尹小蘭, 許 青

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092

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·論 著·

索拉非尼聯(lián)合立體定向精確放療治療肝癌肺轉(zhuǎn)移療效觀察

尹小蘭, 許 青*

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092

目的： 觀察靶向藥物索拉非尼(sorafenib)聯(lián)合立體定向精確放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療原發(fā)性肝癌(HCC)肺轉(zhuǎn)移的臨床療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的安全性。方法： 將2011年6月至2013年6月收治的60例HCC伴肺轉(zhuǎn)移患者分2組，聯(lián)合治療組30例，行索拉非尼聯(lián)合SBRT；對(duì)照組30例，僅行SBRT。比較兩組患者治療結(jié)束3個(gè)月的短期療效及不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期療效(1年、2年生存率及中位生存期)。結(jié)果： 治療后3個(gè)月隨訪，聯(lián)合治療組總有效率80.2%，顯著高于對(duì)照組(73.3%)(P=0.045);聯(lián)合治療組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.5個(gè)月；對(duì)照組為4.6個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02)；聯(lián)合治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)；對(duì)照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)；聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月，對(duì)照組為11.8個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；兩組患者毒性反應(yīng)均可耐受，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論： 索拉非尼聯(lián)合SBRT與單純SBRT組相比，可顯著提高HCC肺轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存期，且無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

立體定向放射治療；索拉非尼；原發(fā)性肝癌；肺轉(zhuǎn)移；聯(lián)合治療

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人們的健康。有資料[1-3]顯示，全球大約每年有50萬(wàn)人罹患HCC。其中我國(guó)的新發(fā)病例大約占一半以上，每年約有11萬(wàn)人死亡，占全世界HCC死亡人數(shù)的45%[4-5]?？梢?jiàn)我國(guó)HCC的高發(fā)趨勢(shì)已十分嚴(yán)峻，應(yīng)引起足夠重視。目前，隨著外科和影像技術(shù)的發(fā)展，HCC的預(yù)后有了一定程度的改善，但其治療療效仍不盡如人意。外科手術(shù)治療是HCC患者的首選有效的治療方法，但由于HCC的起病較為隱匿，早期癥狀通常不典型，至發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已為中晚期，因此超過(guò)70%的HCC患者伴有門(mén)靜脈高壓或者多中心病變的疾病進(jìn)展表現(xiàn)，大部分患者喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[6-7]。而高復(fù)發(fā)率和過(guò)早遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療HCC的一大困境[6-7]。HCC肝外轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位是肺。目前，對(duì)于HCC伴肝外轉(zhuǎn)移的患者，主要的治療方式有手術(shù)、動(dòng)脈栓塞化療、化療、放療、靶向治療、免疫治療及中醫(yī)中藥治療等[8-9]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究[10-12]顯示，立體定向精確放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療原發(fā)性HCC伴或不伴肝外轉(zhuǎn)移有較好的療效和較小的不良反應(yīng)，是失去手術(shù)機(jī)會(huì)原發(fā)性HCC及HCC伴肝外轉(zhuǎn)移的有效治療手段之一。靶向藥物索拉非尼是目前為止唯一被證明能延長(zhǎng)HCC患者生存期的系統(tǒng)性治療藥[13]。

