田俊磊 韓曉琛 戚曉昆 姚生

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POEMS綜合征六例臨床特點分析

田俊磊 韓曉琛 戚曉昆 姚生

目的 分析POEMS綜合征的臨床特點，提高臨床醫(yī)生對該病的認識。方法 收集海軍總醫(yī)院2005-01—2015-05確診的POEMS綜合征6例，回顧分析其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及預后等資料。結果 男5例、女1例，發(fā)病年齡39～59歲；疾病初期臨床表現(xiàn)可僅累及1個或2個系統(tǒng)，隨著病情進展，臨床表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病、皮膚改變及單克隆漿細胞異常增生6例，臟器及淋巴結腫大5例，內(nèi)分泌異常5例，視乳頭水腫4例，漿膜下積液3例，腦脊液蛋白細胞分離6例，血和腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性2例。行腓腸神經(jīng)活檢2例，病理學檢查示活動性軸索病變伴髓鞘脫失。行發(fā)射型計算機斷層(ECT)檢查4例，結果顯示骨髓增生性改變3例。行PET-CT檢查2例，均顯示硬化性骨病。誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)4例，慢性周圍神經(jīng)病2例。結論 POEMS綜合征常累及多個系統(tǒng)，常見的受累系統(tǒng)為周圍神經(jīng)系統(tǒng)和單克隆漿細胞異常增生的血液系統(tǒng)，早期易誤診為CIDP。血免疫固定電泳/PET-CT檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)該病。

POEMS綜合征；臨床特點；輔助檢查

POEMS綜合征，又稱Crow-Fukase綜合征，是一種與漿細胞異常增生密切相關并累及多系統(tǒng)病變的副腫瘤綜合征[1]，臨床以多發(fā)性周圍神經(jīng)病(polyneuropathy)、臟器腫大(organomegaly)、內(nèi)分泌障礙(endocrinopathy)、M蛋白血癥(M-protein)和皮膚病變(skin change)為主要臨床特征。POEMS綜合征臨床較為少見，臨床表現(xiàn)多樣，早期極易誤診和漏診。該研究對6例POEMS綜合征的臨床資料進行總結分析，以提高對該病的認識。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 收集海軍總醫(yī)院2005-01—2015-05確診的POEMS綜合征6例。入組標準：依據(jù)2003年Dispenzieri等[2]提出的診斷標準，需符合以下2條主要標準和至少1條次要標準。主要標準：(1)多發(fā)性周圍神經(jīng)?。?2)單克隆漿細胞增殖性異常。次要標準：(1)骨骼損害；(2)巨大淋巴結增生癥(Castleman病)；(3)器官腫大(脾、肝或淋巴結)；(4)內(nèi)分泌病(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺和胰腺)；(5)水腫(外周性水腫、腹水及胸水)；(6)皮膚改變(色素沉著、多毛癥、多血質(zhì)、血管瘤和白甲)；(7)視乳頭水腫。

1.2 方法 回顧性分析6例POEMS綜合征患者的臨床和實驗室檢查資料，總結其首發(fā)和后期癥狀表現(xiàn)以及實驗室檢查的變化特點。

2 結果

2.1 一般資料 6例POEMS綜合征患者中男5例、女1例，起病年齡為39～59歲；首診到確診時間13個月～60個月；均為隱匿起病。首診于神經(jīng)內(nèi)科5例，腎內(nèi)科1例。誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)4例，慢性周圍神經(jīng)病2例。該組患者一般臨床特點及相關實驗室檢查結果見表1和表2。

2.2 多發(fā)性周圍神經(jīng)病變 多發(fā)性周圍神經(jīng)病變6例，首發(fā)癥狀分別表現(xiàn)為單側下肢麻木2例、雙下肢麻木2例、雙下肢無力及皮膚變黑各1例。隨著病情進展，所有患者均出現(xiàn)感覺及運動障礙和肌肉不同程度的萎縮。下肢感覺障礙重于上肢，遠端重于近端。6例肌電圖示感覺和運動神經(jīng)傳導均有不同程度受損。自主神經(jīng)系統(tǒng)受累2例，其中站立時即刻出現(xiàn)全身變紫伴心率增快1例，雙腳受涼出現(xiàn)顏色變紫1例。

