王成軍， 鮑曉榮

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201508

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·論 著·

血液透析串聯(lián)血液灌流與血液透析濾過療效對比

王成軍， 鮑曉榮*

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201508

目的： 觀察血液灌流+血液透析(HP+HD)與血液透析濾過(HDF)對維持性血透(MHD)患者對大分子物質(zhì)清除作用以及對患者營養(yǎng)狀態(tài)和生活質(zhì)量的影響。方法： 選取復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科血透室MHD患者60例，隨機(jī)分為HDF組和(HP+HD)組，每組30例。檢測瘦素(Leptin)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等水平，計(jì)算上述各分子下降率，評估患者營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量，對比兩組間差異。結(jié)果： (HP+HD)組Leptin、IL-6及TNF-α清除率高于HDF組。治療6個(gè)月后，(HP+HD)組患者炎癥標(biāo)志物IL-6、TNF-α、CRP水平均顯著低于HDF組，且營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量優(yōu)于HDF組。結(jié)論： HP+HD可以有效降低大分子物質(zhì)水平，減輕炎癥狀態(tài)，改善營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量。

血液灌流+血液透析；血液透析濾過；大分子物質(zhì)；營養(yǎng)狀態(tài)；生活質(zhì)量

血液透析(HD)是治療終末期腎病的可靠方法之一，但常規(guī)HD主要清除小分子水溶性物質(zhì)，而對中、大分子和蛋白結(jié)合力高的物質(zhì)清除效果甚微[1]。這些物質(zhì)長期蓄積可引起皮膚、神經(jīng)、肌肉及骨骼等多種組織病變，導(dǎo)致營養(yǎng)不良及多種并發(fā)癥，對維持性血透(MHD)患者生活質(zhì)量和預(yù)后造成嚴(yán)重影響[2]。血液透析濾過(HDF)可通過對流方式清除中分子毒素，血液灌流(HP)可通過吸附等方式清除患者體內(nèi)中大分子毒素，但HD+HP與HDF之間孰優(yōu)孰劣尚無定論。因此我們擬通過隨機(jī)對照前瞻性研究，比較二者對中、大分子物質(zhì)和炎癥介質(zhì)的清除作用以及對患者營養(yǎng)狀態(tài)和生活質(zhì)量等方面的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 采用病例對照研究，選取我院血液凈化中心病情穩(wěn)定的MHD患者60例，其中男性35例，女性25例，平均年齡(52.80±11.88)歲，平均透析齡(56.19±43.86)個(gè)月，治療方案均為每周治療3次，每次4 h。其中，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎26例，糖尿病腎病14例，缺血性腎病12例，淀粉樣病變1例，痛風(fēng)性腎病3例，多囊腎1例，慢性腎盂腎炎3例。排除伴有慢性感染、腫瘤、嚴(yán)重心臟病、肝臟疾病及其他嚴(yán)重的慢性疾病者。上述60例患者均接受包括飲食控制、促紅細(xì)胞生成素糾正貧血、降血壓等常規(guī)治療。隨機(jī)分為HDF組和(HP+HD)組，每組30例。所有患者均于入組前簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受每周3次血液凈化治療。其中，基礎(chǔ)HD治療：2次/周，使用4008S血液透析濾過機(jī)(Fresenius，德國)或DBB-26、DBB-27血液透析機(jī)(Nikkiso，日本)，膜面積1.4 m2的LST140一次性聚砜膜透析器(朗生醫(yī)療器械工程有限公司，常州)，瑞可安濃縮碳酸氫鹽透析液(山東威高藥業(yè)有限公司，威海)，透析液流量500 mL/min，血流量220～250 mL/min，超濾系數(shù)46 mL/h·mmHg，每次治療時(shí)間4 h，低分子肝素抗凝。分組治療：(1)HDF組患者接受HDF治療1次/周，采用面積為1.4 m2的FX60一次性聚砜膜透析器(Fresenius，德國)，后稀釋法，置換液流量為80～100 mL/min，血流量為200～300 mL/min；(2)(HP+HD)組接受HP+HD治療1次/周，采用HA-130一次性樹脂血液灌流器(珠海健帆生物科技有限公司，珠海)串聯(lián)在透析器之前，HP治療時(shí)血流量為180～220 mL/min，2 h后取下灌流器，血流量增加至220～250 mL/min，繼續(xù)行HD治療2 h。