為探討HCC伴肺轉(zhuǎn)移患者的治療，本研究選取2011年6月份至2013年6月解放軍第411醫(yī)院放療科收治的60例患者為研究對(duì)象，并分成2組。一組患者行索拉非尼聯(lián)合體部SBRT，一組患者單獨(dú)行SBRT。收集治療前后的臨床及影像學(xué)資料并進(jìn)行分析，比較兩組患者治療結(jié)束3個(gè)月的療效效果及不良反應(yīng)、長(zhǎng)期療效(1年、2年生存率及中位生存期)以及隨訪情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2011年6月1日至2013年6月30日，選取符合條件的HCC患者60例為研究對(duì)象，其中男性54例、女性6例；年齡25～75歲，中位年齡55歲；病理證實(shí)46例、臨床診斷14例。所有的患者診斷均符合2001年9月份廣州全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》，且均證實(shí)為HCC肺轉(zhuǎn)移(無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移)(巴塞羅那分期均屬BCLC C期)。其中經(jīng)上腹部MRI增強(qiáng)等影像學(xué)檢查證實(shí)肝臟無(wú)病灶或病灶控制良好35例，肝臟病灶未控25例。肺轉(zhuǎn)移的確診主要依據(jù)CT或PET-CT，其主要表現(xiàn)為肺野內(nèi)的占位陰影，邊緣清晰，分布兩肺或局部限于一側(cè)肺野或肺葉，可伴或不伴臨床癥狀。按患者意愿分聯(lián)合治療組和對(duì)照組，每組30例，其中聯(lián)合治療組行索拉非尼聯(lián)合SBRT(伽瑪?shù)?；對(duì)照組僅行SBRT。兩組HCC患者的資料均衡性比較如表1所示。兩組的性別、年齡、治療前體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status,PS)評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白(AFP)水平、肺部結(jié)節(jié)大小、個(gè)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC、肝臟病灶情況等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者采用SBRT，即伽瑪?shù)吨委?。通過(guò)OUR-QGD型體部立體定向精確放射治療系統(tǒng)對(duì)肝臟未控病灶和肺轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行治療，根據(jù)患者的病灶部位選擇合適體位仰臥或俯臥于CT定位模擬架的三維立體定向體架中的負(fù)壓袋內(nèi)，固定好體位，抽至真空固定軀體，仔細(xì)核對(duì)定位架數(shù)據(jù)，以3～5 mm層厚在CT下對(duì)病灶進(jìn)行完整掃描，掃描結(jié)束后記錄N型尺數(shù)據(jù)，再次仔細(xì)核對(duì)定位尺數(shù)據(jù)及患者體表標(biāo)記點(diǎn)的X、Y、Z坐標(biāo)值，并詳細(xì)紀(jì)錄每一個(gè)數(shù)據(jù)(精確到毫米)，將CT下獲取的影像學(xué)圖像資料和坐標(biāo)值詳細(xì)數(shù)據(jù)輸入TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃制定及圖像重建，勾畫(huà)腫瘤臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)及計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，在冠狀面上對(duì)采用單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)進(jìn)行擬合(盡可能避免多靶點(diǎn)數(shù)和大號(hào)準(zhǔn)直器)，并用50%～60%處方等劑量曲線包繞PTV，用60%～80%劑量曲線包裹95%以上的，以50%或60%劑量線作為處方劑量曲線。根據(jù)病灶的大小、部位、周?chē)＜捌鞴?、組織放射敏感性等多種因素選擇合適的治療單次劑量、總劑量、分割次數(shù)等。腫瘤臨床靶區(qū)為肺轉(zhuǎn)移病灶和(或)肝內(nèi)病灶。單次劑量300～550 cGy, 1次/d，治療2次休息1次或隔日治療，治療總次數(shù)8～13次，累計(jì)總劑量3 600～4 500 cGy。

1.2.2 聯(lián)合治療組 聯(lián)合治療組行索拉非尼聯(lián)合SBRT。SBRT的方法與對(duì)照組一致。索拉非尼治療：30例患者在SBRT治療前1周或同時(shí)開(kāi)始口服甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)，400 mg/次，2次/d，間隔12 h，進(jìn)食1 h前或進(jìn)食2 h后服藥；連續(xù)不間斷用藥至少8周，如出現(xiàn)Ⅲ期或Ⅳ期限制性不良反應(yīng)，酌情劑量減半，必要時(shí)予以停藥。

兩組患者均于放療前、放療結(jié)束后檢查血常規(guī)、生化常規(guī)、AFP等，并于放療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查胸部CT增強(qiáng)及(或)上腹部磁共振增強(qiáng)，每6個(gè)月復(fù)查頭磁共振增強(qiáng)及骨掃描，詳細(xì)紀(jì)錄腫瘤大小及腫瘤進(jìn)展情況變化。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療結(jié)束3個(gè)月后進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評(píng)估 (1)參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。完全緩解(CR)為所有的病灶均消失并維持4周，無(wú)新病灶；部分緩解(PR)為病灶最長(zhǎng)直徑總和減少≥30%，并維持4周；疾病穩(wěn)定(SD)為病灶縮小總直徑?jīng)]有達(dá)到部分緩解或直徑增加未達(dá)疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展(PD)為病灶直徑大小總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。根據(jù)患者的3個(gè)月復(fù)查的影像學(xué)結(jié)果，分別參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝臟及肺部病灶療效評(píng)價(jià)，以CR+PR計(jì)算總有效率。(2)SBRT及索拉非尼的不良反應(yīng)評(píng)估。參考放射治療腫瘤協(xié)作組制定的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估急性放療不良反應(yīng)，早期反應(yīng)為自放射治療開(kāi)始日起至90 d內(nèi)出現(xiàn)的放射反應(yīng)，晚期放射反應(yīng)為放射治療后90 d后出現(xiàn)的放射反應(yīng)。骨髓抑制根據(jù)WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。藥物不良反應(yīng)參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第3版(NCI-CTCAE version 3.0)，分級(jí)0～4級(jí)。