2.3 單克隆漿細胞增生 免疫固定電泳檢查6例，發(fā)現(xiàn)M蛋白6例，重鏈A陽性3例、重鏈G陽性3例；輕鏈LAMBDA陽性3例、輕鏈KAPPA陽性2例。尿本周蛋白檢查陰性6例，1年后復查陽性1例。

表1 POEMS綜合征患者的臨床特點

表2 POEMS綜合征患者的實驗室檢查結果

注：ATCH：促腎上腺皮質(zhì)激素；/：未行檢測

A：病灶在CT上的定位像(軸位)；B：合成后的PET-CT像(軸位)；C：病灶在CT上的定位像(矢狀位)；D：病灶的PET像(矢狀位)；E：合成的PET-CT像(矢狀位) 圖1 病例1患者行脊柱PET-CT檢查示硬化性骨病(箭頭所示)

2.4 臟器腫大(查體及超聲) 多發(fā)淋巴結腫大5例，肝臟腫大4例，脾腫大3例，雙側腎上腺增生1例。

2.5 內(nèi)分泌異常 血脂異常5例，隨機血糖升高1例，血ATCH濃度明顯增高2例，垂體功能異常2例，甲狀腺功能異常3例，甲狀腺PET檢查示低密度1例，男性乳腺發(fā)育1例，性激素7項檢測異常3例，閉經(jīng)1例。

2.6 皮膚改變 皮膚改變6例，皮膚發(fā)紅2例，皮膚顏色加深2例，皮膚發(fā)紫1例，皮膚發(fā)黑1例，皮膚干燥1例，皮膚多汗1例。

2.7 其他檢查 腰穿腦脊液檢查6例，均可見蛋白細胞分離現(xiàn)象。血及腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性2例；血小板升高 3例，紅細胞增多1例，白細胞升高3例，紅細胞沉降率增快2例，C反應蛋白升高1例；心電圖檢查示完全性左束支傳導阻滯致竇性心動過緩1例；抗核抗體弱陽性2例；骨穿檢查5例，其中骨髓異常增生4例；發(fā)射型計算機斷層(ECT)檢查4例，其中骨髓增生性改變3例；PET-CT檢查2例，均顯示硬化性骨病(圖1)。視乳頭水腫4例；超聲檢查示漿膜下積液3例(胸腔積液1例，多漿膜腔積液2例)。腓腸神經(jīng)活檢2例，病理結果示活動性軸索病變伴髓鞘脫失(圖2)。

A：甲苯胺藍染色；B：髓鞘染色圖2 病例1患者行腓腸神經(jīng)活檢可見有髓纖維明顯減少，伴有軸索再生

2.8 治療及預后 甲潑尼龍沖擊后聯(lián)用免疫抑制劑治療3例(環(huán)磷酰胺2例、硫唑嘌呤1例)，甲潑尼龍沖擊后聯(lián)用丙種球蛋白1例，單純小劑量糖皮質(zhì)激素1例，未予糖皮質(zhì)激素治療而僅給予神經(jīng)營養(yǎng)治療1例。6例患者治療后病情均無明顯緩解。后隨訪2例患者在外院接受大劑量馬法蘭治療基礎上行血自體干細胞移植治療，臨床癥狀有所改善，另4例患者病情有不同程度加重。

3 討論

POEMS綜合征是以單克隆免疫球蛋白異常增多導致多器官功能受損的一類疾病，周圍神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、皮膚、腎臟和消化系統(tǒng)比較常受累。Crow和Fukase分別于1956年和1968年描述了本病，1980年Bardwick等提出POEMS綜合征的概念。1984年Nakanishi等將其稱為Crow-Fukase綜合征。直到2003年Dispenzieri等提出POEMS綜合征的診斷標準。其確切的病因和發(fā)病機制尚不十分清楚，研究發(fā)現(xiàn)B細胞克隆性增殖導致單克隆免疫球蛋白升高及免疫調(diào)節(jié)異常是導致POEMS綜合征形成的主要因素[3]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平[4]、人類皰疹病毒或EB病毒感染及遺傳因素等也與POEMS綜合征密切相關。

