歸分析。得血漿樣品中LVFX的回歸方程為y血漿＝3.313 9x血漿－0.322（r＝0.999 9），線性范圍為0.18～18.432 μg/ml，定量下限為0.18 μg/ml；子宮組織勻漿樣品中LVFX的回歸方程為y子宮＝3.032 2x子宮－0.277 8（r＝0.999 9），線性范圍為0.062～7.936 μg/ml，定量下限為0.062 μg/ml。

2.5.4 精密度試驗(yàn) 制備含LVFX高、中、低質(zhì)量濃度的血漿樣品（11.52、2.88、0.36 μg/ml）和子宮組織勻漿樣品（3.968、0.992、0.248 μg/ml），每個(gè)質(zhì)量濃度5份，按“2.4”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣測定，記錄峰面積。同日內(nèi)測定5次，考察日內(nèi)精密度；連續(xù)測定5 d，考日間精密度。結(jié)果顯示，高、中、低質(zhì)量濃度血漿樣品峰面積的日內(nèi)RSD分別為4.32%、7.31%、8.42%（n＝5），日間RSD分別為3.25%、4.68%、6.12%（n＝5）；子宮組織勻漿樣品峰面積的日內(nèi)RSD分別為4.30%、4.93%、8.84%（n＝5），日間RSD分別為5.63%、4.72%、7.26%（n＝5）。

2.5.5 凍融穩(wěn)定性 制備含LVFX高、中、低質(zhì)量濃度的血漿樣品（11.52、2.88、0.36 μg/ml）和子宮組織勻漿樣品（3.968、0.992、0.248 μg/ml），每個(gè)質(zhì)量濃度3份，經(jīng)反復(fù)凍融后，按“2.4”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，高、中、低質(zhì)量濃度血漿樣品的峰面積RSD分別為4.84%、9.66%、3.98%（n＝3）；子宮組織勻漿樣品的峰面積RSD分別為6.27%、4.32%、6.38%（n＝3）。

2.5.6 回收率試驗(yàn) 制備含LVFX高、中、低質(zhì)量濃度的血漿樣品（11.52、2.88、0.36 μg/ml）和子宮組織勻漿樣品（3.968、0.992、0.248 μg/ml），每個(gè)質(zhì)量濃度5份，按“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測定，記錄峰面積，依據(jù)回歸方程計(jì)算LVFX濃度，計(jì)算方法回收率。結(jié)果顯示，高、中、低質(zhì)量濃度血漿樣品的方法回收率分別為（100.01±5.9）%、（97.63±7.83）%、（95.43± 8.95）%（n＝5）；子宮組織勻漿樣品的方法回收率分別為（96.21±5.75）%、（97.09±2.69）%、（101.82±9.6）%（n＝5）。

2.5.7 基質(zhì)效應(yīng)考察 同“2.5.6”項(xiàng)下方法測定高、中、低質(zhì)量濃度的血漿樣品和子宮組織勻漿樣品中LVFX的峰面積；另取同上質(zhì)量濃度的LVFX甲醇液500 μl，氮?dú)獯蹈珊罅鲃?dòng)相復(fù)溶，測定其中LVFX的峰面積，計(jì)算基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果顯示，高、中、低質(zhì)量濃度血漿樣品的基質(zhì)效應(yīng)分別為（96.18±4.88）%、（96.04±6.83）%、（100.91±3.88）%（n＝5）；子宮組織勻漿樣品的基質(zhì)效應(yīng)分別為（97.88±3.98）%、（94.55±3.23）%、（98.29±7.84）%（n＝5）。

2.6 藥-時(shí)曲線

取兩組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的血漿樣品和子宮組織勻漿樣品，按“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測定，記錄峰面積，依據(jù)回歸方程計(jì)算LVFX濃度，繪制藥-時(shí)曲線，結(jié)果見圖2。

圖2 兩組大鼠血漿與子宮組織中LVFX的藥-時(shí)曲線（n＝6）Fig 2 Plasma concentration-time curves of LVFX in plasma and uterine tissue of rats in two groups（n＝6）

2.7 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

采用DAS 2.0軟件自動(dòng)擬合兩組大鼠血漿樣品和子宮組織勻漿樣品中LVFX濃度的數(shù)據(jù)結(jié)果，按二室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。采用PASS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較行t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組大鼠體內(nèi)LVFX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

