馬典慶，何義富,，羅會芹，閆 瀅，李 慧，陳文菊，吳書勝，胡小秀，柯麗紅，牛佳郁，李慧敏，陳 建，黃大兵，胡 冰，胡世蓮

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64例骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌預(yù)后分析

馬典慶1，何義富1,2，羅會芹2，閆 瀅2，李 慧2，陳文菊1，吳書勝2，胡小秀2，柯麗紅2，牛佳郁2，李慧敏2，陳 建1，黃大兵1，胡 冰1，胡世蓮3

目的 分析影響以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌患者的預(yù)后因素。方法 回顧性分析確診的以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的64例胃癌患者的臨床資料，Kaplan-meier法分析臨床病理特征(性別、年齡、分化程度、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移灶部位及是否有骨外轉(zhuǎn)移、有無放療、ECOG評分、骨相關(guān)事件、血清Ca2+和ALP以及腫瘤標(biāo)志物CEA和CA199)與總生存期(OS)的關(guān)系，同時采用多因素COX模型分析影響患者OS的獨立因素。結(jié)果 單因素分析顯示分化程度、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移灶部位以及是否有骨外轉(zhuǎn)移、初診時ECOG評分以及腫瘤標(biāo)志物CEA和CA199與胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)(P<0.05)；而性別、年齡、有無放療、有無骨相關(guān)事件、血清Ca2+和ALP與OS無相關(guān)性。多因素分析顯示骨轉(zhuǎn)移灶部位(OR=0.524,95%CI：0.275～0.996,P=0.049)、合并骨外轉(zhuǎn)移(OR=2.343,95%CI：1.338～4.101,P=0.003)、初診時ECOG評分(OR=2.914,95%CI：1.422～5.972,P=0.003)為影響OS的獨立因素。全組患者中位生存期為6.13個月。結(jié)論 在以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌中，骨轉(zhuǎn)移灶部位及是否有骨外轉(zhuǎn)移、初診時ECOG評分可能為影響患者遠(yuǎn)期生存的獨立預(yù)后因素。

胃癌；骨轉(zhuǎn)移；臨床特點；預(yù)后

胃癌是世界范圍內(nèi)的第二癌癥死因，胃癌骨轉(zhuǎn)移病程發(fā)展迅速、預(yù)后極差。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率諸家報道不一。國內(nèi)研究[1]報道骨是繼肺和肝之后第3個容易發(fā)生惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的部位；而國外研究[2]骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.2%～1.4%，尸檢后檢測骨轉(zhuǎn)移率達(dá)15.9%～17.6%。骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。由于該病骨轉(zhuǎn)移相對少見，而且臨床常忽視對骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行評估，迄今尚未引起臨床充分的認(rèn)識和關(guān)注。國外研究[2]顯示骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，其總生存期(overall survival,OS)僅為5.4個月。該研究以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的64例胃腺癌(以下簡稱胃癌)患者臨床資料通過回顧性分析影響OS的因素，數(shù)據(jù)統(tǒng)計，以此評估預(yù)后，為臨床治療疾病提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料 收集2009年1月～2015年7月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院確診的骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的64例胃癌患者，入選胃癌患者均經(jīng)術(shù)后病理活檢證實，骨轉(zhuǎn)移癥狀主要表現(xiàn)在肩背、脊柱、臀部或下肢有放射痛，有時會出現(xiàn)加劇性陣痛，活動受限，有些患者出現(xiàn)病理性骨折，故入安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院經(jīng)病理組織活檢或影像學(xué)骨掃描診斷確診骨轉(zhuǎn)移，因此64例此類患者納入分析。初診時，64例患者經(jīng)術(shù)后病理活檢均為腺癌，潰瘍性腺癌55例，印戒細(xì)胞癌6例，黏液腺癌3例；其中低中分化者45例，而高分化者19例；男43例，女21例，年齡40～80(中位年齡58.4歲，男女比例2 ∶1)歲；骨轉(zhuǎn)移數(shù)目單發(fā)者25例，多發(fā)者39例；其中55例患者合并骨外轉(zhuǎn)移；而41例有骨相關(guān)事件(skeletal-related event，SRE)；初診時ECOG評分中：3～4分者14例，0～2分者50例；血清Ca2+升高(>2.25 mmol/L)者有29例，血清ALP升高(>115 U/L)者有42例，血清CEA升高(>20 ng/L)者有27例，以及血清CA199升高(>40 ng/L)者47例；64例患者均采取了以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案治療，其中有20例患者接受過姑息性放療。

