張雋 陳海 康海娟 劉詩(shī)蒙 劉崢 董會(huì)卿

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利妥昔單抗治療5例難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病長(zhǎng)期療效觀察

張雋 陳海 康海娟 劉詩(shī)蒙 劉崢 董會(huì)卿

目的 觀察利妥昔單抗治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的長(zhǎng)期臨床療效及安全性。方法 回顧性分析作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科應(yīng)用利妥昔單抗治療的5例難治性NMOSD患者(經(jīng)糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療無(wú)效)的用藥經(jīng)過(guò)和臨床情況，比較治療前后年復(fù)發(fā)率(ARR)和擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分(EDSS)的差異，評(píng)價(jià)利妥昔單抗的療效和副作用。結(jié)果 應(yīng)用利妥昔單抗治療前，5例患者的EDSS和ARR中位數(shù)(四分位數(shù))分別為8.5(1.25)分和1(2.12)次；經(jīng)利妥昔單抗治療后，隨訪期間(隨訪時(shí)間中位數(shù)為52個(gè)月)5例患者的EDSS和ARR中位數(shù)(四分位間距)分別為2.5(5.75)分和0(0.35)次，治療前后患者的EDSS和ARR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間僅1例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 利妥昔單抗可改善難治性NMOSD患者的長(zhǎng)期臨床癥狀，可能是一種治療難治性NMOSD的有效藥物。

利妥昔單抗；難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。幻撍枨始膊。恢委?/p>

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)特指一組潛在發(fā)病機(jī)制與視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)相近，但臨床癥狀局限，不完全符合NMO診斷的相關(guān)疾病[1]。自Wingerchuk等初次提出視神經(jīng)脊髓炎譜系(neuromyelitis optica spectrum)的概念后，目前很多研究表明自身免疫B細(xì)胞和體液免疫機(jī)制影響NMOSD的發(fā)生發(fā)展[2-3]，尤其CD20+細(xì)胞與NMOSD的復(fù)發(fā)有密切關(guān)聯(lián)。CD20+是一種僅表達(dá)于B淋巴細(xì)胞，而在淋巴干細(xì)胞和漿細(xì)胞中不表達(dá)的抗原標(biāo)記物，選擇性清除CD20+B淋巴細(xì)胞可以改善NMOSD患者的預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率[4-5]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種抗CD20+的單克隆嵌合抗體，可選擇性地清除CD20+B淋巴細(xì)胞而不影響其再生和抗體生成。目前國(guó)外已有研究報(bào)道應(yīng)用RTX治療NMO及NMOSD，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示使用RTX治療可顯著改善預(yù)后并降低年復(fù)發(fā)率(ARR)[6-7]。而對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“激素”)或丙種球蛋白治療無(wú)效的難治性NMOSD患者的長(zhǎng)期療效尚無(wú)明確報(bào)道。本研究對(duì)5例難治性NMOSD患者使用RTX后的長(zhǎng)期療效進(jìn)行報(bào)道，以期為臨床難治性NMOSD患者的治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例資料 收集2010—2014年作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療無(wú)效的難治性NMOSD住院患者5例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者診斷符合2006及2015年Wingerchuk等[1，8]診斷標(biāo)準(zhǔn)：必要條件：①視神經(jīng)炎；②脊髓炎；支持條件：① 脊髓MRI異常延伸3個(gè)椎體節(jié)段以上；②頭顱MRI不符合多發(fā)性硬化(MS)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血清水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)檢測(cè)陽(yáng)性。確診NMO需要滿足必要條件兩項(xiàng)，支持條件中任意兩項(xiàng)。(2)本次發(fā)作經(jīng)激素或丙種球蛋白治療大于1個(gè)月，癥狀無(wú)改善〔擴(kuò)展殘疾量表評(píng)分(EDSS)無(wú)變化〕。(3)使用RTX治療時(shí)，患者或家屬需簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除MS、血管炎、血管畸形、腫瘤等疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集：收集患者性別、年齡、病程、EDSS評(píng)分、實(shí)驗(yàn)檢查以及影像學(xué)檢查結(jié)果等資料。

1.2.2 腦脊液及血清抗體檢查：應(yīng)用細(xì)胞間接免疫熒光轉(zhuǎn)染法檢測(cè)患者入院時(shí)血清及腦脊液AQP-4、寡克隆區(qū)帶(OB)等抗體。抗體的檢測(cè)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢測(cè)。

1.2.3 影像學(xué)檢查：應(yīng)用德國(guó)Siemens 3.0T MRI掃描儀對(duì)所有入組患者行MRI常規(guī)序列T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)檢查，部分患者行彌散加權(quán)成像(DWI)序列、釓噴酸葡胺強(qiáng)化檢查。