1.3 收集資料

1.3.1 一般資料 包括性別、年齡、透析齡、慢性腎衰竭原發(fā)病、身高、體質(zhì)量、血壓、血紅蛋白(Hb)及治療中出現(xiàn)的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)等。

1.3.2 生化、免疫檢測資料 分別在治療前(肝素化前)及治療結(jié)束時(shí)停止血泵，于管路動(dòng)脈端采取血標(biāo)本3 mL，1 h內(nèi)以5 000r/min離心速度5 min分離血清，放置-20℃冷凍保存。采用P800型全自動(dòng)化生化分析儀(Roche公司，北京，中國)檢測血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)及白蛋白(Alb)。采用蛋白懸浮芯片(EMD Millipore公司，比勒利卡，美國)檢測血清瘦素(Leptin)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，AU5800全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特公司，上海，中國)免疫比濁法檢測β2-微球蛋白(β2-MG)和C反應(yīng)蛋白(CRP)，電化學(xué)發(fā)光法分析儀(Roche公司，印第安納波利斯，美國)檢測全段甲狀旁腺激素(iPTH)。

1.3.3 營養(yǎng)狀態(tài)評價(jià) 治療前及治療6個(gè)月后，采集人體測量指標(biāo)：體質(zhì)指數(shù)(BMI)、肱三頭肌皮褶厚度(TSF)和上臂中段周徑(MAC)，計(jì)算上臂中段肌圍(MAMC)；運(yùn)用改良定量主觀整體評估(MQSGA)評價(jià)患者營養(yǎng)狀態(tài)，包括病史(體質(zhì)量變化、飲食控制、胃腸道癥狀、生理功能狀態(tài)、透析并發(fā)癥情況)及體征(皮下脂肪減少、肌肉消瘦)共7個(gè)項(xiàng)目，總分為7～35分，總分越高，營養(yǎng)狀況越差。

1.3.4 生活質(zhì)量評價(jià) 治療后6個(gè)月運(yùn)用SF-36生活質(zhì)量量表(SF-36)評價(jià)患者總體健康、生理職能、生理功能、情感職能、社會(huì)功能、精力、精神健康和軀體疼痛8個(gè)維度的情況，每個(gè)維度都換算成100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越高。

1.3.5 數(shù)據(jù)處理

體質(zhì)指數(shù)(BMI)：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)

上臂中段肌圍(MAMC)：MAMC=MAC-π×TSF(cm)

溶質(zhì)下降率(SRR)=(1-R)100%，式中R為透析后與透析前溶質(zhì)濃度比。

應(yīng)用Daugirdas公式計(jì)算單次透析充分性：

Kt/V=-In(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W，式中In為自然對數(shù)；R為透析后與透析前BUN濃度比；t為每次透析時(shí)間；UF為超濾量；W為患者透析后體質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者入組時(shí)一般臨床資料比較 兩組患者入組時(shí)的年齡、性別、透析齡、原發(fā)病等一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪過程中兩組患者均無死亡及重要并發(fā)癥發(fā)生，見表1。

2.2 兩組患者透析充分性(Kt/V)及各類溶質(zhì)清除率比較 單次治療后，兩組BUN均顯著下降，HDF組比(HP+HD)組下降更顯著(P<0.05)；各組Kt/V均超過1.2，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。β2-MG及iPTH的下降率在兩組間無顯著差異。大分子物質(zhì)Leptin、IL-6及TNF-α在(HP+HD)組的下降率優(yōu)于HDF組(P<0.01)。治療6個(gè)月后(HP+HD)組CRP水平低于HDF組(P<0.05)，見表2。