1.2 骨轉(zhuǎn)移診斷 骨轉(zhuǎn)移的診斷：① 病理學(xué)診斷：轉(zhuǎn)移部位經(jīng)組織病理活檢確診24例。② 影像學(xué)確診：通過單光子發(fā)射電子計算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)、CT或PET-CT和MRI檢查確診骨轉(zhuǎn)移；符合以下3條也可確診：① 骨掃描陽性，以及經(jīng)CT、MRI或X線任一檢查手段證實；② 骨掃描陽性，以及伴有局部疼痛或壓痛、病理性骨折或截癱；③ 骨掃描或者PET-CT提示骨轉(zhuǎn)移。符合以上至少一條者即可確診，共64例。骨相關(guān)事件(skeletal-related event ，SRE)：由惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨事件，包括病理性骨折、骨痛、高鈣血癥，外科干預(yù)，脊髓壓迫。

1.3 治療 原發(fā)灶治療：全組患者均以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療為主，同時聯(lián)合最佳支持治療。骨轉(zhuǎn)移灶治療：全組均接受至少一次的雙膦酸鹽抗骨破壞治療；其中癌痛患者接受鎮(zhèn)痛治療，鎮(zhèn)痛方法有藥物及局部姑息性放療。其中接受藥物鎮(zhèn)痛治療37例，單純姑息性放療治療20例，藥物加放療鎮(zhèn)痛有12例。

1.4 臨床病理參數(shù) 主要包括：年齡、性別、分化程度、骨轉(zhuǎn)移灶單發(fā)或多發(fā)、骨轉(zhuǎn)移部位(中軸骨為主)、是否合并骨外轉(zhuǎn)移、有無骨相關(guān)事件、初診時ECOG評分、是否放療、血清Ca2+和ALP、血清CEA及CA199。

1.5 隨訪方法 通過電話、信件以及門診復(fù)查等進(jìn)行隨訪，獲得中位生存時間(median overall survival，MOS)。OS計算方法為確診骨轉(zhuǎn)移的時間至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪至2015年7月，隨訪時間在1～55個月范圍，中位隨防時間為6.1個月，隨訪截止，失訪者已排除。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析。Kaplan-meier法計算生存率，并繪制生存曲線；用Log-rank檢驗對預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析，而采用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響OS的單因素分析 全組患者中位OS為6.13個月。截止隨訪結(jié)束時有5例患者生存。單因素分析顯示分化程度、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移灶部位及其他部位、初診時ECOG評分以及腫瘤標(biāo)志物CEA和CA199為預(yù)后影響因素；而性別、年齡、有無放療、有無骨相關(guān)事件、血清Ca2+和ALP與預(yù)后無相關(guān)性。見表1、圖1。

表1 64例患者的生存情況

2.2 影響OS的多因素分析 多因素分析顯示骨轉(zhuǎn)移灶部位、合并其他部位、初診時ECOG評分為影響OS的獨立因素。見表2。

圖1 64例胃癌患者不同臨床病理特征的OS曲線

因素BWald值Exp(B)P值95．0%CI骨轉(zhuǎn)移部位-0．6473．8860．5240．0490．275～0．996其他部位0．8518．8782．3430．0031．338～4．101ECOG1．0698．5322．9140．0031．422～5．972