由表1可知，兩組大鼠血漿樣品中LVFX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組大鼠子宮組織中LVFX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)cmax、AUC0-12h、AUC0-∞和CL/F差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說明聯(lián)用替硝唑后，LVFX在子宮組織的達(dá)峰時(shí)間和分布均有所提高，藥物在子宮組織的清除減慢。

3 討論

LVFX體內(nèi)濃度的測定可采用HPLC法，此法簡便、靈敏、回收率高、重復(fù)性好[5]。本研究采用有機(jī)相二氯甲烷一次性萃取，簡單方便，萃取率高。在流動(dòng)相選擇上，本研究采取低濃度甲醇和較高濃度磷酸鹽緩沖液加上一定量的離子極化劑四丁基溴化銨，該流動(dòng)相可避開血漿或組織中雜峰對藥物峰的影響，使藥物與內(nèi)標(biāo)充分分離，峰形良好。本文所采用的方法可適用于生物樣品中LVFX的測定。

表1 兩組大鼠體內(nèi)LVFX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of LVFX in rats of two groups（±s，n＝6）

表1 兩組大鼠體內(nèi)LVFX的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of LVFX in rats of two groups（±s，n＝6）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

參數(shù)cmax，μg/ml tmax，h t1/2β，h AUC0-12h，μg·h/ml AUC0-∞，μg·h/ml CL/F，L/（kg·h）V，L/kg對照組11.86±0.84 1.17±0.26 9.16±3.00 42.59±3.91 47.41±4.75 1.67±0.17 3.39±0.57血漿樣品實(shí)驗(yàn)組15.17±0.87 1.42±0.20 7.69±2.61 52.65±6.07 61.27±7.93 1.37±0.26 3.56±1.73對照組14.94±0.46 1.50±0.01 7.32±2.80 51.15±3.53 58.86±4.58 1.35±0.10 2.65±1.02子宮組織樣品實(shí)驗(yàn)組14.18±1.20＊1.25±0.27 7.95±5.29 52.92±5.87＊60.64±7.20＊1.32±0.16＊2.78±0.52

PID是婦科常見病及多發(fā)病，引起PID的致病菌通常分為內(nèi)源性與外源性兩種，內(nèi)源性病原體為來自寄居于陰道內(nèi)的菌群，主要包括需氧菌（葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌等）及厭氧菌（消化鏈球菌、消化球菌及脆弱類桿菌等）；外源性病原體包括沙眼衣原體、淋病奈瑟菌及支原體等。多數(shù)引起PID的致病微生物是由陰道上行而來的，且多為混合感染，并常為需氧菌及厭氧菌同時(shí)感染。在選擇抗菌藥物時(shí)，應(yīng)注意抗菌譜應(yīng)覆蓋這些常見病原體與厭氧菌[6]，臨床常用硝基咪唑類聯(lián)合頭孢菌素或氟喹諾酮類藥物（對頭孢菌素過敏時(shí)）治療PID。

LVFX是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性約高于氧氟沙星2倍，主要機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制發(fā)揮藥效，LVFX的生物利用度可高達(dá)99%，吸收迅速且組織滲透性強(qiáng)，在血漿及組織中藥物濃度高，適用于敏感菌引起的輕、中度泌尿生殖系統(tǒng)感染，尤其是PID感染[7]。硝基咪唑類藥物包括甲硝唑、奧硝唑、替硝唑等，主要用于厭氧菌感染的治療，臨床上多采用LVFX聯(lián)合抗厭氧菌藥物治療PID[8]。兩種抗菌藥物聯(lián)合針對PID常見致病菌及厭氧菌廣覆蓋，兩者合用具有協(xié)同作用，在臨床上療效顯著。但是對于聯(lián)合用藥后對LVFX的藥動(dòng)學(xué)是否改變還未見研究報(bào)道。LVFX屬于濃度依賴性的抗菌藥物，聯(lián)合用藥后LVFX的濃度是否增加對于治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，所以有必要從藥動(dòng)學(xué)方面探討聯(lián)合用藥后替硝唑?qū)VFX藥動(dòng)學(xué)的影響。