多發(fā)周圍神經(jīng)病是POEMS綜合征的主要臨床特點，因此被列為診斷標準的必要條件之一。

本文報道的6例患者均出現(xiàn)感覺和運動障礙表現(xiàn)。以感覺障礙為首發(fā)癥狀起病者4例，其余2例首發(fā)癥狀分別為皮膚變黑及雙下肢無力，后期也同樣出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的表現(xiàn)。隨著疾病進展，表現(xiàn)為不同程度的套樣感覺障礙，漸累及運動障礙并出現(xiàn)肌肉萎縮，四肢深反射減弱至消失。下肢感覺障礙均重于上肢，遠端重于近端。自主神經(jīng)系統(tǒng)受累2例，其中1例表現(xiàn)為站立后即出現(xiàn)全身變紫且心率增快，另1例為雙腳受涼后出現(xiàn)顏色變紫。肌電圖檢查示感覺和運動軸索、髓鞘均受累，尤以軸索損傷為主。腓腸神經(jīng)病理檢查2例，病理特點示活動性軸索病變伴髓鞘脫失，與其電生理結果相符。有研究結果顯示POEMS綜合征早期神經(jīng)病變主要表現(xiàn)在脫髓鞘，隨著病情進展出現(xiàn)軸突損傷[5]。本組6例患者中5例出現(xiàn)臟器或淋巴結腫大，其中多發(fā)淋巴結腫大5例，肝臟腫大4例，脾腫大3例，雙側腎上腺增生1例。這與Dispenzieri等[6]報道的POEMS綜合征主要表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結腫大相吻合。除上述器官外，頜下腺及子宮也可受累。內(nèi)分泌系統(tǒng)受累也比較常見，本組患者中表現(xiàn)為甲狀腺功能異常3例，性激素異常3例，垂體激素異常2例，血脂異常5例，血糖增高2例；臨床表現(xiàn)為性功能障礙3例，男性乳腺發(fā)育、腎上腺皮質(zhì)功能減退和過早閉經(jīng)各1例 。國外文獻報道約84%的POEMS綜合征可伴有內(nèi)分泌改變，其中以下丘腦-腺垂體-性腺軸異常更為突出，男性患者最常見的是勃起功能障礙[6]。皮膚改變表現(xiàn)為局部或彌漫性皮膚色素沉著、黑變、皮膚血管瘤及白甲等[7]，其中以皮膚血管瘤及白甲特異性更強，24%～44%的POEMS綜合征可有多個皮膚血管瘤的臨床表現(xiàn)[8]。本組患者皮膚顏色深3例，發(fā)紅2例，發(fā)紫和干燥各1例，未發(fā)現(xiàn)皮膚血管瘤及白甲。本組患者出現(xiàn)視乳頭水腫4例，與腦脊液壓力并不平行，可能與VEGF產(chǎn)生過多有關[9]。文獻報道視乳頭水腫有助于預測POEMS綜合征死亡的風險[10]。本組2例患者行PET-CT檢查，均發(fā)現(xiàn)硬化性骨病，可見PET-CT檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)微小的硬化性骨病[11]。

導致POEMS綜合征最重要病因是骨髓單克隆漿細胞異常增值，95%以上的M蛋白為λ輕鏈型，可通過檢測血或尿發(fā)現(xiàn)。本組6例患者均進行血免疫固定電泳測定，6例M蛋白異常。陰性患者可通過尿本-周蛋白或骨髓活檢免疫組化染色等證實。多克隆免疫球蛋白異常增生可導致血清游離輕鏈比例增高，通過血清游離輕鏈檢查有助于POEMS綜合征的診斷[12]。