1.3.2 長(zhǎng)期療效評(píng)估 首次治療后每3個(gè)月復(fù)查上腹部CT增強(qiáng)或上腹部MRI增強(qiáng)和胸部增強(qiáng)CT，或有病情變化時(shí)復(fù)查。血常規(guī)、生化常規(guī)、AFP治療結(jié)束后及每月復(fù)查1次，收集患者隨訪數(shù)據(jù)，跟蹤患者的生存狀況，直至死亡或失訪，計(jì)算兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期并比較其差異，統(tǒng)計(jì)兩組病例的1年、2年生存率及中位生存期，并評(píng)估其差異。

1.4 隨訪 隨訪自SBRT結(jié)束開(kāi)始，截至2015年6月30日。隨訪率為96.7%(58/60)，失訪2例，兩組各失訪1例，失訪人數(shù)均按死亡人數(shù)計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的近期療效評(píng)估 聯(lián)合治療組患者的治療有效率為80%(24/30)；單純放療組為73.3%(22/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)的比較 治療期間，患者均出現(xiàn)不同程度的疲乏、食欲下降、惡心等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后，治療結(jié)束后2～3周后癥狀基本能緩解。治療前患者的WBC計(jì)數(shù)為(4.79±0.24)×109/L，治療后為(4.32±0.22)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015 8)。其中29例患者存在脾功能亢進(jìn)，與無(wú)脾功能的患者相比，治療前后患者粒細(xì)胞的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

聯(lián)合治療組患者中Ⅲ級(jí)骨髓抑制1例，無(wú)Ⅲ級(jí)以上骨髓抑制發(fā)生；而對(duì)照組無(wú)Ⅲ級(jí)及以上的骨髓抑制發(fā)生。聯(lián)合治療組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為13.3%(4/30)；對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為10%(3/30)，無(wú)Ⅲ級(jí)以上的放射性肺炎發(fā)生，兩組患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)手足綜合征16例(53.3%)、高血壓3例(10%)、肝功能異常2例(6.7%)、腹瀉Ⅰ～Ⅱ級(jí)13例(43.3%)，發(fā)生Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)4例，分別為2例手足綜合征和2例腹瀉?；颊哂枰运幬餃p半及對(duì)癥處理后癥狀緩解，無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。

2.3 兩組患者的長(zhǎng)期療效評(píng)估 聯(lián)合治療組患者疾病進(jìn)展時(shí)間為8.5個(gè)月；對(duì)照組為4.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。具體情況詳見(jiàn)圖1。治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)，中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月；對(duì)照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)，中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019),詳細(xì)情況見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者的TTP曲線(P=0.02)

圖2 生存曲線對(duì)照?qǐng)D(P=0.019)

3 討 論

原發(fā)性HCC是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其相關(guān)死亡率僅次于肺癌。每年全球約有74萬(wàn)新發(fā)病例，其中一半在中國(guó)，HCC占原發(fā)性肝癌的絕大部分，達(dá)85%～90%[14]。近年來(lái)，隨著診療手段和治療技術(shù)的進(jìn)步，HCC的局部控制率逐步提高，患者的生存期明顯延長(zhǎng)。有報(bào)道[13, 15]顯示，早期HCC患者通過(guò)根治性治療，如手術(shù)、射頻消融或肝移植等，患者5年生存率可達(dá)到40%～70%。然而，2/3的HCC患者確診時(shí)已失去了根治性治療的機(jī)會(huì)。而接受過(guò)根治性手術(shù)治療的患者，每年將面臨15%～20%的復(fù)發(fā)率，5年復(fù)發(fā)率累計(jì)可達(dá)80%～90%。且隨著生存期的延長(zhǎng)，原發(fā)性HCC伴肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越來(lái)越高。據(jù)資料[16]統(tǒng)計(jì)，約20%的HCC患者會(huì)出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。而HCC患者的尸體檢查顯示，肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)40%～73%。