1.2.4 給藥方法：急性期靜脈點(diǎn)滴RTX(豪夫邁-羅氏公司，瑞士)500 mg，1次/d，50 mg/h持續(xù)泵入，連續(xù)給藥4次[9]。RTX給藥前30 min予苯海拉明20 mg肌肉注射、地塞米松5 mg入小壺、對(duì)乙酰氨基酚650 mg口服，同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)測(cè)量心率、呼吸、血壓等生命體征變化。于RTX治療前及治療1周后檢測(cè)外周循環(huán)淋巴細(xì)胞CD20+B細(xì)胞計(jì)數(shù)，如治療1周其計(jì)數(shù)為零則停止RTX重復(fù)給藥，經(jīng)密切觀察CD20+直至大于零可重復(fù)給藥。

1.2.5 EDSS評(píng)分及隨訪 于RTX治療前行EDSS評(píng)分，并于2015-01對(duì)5例患者進(jìn)行電話隨訪，對(duì)患者目前狀況進(jìn)行EDSS評(píng)分。

1.2.6 ARR：統(tǒng)計(jì)RTX治療前后的ARR。復(fù)發(fā)的定義為與上一次發(fā)作間隔時(shí)間大于30 d，出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)惡化的癥狀，并且癥狀持續(xù)至少24 h，該癥狀可以使EDSS評(píng)分增加至少0.5分。ARR為平均每年復(fù)發(fā)的次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用自身對(duì)照配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 患者均為女性，發(fā)病年齡22～56歲，平均(41.6±15.1)歲，用藥前病程中位數(shù)為150 d，四分位間距為412 d。5例患者中，1例為腦干空間限定型(病灶部位局限在腦干，圖1)，余4例為長(zhǎng)脊髓病變型(病灶部位局限在長(zhǎng)節(jié)段脊髓，圖2)。病例3患者抗SSA抗體、抗SSB及抗核抗體均為陽(yáng)性，病例4抗SSA抗體和抗核抗體均為陽(yáng)性，另3例未行自身抗體檢測(cè)?；颊叩纳窠?jīng)功能、用藥、復(fù)發(fā)和隨訪情況見(jiàn)表1，腦脊液及影像學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 療效觀察 5例患者于RTX治療前EDSS評(píng)分中位數(shù)為8.5分，四分位數(shù)間距為1.25分；經(jīng)RTX治療后，隨訪時(shí)(2015-01)5例患者的最佳EDSS評(píng)分中位數(shù)為2.5分，四分位數(shù)間距為5.75分，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。RTX治療前，5例患者的ARR中位數(shù)為1次，四分位數(shù)間距為2.12次；隨訪期間5例患者的ARR中位數(shù)為0，四分位數(shù)間距為0.35次，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。5例患者EDSS評(píng)分和ARR具體結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 隨訪及副作用 隨訪期間，病例3及病例4有復(fù)發(fā)，而余3例無(wú)再次復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者均為RTX治療僅1次者，RTX治療2次以上的另3例患者無(wú)復(fù)發(fā)。除病例1在首次使用時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹，余4例均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。病例1在出現(xiàn)不適癥狀后，立即停止注射RTX，輸注地塞米松、苯海拉明后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)使用RTX后，再未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

圖1 病例1頭顱MRI檢查顯示延髓(A，T2WI像)、腦橋(B，T1WI像)、中腦(C，T1WI像)部位見(jiàn)可見(jiàn)異常信號(hào) 圖2 病例5胸椎MRI T2WI檢查可見(jiàn)第6頸椎至第1胸椎水平異常信號(hào)

患者編號(hào)發(fā)病年齡(歲)性別病程(d)隨訪時(shí)間(月)最佳EDSSa治療前EDSSb隨訪末EDSSRTX治療時(shí)間點(diǎn)c(d)RTX治療次數(shù)治療前ARRb隨訪時(shí)ARR122女150120.06.50.02732.000.00252女2660.09.01.02630.000.00349女150523.08.56.52513.000.25456女730531.08.52.52810.750.44529女30601.08.56.02721.000.00

注：NMOSDs：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，表2同；EDSS：擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分；RTX：利妥昔單抗；ARR：年復(fù)發(fā)率；a表示本次發(fā)作前的最佳EDSS；b表示使用RTX治療前；c表示糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效至RTX治療的間隔時(shí)間

表2 5例NMOSDs患者入院時(shí)腦脊液、血液及MRI檢查結(jié)果

注：腦脊液檢查正常參考值：葡萄糖45～80 mg/dL，蛋白15～45 mg/dL，氯化物118～128 mmol/L；AQP-4：水通道蛋白4；OB：寡克隆區(qū)帶；+：陽(yáng)性；-：陰性；/：表示未檢測(cè)