WBC：白細(xì)胞，Plt：血小板，SBP：收縮壓，DBP：舒張壓，MQSGA：入組時(shí)改良主觀整體評估

HDF組(n=30)治療前治療后下降率(%)(HP+HD)組(n=30)治療前治療后下降率(%)t值P值Kt/V1.32±0.251.20±0.261.7330.089BUN(mmol/L)25.66±5.588.58±3.0172.56±6.3725.41±5.799.10±2.4868.97±6.772.0640.044iPTH(μg/L)285.98±226.99194.45±143.1619.18±13.89323.31±305.99232.75±194.7825.71±15.630.8770.385β2-MG(mg/L)16.43±1.8712.10±1.1826.03±6.5516.11±1.0812.08±1.0224.72±7.540.6940.791Leptin(μg/L)8620.26±6502.367068.79±5831.8719.49±7.5310383.08±98.936705.71±8860.6835.51±22.01-0.3850.000IL-6(mg/L)26.96±32.3423.11±28.0214.17±7.3216.36±19.6211.13±13.2231.10±4.19-11.1780.000TNF-α(mg/L)181.08±253.92151.13±210.5016.81±11.50122.57±156.8380.11±110.2033.84±17.15-4.5910.000CRP(mg/L)4.95±7.641.67±2.042.1140.039

Kt/V：單次治療的尿素清除指數(shù)，BUN、PTH、β2-MG、Leptin、IL-6、TNF-α所對應(yīng)的P值均為該溶質(zhì)單次治療下降率對比所得，CRP為治療6個(gè)月后血透前血漿水平

2.3 兩組患者治療6個(gè)月后營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量評估 治療6個(gè)月后，MQSGA量表總分對比，(HP+HD)組評分低于HDF組(P<0.01)；SF-36量表8個(gè)維度的對比，(HP+HD)組評分均高于HDF組(P<0.05)，見表3。

2.4 營養(yǎng)狀態(tài)與大、中分子物質(zhì)相關(guān)性分析 已治療6個(gè)月后，MQSGA量表評估總分與上述各大、中分子進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示MQSGA1總分與Leptin、IL-6、TNF-α及CRP水平呈正相關(guān)，見表4。

HDF組(n=30)(HP+HD)組(n=30)t值P值A(chǔ)lb1(g/L)40.29±4.2741.07±2.84-0.8260.412BMI123.88±3.2724.48±4.18-0.6330.529TSF1(mm)11.89±7.3312.16±6.43-0.1400.889MAMC1(cm)32.60±4.8033.30±3.75-0.5640.576MQSGA119.61±1.8617.71±3.27-2.8200.007總體健康51.94±7.0056.03±5.58-2.5500.013生理職能54.58±5.6060.74±8.18-3.4600.001生理功能54.19±6.7258.71±7.66-2.4680.016情感職能52.52±5.0455.65±5.07-2.4370.018社會(huì)功能53.42±4.8456.52±5.94-2.2500.028精力48.52±5.8252.90±6.46-2.8080.007精神健康51.42±5.0355.26±6.39-2.6290.011軀體疼痛52.74±7.3757.58±6.21-2.7950.007

MQSGA1：改良主觀整體評估

表4 MQSGA1總分與大、中分子物質(zhì)相關(guān)性分析

3 討 論

隨著血液凈化技術(shù)的進(jìn)步，MHD患者的生存時(shí)間不斷延長，慢性并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯增加。近期研究認(rèn)為腎性骨病、皮膚瘙癢、末梢神經(jīng)病變、精神萎靡、食欲缺乏、營養(yǎng)不良、頑固性高血壓、動(dòng)脈硬化、淀粉樣變性等諸多并發(fā)癥均與大、中分子物質(zhì)的蓄積密切相關(guān)[3-5]，嚴(yán)重影響尿毒癥患者的生存質(zhì)量。這些物質(zhì)無法通過單純HD被有效清除，故選擇合適的血液凈化方式成為提高患者遠(yuǎn)期存活率及生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