本研究通過建立大鼠慢性PID模型，用HPLC法檢測模型大鼠血漿和子宮組織中LVFX的濃度，觀察聯(lián)合用藥后替硝唑?qū)δＰ痛笫笱獫{和子宮組織中LVFX藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果顯示，替硝唑與LVFX聯(lián)合后，替硝唑可明顯提高后者在模型大鼠子宮組織中的藥物濃度，并且可明顯改變LVFX在子宮組織分布的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如cmax、AUC0-12h、AUC0-∞、CL/F。這提示替硝唑可通過增加LVFX在子宮組織中濃度，達(dá)到提高藥效的目的。替硝唑提高LVFX在子宮組織中濃度可能是因?yàn)樘嫦踹蛴休^強(qiáng)的抗炎作用，可改善子宮組織周圍的炎癥反應(yīng)，降低腫脹，使微循環(huán)得到改善，進(jìn)而有益于LVFX到達(dá)子宮組織而提高其濃度。如圖2所示，子宮組織中LVFX藥物濃度的增加均呈現(xiàn)在給藥后4～6 h后。但該作用是否與替硝唑直接影響血管的舒縮有關(guān)，尚有待進(jìn)一步探討。本研究對PID的聯(lián)合用藥的藥動(dòng)學(xué)相互作用作了初步的探索，可為臨床用藥提供參考。

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Effects of Tinidazole on the Pharmacokinetinetics of Levofloxacin in Plasma and Uterine Tissue of Pelvic Inflammatory Model Rats

HUANG Yan1，KONG Lingxi2，WANG Ning2（1.Dept.of Pharmacy，Chongqing Nanchuan District People’s Hospital，Chongqing 408400，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of tinidazole on the pharmacokinetinetics of levofloxacin（LVFX）in plasma and uterine tissue of pelvic inflammatory model rats.METHODS：Female rats were selected to establish chronic pelvic inflammation model.Those model rats were randomly divided into experimental group（tinidazole 100 mg/kg+lactic acid LVFX suspension 80 mg/kg）and control group（lactic acid LVFX suspension 80 mg/kg），with 48 rats in each group.They were given relevant medicine intragastrically 4th day after modeling.6 rats were respectively sacrificed 0.25，0.5，1，1.5，2，4，8 and 12 h after medication.The plasma and uterine samples were collected.Using ciprofloxacin as internal standard，the concentrations of LVFX in plasma and uterine tissue were detected by HPLC，and the pharmacokinetic parameters were calculated with DAS 2.0 software.RESULTS：Plasma concentration-time curves of LVFX in plasma and uterine tissue of rats in experimental group and control group both fit the two-compartment model.The main pharmacokinetics parameters as follows as cmaxwere（15.17±0.87）vs.（14.94± 0.46）μg/ml for plasma，（14.18±1.20）vs.（11.86±0.84） μg/ml for uterine tissue；tmaxwere（1.42±0.20）vs.（1.5±0.01）h for plasma，（1.25±0.27）vs.（1.17±0.26）h for uterine tissue；t1/2βwere（7.69±2.61）vs.（7.32±2.80）h for plasma，（7.95±5.29）vs.（9.16±3.00）h for uterine tissue；AUC0-12hwere（52.65±6.07）vs.（51.15±3.53）μg·h/ml for plasma，（52.92±5.87）vs.（42.59±3.91）μg·h/ml for uterine tissue；AUC0-∞were（61.27±7.93）vs.（58.86±4.58）μg·h/ml for plasma，（60.64±7.20）vs.（47.41±4.75）μg·h/ml for uterine tissue；CL/F were（1.37±0.26）vs.（1.35±0.10）L/（kg·h）for plasma，（1.32±0.16）vs.（1.67±0.17）L/（kg·h）for uterine tissue.There were statistical significance in cmax，AUC0-12h，AUC0-∞and CL/F of uterine tissue between 2 groups（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Tinidazole can obviously increase the distribution of LVFX in the uterine tissue of pelvic inflammatory model rats，reduce the elimination rate but has no effect on the distribution of LVFX in plasma.

Tinidazole；Levofloxacin；Pelvic inflammation；Pharmacokinetics；Female；Rats

R969.1

A

1001-0408（2016）31-4360-04

2016-06-02

2016-06-27）

（編輯：鄒麗娟）

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（No.20142188）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：023-64594596。E-mail：379754164@qq.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥理。電話：023-68898185。E-mail：244702946@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.12