3 討論

胃癌的發(fā)病率在消化系統(tǒng)腫瘤中仍居前列，早期胃癌預(yù)后較好。臨床上檢查時，較重視胃癌伴肝、肺轉(zhuǎn)移，卻常常忽略了存在骨轉(zhuǎn)移的可能。胃癌細(xì)胞只要侵及胃壁內(nèi)的小靜脈或淋巴管，均有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的潛在危險。特別是懷疑或證實腹腔淋巴結(jié)、肝、肺有轉(zhuǎn)移時，應(yīng)警惕骨轉(zhuǎn)移[3]。因此發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移時常常已處于晚期。胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，進(jìn)展迅猛。轉(zhuǎn)移通常伴有彌散性血管凝血、溶血性貧血等血液系統(tǒng)并發(fā)癥[4]。然而很少報道骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌，因此本研究收集了64例骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌患者，分析其預(yù)后因素。有國外文獻(xiàn)[5]報道胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間是100 d。Sudo et al[6]報道胃癌骨轉(zhuǎn)移后中位生存期為6個月, 還有報道全身化療可提高胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期[7]。本研究中64例胃癌患者均已接受化療，其中位生存期是6.13個月。與國內(nèi)外報道相符。

目前胃癌的病理類型主要為腺癌，本研究中患者病理類型均為腺癌。單因素分析顯示，低分化腺癌的OS較高分化的明顯縮短，而多因素分析顯示OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不能成為獨立預(yù)后因素。分化程度越低，OS越短，預(yù)后則相對較差?？赡茉蚴堑头只侔┍憩F(xiàn)為特有的彌漫性生長，處于游離寬松狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞易于脫落，造成脈管瘤栓，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致胃癌的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。低分化型的生物學(xué)行為決定了其較差的預(yù)后[8]。

由于晚期以血行轉(zhuǎn)移為主，大多數(shù)胃癌患者易出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。本組中多發(fā)者有39例，單發(fā)者25例，研究單因素分析顯示多發(fā)者的中位OS短于單發(fā)者。骨轉(zhuǎn)移部位多以中軸骨為主，主要侵犯以胸腰骶椎多見。本研究中骨轉(zhuǎn)移中軸骨者有34例，其中位OS較轉(zhuǎn)移其他骨部位的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用COX回歸模型多因素分析顯示，骨轉(zhuǎn)移部位是影響此類患者的獨立預(yù)后因素。與國外文獻(xiàn)[2]報道的胃癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素基本一致。有國外文獻(xiàn)[4]報道合并其他部位轉(zhuǎn)移(即骨外轉(zhuǎn)移)是胃癌骨轉(zhuǎn)移患者獨立預(yù)后因素。本研究單因素分析顯示，骨外轉(zhuǎn)移的中位OS明顯縮短，多因素分析顯示骨外轉(zhuǎn)移為影響OS的獨立因素。國內(nèi)研究[3,7]顯示骨外轉(zhuǎn)移為影響此類患者的預(yù)后因子。

本研究中ECOG 3～4分預(yù)后較差，單因素分析顯示ECOG評分0～2分較其3～4分患者的OS明顯延長。而且多因素分析顯示ECOG評分是影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立因素。這與國外報道的胃癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素基本一致[9-10]。

胃癌骨轉(zhuǎn)移患者血清CEA和CA199以及血清ALP水平可以作為判斷預(yù)后和生存時間的參考指標(biāo)，但是其報道一直有爭議。Turkoz et al[2]發(fā)現(xiàn)血清CEA和CA199升高影響患者預(yù)后，中位生存時間縮短。何健 等[11]的研究顯示血清CEA水平對預(yù)后有影響。本研究中單因素分析顯示血清CEA和CA199水平與胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)，多因素分析則并未見其對患者的預(yù)后有影響，其原因可能是國外研究報道的不是以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌患者，因此得到的結(jié)果是血清CEA和CA199水平不是影響以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)胃癌的預(yù)后因素。但本研究得到的樣本量有限，故仍需要擴(kuò)大樣本，進(jìn)行進(jìn)一步研究。Kusumoto et al[12]發(fā)現(xiàn)血清中ALP水平是診斷骨轉(zhuǎn)移的重要因素。本研究中血清ALP對中位OS亦無影響，而何健 等[11]研究顯示骨轉(zhuǎn)移時血清ALP 水平對其預(yù)后有影響?？紤]到血清ALP分界值(此研究CA199值取40 ng/L)不同，可能導(dǎo)致了計算對預(yù)后OS的影響也有不同。