研究表明，HDF可以視為HD和血液濾過(HF)的組合，通過彌散與對流兩種方式清除中分子物質(zhì)，相比HD具有明顯優(yōu)勢[2,6]。但HDF治療需要專門的HDF機(jī)，且部分患者由于血管通路、心血管并發(fā)癥等原因無法達(dá)到較高的血流量或置換量而無法進(jìn)行，且無法有效清除大分子毒素、蛋白質(zhì)結(jié)合程度高的毒素及脂溶性高的毒素。近年來組合型人工腎(HP+HD)概念的提出為矛盾的解決提供了新的思路。該方法綜合了HP與HD的優(yōu)點(diǎn)，前者主要通過物理吸附及疏水基團(tuán)發(fā)揮吸附作用，清除大、中分子物質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合程度高的及脂溶性高的物質(zhì)，后者利用彌散原理清除血液中濃度較高的小分子物質(zhì)并調(diào)節(jié)電解質(zhì)酸堿平衡，二者優(yōu)勢互補(bǔ)，可以較為徹底地清除血液中毒素，被一些學(xué)者認(rèn)為是當(dāng)前最佳尿毒癥血液凈化治療方案[7]。已經(jīng)有相當(dāng)多的研究證實(shí)HP+HD可以提高中、大分子物質(zhì)的清除率，改善患者的預(yù)后[8]。但HP+HD與HDF在提高大分子物質(zhì)清除率及患者的生存質(zhì)量方面的對照研究，國內(nèi)、外鮮有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者入組時(shí)在年齡、性別、透析齡、原發(fā)病及營養(yǎng)狀態(tài)等方面均無差異，具有可比性。隨訪過程中兩組患者均無死亡及重要并發(fā)癥發(fā)生，表明兩種治療方法均安全性良好。單次治療后，兩組患者BUN水平均顯著下降，HDF組比(HP+HD)組URR更高(P<0.05)，但兩組Kt/V均超過1.2且Kt/V差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此我們認(rèn)為兩者對以尿素為代表的小分子物質(zhì)均可有效清除，且清除率相似。

由于HD無法有效清除以β2-MG(相對分子質(zhì)量約11 800)和PTH(相對分子質(zhì)量約9 500)為代表的中分子物質(zhì)，故這些物質(zhì)在MHD患者體內(nèi)明顯蓄積。加之透析用水純度不足、內(nèi)毒素殘留、透析膜生物相容性差等原因，其血漿β2-MG產(chǎn)生增多，其蓄積水平可達(dá)正常人的40倍以上，可導(dǎo)致患者透析相關(guān)性淀粉樣變，引起骨、關(guān)節(jié)、韌帶、肌腱、腕管病變及消化道出血、心功能障礙、腦出血等并發(fā)癥，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。另外，由于PTH受體存在于多種組織器官，MHD患者PTH水平升高可致腎性骨病、周圍神經(jīng)病變、皮膚瘙癢、心血管和軟組織異位鈣化、左心室舒張功能減退，加重腎性貧血，損傷淋巴細(xì)胞，降低機(jī)體免疫力[11]。由此可知β2-MG和PTH是引起MHD患者多種慢性并發(fā)癥的重要的中分子物質(zhì)。本研究結(jié)果表明，β2-MG及iPTH的SRR在兩組間也無顯著差異，這與我們既往的研究略有不同[12]，可能與本次研究采用的樹脂灌流器與活性炭罐相比具有以下優(yōu)點(diǎn)有關(guān)：吸附劑是大孔高分子聚合物，機(jī)械強(qiáng)度高；外包裹火膠棉，血液相容性得到了改善；表面積達(dá)500～1 000 m2/g，吸附容量大；以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用行物理吸附與疏水基團(tuán)的相互作用，主要清除相對分子質(zhì)量介于500 000～50 000之間的物質(zhì)，吸附特異性相對較好，吸附速率快。