肺是HCC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，占肝外轉(zhuǎn)移的39.5%～53.8%[17]，HCC肺轉(zhuǎn)移主要好發(fā)于伴癌栓患者，約53%的下腔靜脈癌栓患者和18%的門(mén)靜脈癌栓患者會(huì)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[18]。HCC肺轉(zhuǎn)移的治療手段很多，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，主要治療手段有手術(shù)、介入、微波或射頻消融、放療及分子靶向治療和系統(tǒng)化療等。有研究[19]認(rèn)為，肺轉(zhuǎn)移的成功治療可以明顯延長(zhǎng)HCC患者的生存時(shí)間。對(duì)原發(fā)病灶控制，無(wú)肺外其他轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移的患者行手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移瘤，2年的生存率可達(dá)43.5%～53.9%[20]，但手術(shù)切除僅限于肝內(nèi)病灶完全控制，轉(zhuǎn)移局限于同側(cè)肺、且病灶較少的患者。對(duì)于復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高(6.2%～68.2%)，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大[14]。HCC肺轉(zhuǎn)移患者的介入診療主要通過(guò)肺動(dòng)脈灌注化療藥物或支氣管動(dòng)脈灌注化療(BAI)及化療栓塞(BAE)等。有研究[21-22]顯示，接受介入診療，患者生存期較不治者延長(zhǎng)。但是單純TACE治療存在供血?jiǎng)用}栓塞不完全，殘存的腫瘤細(xì)胞因乏氧、乏營(yíng)養(yǎng)等導(dǎo)致VEGF高表達(dá)，從而使腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力提高，反而成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源[23]。微波或射頻消融作為微創(chuàng)手術(shù)治療，近年來(lái)也有不少用于轉(zhuǎn)移性肺癌的報(bào)道，但僅適合于轉(zhuǎn)移病灶少、最好腫瘤<3 cm的病變[24]，且射頻治療有癌組織殘留可能，局部復(fù)發(fā)率高，存在氣胸、膿腫、皮膚灼傷等多種不良反應(yīng)。HCC肺轉(zhuǎn)移屬于Ⅳ期，原則上應(yīng)該行全身治療，但是HCC沒(méi)有療效肯定的化療方案。多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[25]顯示，F(xiàn)OLFOX4組的緩解率和疾病控制率顯著高于多柔比星組(RR:8.6%vs1.4% 6;DCR:47.1%vs26.6%)，但總生存并不理想(FOLFOX4組中位生存期6.4個(gè)月vs多柔比星5.0個(gè)月，P=0.07)。He等[26]對(duì)32例原發(fā)性HCC合并有肝外轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行卡培他濱和奧沙利鉑化療的前瞻性研究顯示，疾病控制率為62.5%。中位OS時(shí)間為9.2個(gè)月(95%CI：6.5～17.8)，1年生存率為43.6%(95%CI：29.0～66.0)，且病例量較少，總體療效如何，有待于進(jìn)一步研究。

放射治療是HCC的主要治療方式之一。傳統(tǒng)放療治療HCC效果欠佳。SBRT是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的精準(zhǔn)放射治療手段之一，采用旋轉(zhuǎn)聚焦照射的原理，具有更好的適形性和更高的局部劑量，同時(shí)減少了靶區(qū)周?chē)M織受照射劑量，提高了療效，并降低并發(fā)癥的發(fā)生率[23]，其療效得到越來(lái)越多的肯定。有學(xué)者[24]報(bào)道的伽瑪?shù)吨委烮/II期原發(fā)性HCC患者總有效率為80.8%，1年、2年的總體生存率分別為82.7%、75.0%，其他來(lái)自美國(guó)和日本的報(bào)道[29-30]也得到類(lèi)似令人鼓舞的結(jié)果。SBRT治療晚期HCC患者的療效顯著，一個(gè)來(lái)自韓國(guó)的報(bào)道[31]顯示，SBRT治療45例HCC晚期患者，中位生存時(shí)間達(dá)14個(gè)月，1年和3年總生存率分別達(dá)到了52%和21%。Jang等[32]報(bào)道的放射治療治療HCC伴肺、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，1年生存率為50.1%。放療能讓進(jìn)展期HCC患者生存獲益。但放射治療作為一種局部治療存在一定的局限性，同時(shí)受照射區(qū)域外有播散及區(qū)域轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高放射劑量和增大放療面積又可能導(dǎo)致放射性損傷發(fā)生。故在精準(zhǔn)治療的時(shí)代，探討并開(kāi)展多學(xué)科綜合治療具有迫切的現(xiàn)實(shí)意義。