以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃癌患者已處于晚期，因此目前胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段主要有化療、放療以及雙膦酸鹽治療等。骨轉(zhuǎn)移癌的最主要治療方式為以全身化療為主，局部放療及最佳支持治療為輔。胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療目的為防止原轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展和新轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn), 以及減少癌癥疼痛和病理性骨折的發(fā)生。放療可以有效地減少骨痛，提高ECOG評分，改善預(yù)后[13]。全組接受過放療者僅20例，多因素分析顯示不能成為預(yù)后的獨立因素。有報道[14]顯示最近有一種新上市的靶向藥物地諾單抗可以延長患者的生存時間。本研究中此類患者均接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，同時聯(lián)合最佳支持治療。盡管胃癌骨轉(zhuǎn)移尚無特殊的化療方案，鉑類聯(lián)合化療方案目前仍然是作為治療胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的首選方案[15]。

綜上所述，以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的胃腺癌多為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，其中軸骨轉(zhuǎn)移多見，常伴有骨外轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移部位，骨外轉(zhuǎn)移以及初診時ECOG評分為影響此類患者預(yù)后的獨立因素，而年齡、性別、有無骨相關(guān)事件、有無放療、血清Ca和ALP 等與患者預(yù)后無關(guān)。此類患者就診時已處于晚期，治療的目的為提高患者生存質(zhì)量、延長OS。結(jié)合此類患者的臨床特點，通過早期進(jìn)行骨掃描初篩，盡早確診并接受以化療為主的聯(lián)合治療，可能有助于提高其生存質(zhì)量及延長OS。

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Prognostic-related factors of 46 cases of gastric cancer with bone metastasis as an initial presentation

Ma Dianqing1，He Yifu1,2，Luo Huiqin2，et al

(1DeptofMedicalOncology,TheAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001;2DeptofMedicalOncology,AnhuiProvincialCancerHospital,Hefei230001)

ObjectiveToanalyzeprognostic-relatedfactorsof46casesofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentation.MethodsTheretrospectivestudyincluded64casesofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentation.TheKaplan-meierwasusedtoevaluatesurvival.Themedianoverallsurvival(OS)wasanalyzedamongdifferentclincalpathologicalparameters,includingsex,age,differentiationdegree,thenumberofbonemetastases,bonemetastasissiteandotherparts,radiotherapyornot,ECOGscore,bonerelatedevents,serumcalcium,alkalinephosphatase,thetumormarkerscarcinoembryonicantigenandcarbohydrateantigen199.TheCOXmodelwasemployedtoanalyzetheindependentfactorsofpatients.ResultsThemedianOSof64gastriccancerpatientswas6.13months.Thesinglefactoranalysisshowedthatthedegreeofdifferentiation,thenumberofbonemetastasis,bonemetastasissite,extraosseousmetastasisornot,ECOGscoreandthetumormarkersCEAandCA199wererelatedtotheprognosisofpatientswithgastriccancer(P<0.05).ThemultivariateanalysisshowedthattheindependentfactorsofOSwerebonemetastasis(OR=0.524, 95% CI:0.275～0.996, P=0.049),extraosseousmetastasis(OR=2.343, P=0.003,95% CI:1.338～4.101),theECOGscore(OR=2.914,P=0.003, 95% CI:1.422～5.972).ConclusionBonemetastasissiteandextraosseousmetastasis,ECOGscoreatfirstvisitofgastriccancerwithbonemetastasisasaninitialpresentationmaybetheindependentprognosticpredictorswithlong-termsurvival.

gastriccancer；bonemetastasis；clinicalcharacteristics；prognosispredictors

國家自然科學(xué)基金(編號：81071808)

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院1腫瘤科、3老年醫(yī)學(xué)科，合肥 2300012安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，合肥 230001

馬典慶，男，碩士研究生； 何義富，男，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：heyifu@csco.org.cn

時間：2016-10-12 13:23:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20161012.1323.029.html

R 735.2

A

1000-1492(2016)11-1676-05

10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.11.029

2016-07-21接收