由于患者出現(xiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病伴腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象，因此，POEMS綜合征最易誤診為CIDP。最近研究結果顯示血小板計數(shù)有助于鑒別POEMS綜合征和CIDP，約53.7%的POEMS綜合征患者血小板增多，而CIDP僅為1.5%[13]。本組患者接受糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑(丙種球蛋白)等治療效果均不明顯，后隨訪2例患者在外院接受大劑量馬法蘭治療的基礎上行血自體干細胞移植，臨床癥狀有一定改善，另4例患者病情有不同程度加重。Karam 等長期隨訪經(jīng)血自體干細胞移植治療的POEMS綜合征患者顯示其不僅可改善神經(jīng)癥狀，而且可降患者低殘疾率[14]，提示血自體干細胞移植可能是一種治療POEMS綜合征的有效方法。對于孤立性病灶者可進行局部放療，對于多處病灶及巨大型(>5 cm)漿細胞瘤的POEMS綜合征患者可在全身治療后改為局部放射治療[15]。研究發(fā)現(xiàn)馬法蘭聯(lián)合地塞米松、來那度胺、沙利度胺有助于改善POEMS綜合征的臨床癥候。除與CIDP鑒別外，POEMS綜合征還應與惡性M蛋白病、結締組織病、多發(fā)性骨髓瘤、腎炎、糖尿病周圍神經(jīng)病及性功能障礙等疾病相鑒別。

綜上所述，POEMS綜合征是一種比較少見的克隆性漿細胞病，早期起病可能僅表現(xiàn)為一個系統(tǒng)受累，隨著病情的進展，逐漸累及多個系統(tǒng)。當遇到不能解釋的多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、皮膚顏色變化、臟器腫大及內(nèi)分泌異常等單組或多組臨床癥候時，應想到POEMS綜合征的可能。

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(本文編輯：時秋寬)

Clinical analysis on 6 cases with POEMS syndrome

TIANJunlei，HANXiaochen，QIXiaokun，YAOSheng*.

*People’sLiberationArmyMedicalSchool；DepartmentofNeurology，NavyGeneralHospital，Beijing100048，China

YAO Sheng，Email：bjyaosheng@sina.com

Objective To analyze the clinical features of POEMS syndrome in order to improve the recognition of the disease. Methods Clinical features，auxiliary examination，treatment and prognosis of 6 patients with POEMS syndrome admitted to Navy General Hospital during 2005-01—2015-05 were retrospectively analyzed. Results Five male and one female patients were included，aging from 39-53 years old.Early clinical manifestations of the disease might involve only one or two systems.As the disease progressed，all patients had polyneuropathy，skin changes and monoclonal plasma cell proliferative disorder.Five cases had organs and lymph node enlargement.Five cases had endocrine abnormality.Other clinical features were shown as follows：4 cases had papilledema，3 cases had serous effusion，6 cases performed cerebral spinal fluid(CSF)protein cell separation，2 cases were positive for blood and CSF oligoclonal bands.Sural nerve biopsy was performed in 2 cases，the pathological examination showed axonal lesion with myelin depigmentation.Emission computed tomography(ECT)was performed in 4 cases .The results showed 3 cases with myeloproliferative disorders.PET-CT was performed in 2 cases and osteopetrosis was observed in both of them.Four cases were misdiagnosed as chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy(CIDP)，2 cases were misdiagnosed as chronic peripheral neuropathy. Conclusions POEMS syndrome often involves multiple systems，peripheral nervous system and monoclonal plasma cell dysplasia of the blood system are common.POEMS syndrome in the early stage could be easily misdiagnosed as CIDP，immune serum fixed electrophoresis and PET-CT could contribute to identify the disease.

POEMS syndrome；clinical features；auxiliary examination

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04-010

100853 解放軍醫(yī)學院(田俊磊、姚生)；100048 海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(田俊磊、韓曉琛、戚曉昆、姚生)

姚生，Email：bjyaosheng@sina.com

R747.9

A

1006-2963(2016)04-0272-05

2015-04-14)