分子靶向藥物索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，一方面通過(guò)靶向作用于RAF/MEK/ERK信號(hào)通道中RAF激酶阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，同時(shí)作用于VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-B酪氨酸激酶而發(fā)揮血管生成作用[33]，是晚期HCC患者(BCLC C期)標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，也是目前唯一被證實(shí)可讓生存獲益的全身性治療方式。但是索拉非尼的III期臨床實(shí)驗(yàn)[34]顯示，與安慰劑相比，索拉非尼給晚期HCC患者帶來(lái)的實(shí)際生存獲益時(shí)間僅為2～3個(gè)月。

本研究通過(guò)靶向藥物索拉非尼聯(lián)合SBRT和單純SBRT治療HCC肺轉(zhuǎn)移患者顯示，聯(lián)合組治療后短期總有效率為80.2%，高于對(duì)照組(73.3%)，短期療效顯著。聯(lián)合治療組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.5個(gè)月；對(duì)照組為4.6個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02)；治療組1年、2年生存率分別為53.3%(16/30)、30%(9/30)，中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月；對(duì)照組1年、2年生存率分別為46.7%(14/30)、20%(6/30)；中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，聯(lián)合治療組效果優(yōu)于單純治療組，與國(guó)際上相關(guān)報(bào)道[35]的HCC肺轉(zhuǎn)移綜合治療結(jié)果一致。索拉非尼能夠協(xié)同細(xì)胞毒性，增加細(xì)胞凋亡的作用；同時(shí)，在放療的基礎(chǔ)上，索拉非尼能進(jìn)一步激活RAS-RAF-MAPK和VEGFR信號(hào)通路,使異常血管正常化，改善局部氧供，促進(jìn)細(xì)胞周期同步化，減少不敏感期細(xì)胞數(shù)，減少腫瘤細(xì)胞的放射抵抗(radio-resistance)而增加放療敏感性。綜合治療較單一治療更能讓HCC肺轉(zhuǎn)移患者生存獲益。

總之，本研究證實(shí)，索拉非尼聯(lián)合SBRT可延長(zhǎng)HCC伴肺轉(zhuǎn)移患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯增加，是針對(duì)HCC伴肺轉(zhuǎn)移患者的一種有效的聯(lián)合治療方式。但本研究也存在一定的不足，比如樣本數(shù)量相對(duì)較少，因索拉非尼費(fèi)用較高，本研究治療選擇為非隨機(jī)，且大部分患者肝臟腫瘤控制良好等。故需要更多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證，以便給晚期HCC患者提供更合理有效的治療選擇。

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[本文編輯] 葉 婷, 曉 璐

Observation of the curative effect of Sorafenib combined stereotactic body radiation therapy in the treatment of primary hepatocellular carcinoma with pulmonary metastasis

YIN Xiao-lan, XU Qing*

School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China

Objective： To observe the curative effect and adverse reaction of Sorafenib combined stereotactic body radiation therapy (SBRT) in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC) with pulmonary metastasis, and to evaluate the safety of combine treatment. Methods： Sixty primary HCC patients with pulmonary metastasis were recruited from June 2011 to June 2013. The patients were equally divided into combine treatment group, which received Sorafenib combined SBRT treatment and control group with only SBRT treatment. The curative effect, adverse reaction after three months of treatment, and long-term curative effect (1 year, 2 years survival rate and median survival time) were compared between two groups. Results： After a three months of follow-up, the total efficiency rate of combined treatment group was 80.2%, which was significantly higher than control group of 73.3%(P=0.045). The median time to progression in combined treatment group was 8.5 months, and control group was 4.6 months (P=0.02). The one year survival rate in combined treatment was 53.3%(16/30), two year survival rate was 30%(9/30); and in control group, one year survival rate was 46.7%(14/30), two year survival rate was 20%(6/30). The median survival time of combined treatment group was 13.2 months, and that of control group was 11.8 months(P=0.019). The toxicity in the two groups was tolerated, and no serious adverse reactions occurred. Conclusions： The Sorafenib combined with SBRT can improve the time to progression and median survival time of HCC patients with pulmonary metastasis without increasing the incidences of adverse events.

stereotactic body radiation therapy; Sorafenib; primary hepatocellular carcinoma; pulmonary metastasis; combined treatment

2016-03-21 [接受日期] 2016-08-31

國(guó)家自然科學(xué)基金 (81372749). Supported by National Natural Science Foundation of China(81372749).

尹小蘭,碩士,主治醫(yī)師.E-mail：11304090@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-66313384, E-mail: qingxu1807@hotmail.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160309

R 815.2

A