3 討論

NMO疾病譜包括NMO、視神經(jīng)炎(復(fù)發(fā)的或雙側(cè)同時(shí)發(fā)病)、特發(fā)的或復(fù)發(fā)的長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎(MRI上有≥3個(gè)椎體受累)、亞洲視神經(jīng)-脊髓型MS(Asian optic-spinal multiple sclerosis，OSMS)、患有系統(tǒng)免疫疾病的視神經(jīng)炎或長(zhǎng)脊髓節(jié)段脊髓炎、視神經(jīng)炎或脊髓炎并患有NMO典型腦部受損病灶(下丘腦、胼胝體、腦室周和腦干)[8]。NMOSD患者腦脊液檢查除特異性抗體陽(yáng)性外，無(wú)其他明顯特異性[10]，AQP-4抗體的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了體液免疫在NMO疾病譜發(fā)生發(fā)展的重要作用。隨著研究的進(jìn)展，下列發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明B細(xì)胞在NMOSD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用：(1)利用RTX選擇性促使B細(xì)胞凋亡可減少疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；一些小型研究表明，血漿交換或通過(guò)免疫吸附選擇性使免疫球蛋白減少也可降低疾病的復(fù)發(fā)。(2)將包括AQP-4抗體在內(nèi)的相關(guān)抗體注射入大鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及加重自體免疫性腦脊髓炎的嚴(yán)重程度。(3)在NMO損害的活動(dòng)期出現(xiàn)免疫球蛋白沉積和補(bǔ)體的激活[11]。因此，減少外周循環(huán)中B細(xì)胞可減輕疾病的發(fā)展，而RTX正是針對(duì)減少B細(xì)胞達(dá)到治療的目的。RTX是一種嵌合式單克隆抗體，直接拮抗CD20+蛋白，可通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的聯(lián)合方式清除CD20+B細(xì)胞，從而影響抗體的產(chǎn)生、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和B細(xì)胞介導(dǎo)的抗原呈遞反應(yīng)和T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活。此外，RTX可通過(guò)對(duì)CD20+B細(xì)胞的調(diào)理素作用激活內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)，促進(jìn)凋亡B細(xì)胞的清除[12]?，F(xiàn)有研究表明，RTX可清除外周血中100%和腦脊液中90%的CD20+細(xì)胞，而CD20+細(xì)胞的再生與疾病的活動(dòng)性相關(guān)[5]，使用RTX治療后CD20+細(xì)胞再次出現(xiàn)的時(shí)間因人而異。因此，緩解期治療方案應(yīng)基于患者CD20+細(xì)胞再次出現(xiàn)的情況而制定。研究結(jié)果提示對(duì)于緩解期NMOSD患者每6～9個(gè)月再次使用RTX是安全和耐受的[13]。

本研究中病例1責(zé)任病灶僅限于腦干，屬于NMOSD的腦干空間限定型，在兩次大劑量激素沖擊治療無(wú)效后，連續(xù)使用RTX治療3次，隨訪期間EDSS評(píng)分為0，且無(wú)復(fù)發(fā)。另4例患者責(zé)任病灶均在脊髓，且病灶長(zhǎng)度均大于3個(gè)椎體，而頭顱MRI檢查未見(jiàn)異常。病例2在大劑量激素沖擊治療2次后，病情仍進(jìn)展性加重，連續(xù)使用RTX治療3次后，神經(jīng)功能恢復(fù)較好，且隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)；病例5連續(xù)使用RTX 2次后，EDSS明顯降低，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)。病例3、病例4應(yīng)用RTX治療1次，隨訪期間病例4神經(jīng)功能恢復(fù)良好，病例3雖然有復(fù)發(fā)，但均未加重病情，EDSS評(píng)分較RTX治療前降低，提示RTX可能是一種治療難治性NMOSD患者的有效藥物。Ip等[2]通過(guò)對(duì)7例NMOSD和NMO患者的觀察研究證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