大分子物質(zhì)，如Leptin(相對分子質(zhì)量16 000)、CRP(相對分子質(zhì)量66 300)、IL-6(相對分子質(zhì)量26 000)及TNF-α(相對分子質(zhì)量17 000)等，在常規(guī)血液透析治療清除最困難。其中，CRP、IL-6及TNF-α均為微炎癥狀態(tài)的重要標(biāo)志，而Leptin與營養(yǎng)不良密切相關(guān)。它們均是營養(yǎng)不良-炎癥綜合征的重要標(biāo)記物。導(dǎo)致MHD患者炎癥狀態(tài)的原因多種多樣，如透析液內(nèi)的內(nèi)毒素在HD過程中跨透析膜進(jìn)入血循環(huán)、透析膜不相容性不佳等因素均可導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)，血管通路相關(guān)的感染可使炎癥反復(fù)活動(dòng)等。研究表明，炎癥刺激，如內(nèi)毒素、TNF-α和IL-1等，均可致Leptin分泌增加[13-14]；另一方面，Leptin可以直接調(diào)控T細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]，在調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡中起著重要作用。Leptin水平升高可致Y神經(jīng)肽的生物合成減少、交感神經(jīng)興奮，從而增加能量消耗并降低食欲，引起體質(zhì)量減輕，導(dǎo)致營養(yǎng)不良[16-17]。而炎癥可能引起Leptin水平升高或直接引起食欲減退和消化功能障礙，蛋白質(zhì)及熱量攝入不足，蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致營養(yǎng)不良[18]，后者可以導(dǎo)致CRF患者貧血、免疫功能受損、感染頻發(fā)，影響患者的生活質(zhì)量。長期的慢性炎癥可通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定及促進(jìn)氧化應(yīng)激加速心腦血管的動(dòng)脈硬化性病變。因此，炎癥-營養(yǎng)不良-動(dòng)脈硬化綜合癥成為引起MHD患者并發(fā)癥和導(dǎo)致病死率增加的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，與HDF組相比：大分子物質(zhì)Leptin、IL-6及TNF-α在(HP+HD)組的SRR更高(P<0.01)。治療6個(gè)月后(HP+HD)組CRP水平低于HDF組(P<0.05)，MQSGA量表所反映的營養(yǎng)狀態(tài)和SF-36量表所反映的生活質(zhì)量也均優(yōu)于HDF組，MQSGA總分與Leptin、IL-6、TNF-α及CRP水平呈正相關(guān)。上述結(jié)果提示：HP+HD對包括炎癥介質(zhì)在內(nèi)的大分子物質(zhì)清除有明顯優(yōu)勢，對MHD患者營養(yǎng)狀態(tài)的改善有顯著療效，并可提高其生活質(zhì)量。其原因可能與清除包括炎癥介質(zhì)在內(nèi)的中、大分子物質(zhì)，減輕炎癥狀態(tài)，食欲改善，攝入增加，蛋白質(zhì)的合成增加、分解代謝作用減弱有關(guān)。

綜上所述，我們認(rèn)為HP+HD在清除血中、小分子方面與HDF療效相當(dāng)，前者可以更加有效地降低大分子物質(zhì)水平。HP+HD治療6個(gè)月以上可以減輕MHD患者微炎癥狀態(tài)，改善其營養(yǎng)狀態(tài)、提高其生活質(zhì)量。因不需特殊設(shè)備，操作簡單，故HP+HD治療值得推廣。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Differences of therapeutic efficacy between hemoperfusion associated with hemodialysis and hemodiafiltration

WANG Cheng-jun, BAO Xiao-rong*

Department of Nephrology, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China

Objective： To observe the effects of hemoperfusion combined with hemodialysis (HP+HD) and hemodiafiltration (HDF) on the macro-molecules and quality of life and nutritional status of maintenance hemodialysis (MHD) patients. Methods： Sixty patients undergoing MHD were selected and randomly divided into HDF group and (HP+HD) group, with 30 cases in each group. The Leptin, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and CRP level were detected. The reduction rates of each molecule were calculated, the nutritional status and quality of life of patients were evaluated, and the differences between two groups were compared. Results： The clearance rates of Leptin, IL-6, and TNF-α in (HP+HD) group were higher than which in HDF group. After 6 months of treatment, the inflammatory markers of IL-6, TNF-α and CRP in (HP+HD) group were significantly lower than which in HDF group, and the nutritional status and quality of life were better than HDF group as well. Conclusions： HP+HD can effectively reduce the level of macro-molecules, alleviate inflammatory status, improve nutritional status and quality of life.

hemoperfusion combined with hemodialysis (HP+HD); hemodiafiltration; macro-molecules; nutritional status; quality of life

2016-06-20 [接受日期] 2016-10-17

上海市衛(wèi)生局科研基金(20124y118). Supported by Scientific Research Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau Center (20124y118).

王成軍，碩士，主治醫(yī)師. E-mail：wcj602820288@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-34189990-5534，E-mail：bxr19660108@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160690

R 692.5

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