近年來(lái)，國(guó)外研究報(bào)道NMO及NMOSD患者使用RTX治療后可降低ARR，提高殘疾功能的恢復(fù)[14]。Kim等[15]對(duì)30例經(jīng)RTX治療的NMOSD患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，26例患者的ARR顯著降低，18例患者在使用RTX治療后無(wú)復(fù)發(fā)，28例患者殘疾功能提高或者保持穩(wěn)定，隨訪期間沒(méi)有因明顯副作用而被終止觀察的事件發(fā)生。Ip等[2]研究7例使用RTX治療的患者(4例NMOSD和3例NMO)，結(jié)果顯示，RTX可顯著減少?gòu)?fù)發(fā)率，降低EDSS評(píng)分；同時(shí)，在患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀后，及早使用RTX治療預(yù)后更好。Pellkofer等[16]研究9例使用5次RTX作為二線治療的NMO患者，結(jié)果表明多次使用RTX可維持大多數(shù)患者的臨床穩(wěn)定性，且再一次證實(shí)疾病活動(dòng)性和B細(xì)胞凋亡有關(guān)，但和AQP-4抗體相關(guān)性還不明確，患者可以耐受5次系統(tǒng)性的RTX治療，且首次使用RTX治療后，后續(xù)使用應(yīng)在復(fù)發(fā)前注射效果更好。Jacob等回顧性分析25例NMO，結(jié)果提示使用RTX后可減低復(fù)發(fā)率和穩(wěn)定或提高殘疾功能[17]。Pawate等[18]對(duì)6例孤立的長(zhǎng)脊髓節(jié)段脊髓炎患者的研究也證明這一點(diǎn)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

此外，檢測(cè)自身抗體的2例患者中，結(jié)果均為陽(yáng)性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道AQP4抗體陽(yáng)性者超半數(shù)患者ANA陽(yáng)性，約1/5患者抗SSA抗體陽(yáng)性。SSA抗原存在內(nèi)皮細(xì)胞上，而SSA抗體會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破損，故考慮SSA抗體與血-腦屏障破壞有關(guān)，繼而激發(fā)AQP4抗體的產(chǎn)生[19]。ANA陽(yáng)性患者脊髓損害節(jié)段相對(duì)較長(zhǎng)，神經(jīng)功能損傷重，且易復(fù)發(fā)。對(duì)于這類(lèi)患者，在激素或丙球治療無(wú)明顯改善后，應(yīng)及早使用RTX治療。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于RTX治療NMOSD的標(biāo)準(zhǔn)方案仍在探索中，比較認(rèn)可的方案為：急性期每周注射1次，每次使用劑量按375 mg/m2計(jì)算，連續(xù)使用4次或者每次使用1000 mg，間隔2周使用兩次[20]。緩解期每6～9個(gè)月重復(fù)注射可以降低復(fù)發(fā)率，并且患者可耐受[20]。但由于RTX價(jià)格昂貴，且患者依從性不一致，本研究中只有3例患者連續(xù)使用RTX大于2次，且無(wú)緩解期復(fù)查病情而繼續(xù)使用RTX治療的相關(guān)資料。因此，有關(guān)RTX治療的確切療效以及方案仍需繼續(xù)研究。

綜上可見(jiàn)，對(duì)于難治性NMOSD患者，無(wú)論是腦干空間限定型還是長(zhǎng)脊髓節(jié)段型，在經(jīng)過(guò)反復(fù)的激素沖擊治療無(wú)效或癥狀緩解不明顯時(shí)，抗CD20+RTX可能是一種既安全又有效的療法。但目前本文觀察研究病例數(shù)少，尚需大樣本、多中心的研究及長(zhǎng)時(shí)間隨訪。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

A long-term follow-up of 5 patients with refractory neuromyelitis optica spectrum disorder after rituximab treatment

ZHANGJun，CHENHai，KANGHaijuan，LIUShimeng，LIUZheng，DONGHuiqing*.

*DepartmentofNeurology，XuanwuHospitalofCapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China

DONG Huiqing， Email： shshtt@sina.com

Objective To observe the long-term effect and safety in 5 refractory neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD) patients treated with rituximab(RTX). Methods The clinical course and neurological function of 5 refractory NMOSD patients treated with RTX were retrospectively analyzed. These patients had no response to steroids or immunoglobulin in our department of neurology， Xuanwu Hospital. Annualized relapse rate (ARR) and the expanded disability status scale score(EDSS) were recorded and compared before and after treatment. And the efficacy and side effects of RTX were valued. Results Before RTX treatment， the median and interquartile range of EDSS and ARR were 8.5(1.25) and 1(2.12) times respectively. In the follow-up period(the medium time is 52 months)， the median and interquartile range of EDSS and ARR were 2.5(5.75) and 0(0.35) times respectively， with significant reduction in ARR and improvements in EDSS. Mild side effect occurred in one case， no severe side effects occurred. Conclusions RTX can improve the clinical symptoms among refractory NMOSD patients in long-term observation， and could be an effective and safe therapy.

rituximab; refractory neuromyelitis optica specturm disorder; demyelinating disease; treatment

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.002

北京市科委首都市民健康項(xiàng)目培育(Z131100006813020)

100053首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

董會(huì)卿，Email：shshtt@sina.com

R744.5+2

A

1006-2963(2016)04-0235-05

2015-12-17)