亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)蛋白質(zhì)泛素化調(diào)控線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的機(jī)制探討

        2016-12-14 03:34:08丁樹(shù)哲
        體育科學(xué) 2016年10期
        關(guān)鍵詞:蛋白酶體泛素線(xiàn)粒體

        孫 易,丁樹(shù)哲,季 瀏

        ?

        運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)蛋白質(zhì)泛素化調(diào)控線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的機(jī)制探討

        孫 易1,2,丁樹(shù)哲1,2,季 瀏1,2

        線(xiàn)粒體處于持續(xù)動(dòng)態(tài)變化,線(xiàn)粒體生物發(fā)生、線(xiàn)粒體融合、線(xiàn)粒體分裂和線(xiàn)粒體自噬之間的平衡對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要,其中,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)被認(rèn)為在其中發(fā)揮著重要作用。對(duì)蛋白質(zhì)泛素化對(duì)線(xiàn)粒體質(zhì)量控制作用的最新研究展開(kāi)闡述。從蛋白質(zhì)泛素化入手,探討其通過(guò)調(diào)控線(xiàn)粒體生物發(fā)生、線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化和線(xiàn)粒體自噬從而對(duì)線(xiàn)粒體質(zhì)量控制產(chǎn)生的影響,并論述相關(guān)分子機(jī)制,著重探討線(xiàn)粒體相關(guān)E3泛素連接酶及泛素特異性蛋白酶的作用,在此基礎(chǔ)上闡明運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)線(xiàn)粒體質(zhì)量控制產(chǎn)生的干預(yù)作用,從而為未來(lái)相關(guān)領(lǐng)域研究奠定理論基礎(chǔ)并指明方向。

        泛素-蛋白酶體;線(xiàn)粒體;運(yùn)動(dòng);質(zhì)量控制;泛素化

        研究表明,諸多慢性疾病,如肥胖和II型糖尿病的發(fā)生等都伴隨著某種程度的代謝異常??梢哉f(shuō),代謝異常對(duì)慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展都起到至關(guān)重要的推進(jìn)作用。近年來(lái),代謝類(lèi)疾病的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì),在青少年中并不鮮見(jiàn)。自然而然地,線(xiàn)粒體作為細(xì)胞代謝的中心場(chǎng)所再一次引起科研人員的重視。

        細(xì)胞及細(xì)胞器在應(yīng)對(duì)應(yīng)激刺激時(shí)會(huì)分別產(chǎn)生正向適應(yīng)和逆向適應(yīng)兩種變化。正向適應(yīng)主要指細(xì)胞的分裂生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)的合成以及組織器官功能增強(qiáng)等“生長(zhǎng)型”的變化;逆向適應(yīng)則以細(xì)胞凋亡、細(xì)胞器自噬以及蛋白質(zhì)降解等“破壞型”的變化為標(biāo)志。盡管往往伴隨著“破壞型”的變化,然而,逆向適應(yīng)的存在對(duì)清除受損細(xì)胞器、維持細(xì)胞質(zhì)量以及控制壽命等方面都不可或缺。

        1 蛋白質(zhì)泛素化簡(jiǎn)述

        在真核細(xì)胞中,為了確保細(xì)胞的生存和正常生長(zhǎng),線(xiàn)粒體介導(dǎo)的一系列生化反應(yīng)必須得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)控,清除無(wú)用的蛋白質(zhì)是其中一類(lèi)重要的調(diào)控方式。蛋白質(zhì)的清除是通過(guò)依賴(lài)于蛋白酶體的降解通路發(fā)生的。蛋白酶體是可以將蛋白消化成氨基酸從而使其得到再利用的一種復(fù)合物。當(dāng)細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境或生存需要發(fā)生變化時(shí),多余的、無(wú)用的或受損的蛋白質(zhì)被識(shí)別,隨后被蛋白酶體降解。在降解開(kāi)始前,待降解的蛋白質(zhì)首先通過(guò)添加一個(gè)小蛋白泛素分子作為標(biāo)記,進(jìn)而被呈遞給蛋白酶體,這一標(biāo)記和呈遞過(guò)程即是泛素化。

        泛素化是在泛素(ubiquitin)的介導(dǎo)下完成的。泛素,顧名思義,是一種在真核細(xì)胞中廣泛存在的,高度保守的蛋白。人體中存在的泛素蛋白包括UbA80、UbA52、UbB以及UbC。泛素蛋白由76個(gè)氨基酸組成,其中約10%為賴(lài)氨酸。除了介導(dǎo)泛素化過(guò)程以外,泛素還對(duì)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和翻譯后調(diào)控起到一定作用。

        泛素化過(guò)程參與調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞反應(yīng),如蛋白質(zhì)更新、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞器生物合成和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持等。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),通過(guò)小分子泛素對(duì)底物蛋白的修飾,待降解的蛋白在E1(ubiquitin-activating,泛素激活酶)、E2(ubiquitin-conjugating,泛素結(jié)合酶)和E3(ubiquitin ligase,泛素連接酶)這3種酶間逐級(jí)傳遞,期間添加多個(gè)泛素作為標(biāo)識(shí)并最終被26S蛋白酶體降解。這些底物蛋白可以被(多)單泛素化[(poly)mono-ubiquitination]或多泛素化(poly-ubiquitination)。多泛素鏈(poly-ubiquitin)的延伸能發(fā)生在泛素分子7個(gè)賴(lài)氨酸殘基中的任意一個(gè)上,且不同賴(lài)氨酸位點(diǎn)發(fā)生泛素化可以導(dǎo)致迥異的細(xì)胞效應(yīng)發(fā)生。研究表明,4個(gè)(含)以上泛素分子連接到Lys(K48)位點(diǎn)能驅(qū)動(dòng)蛋白酶體降解,而Lys63(K63)位點(diǎn)的泛素化以及單泛素化過(guò)程則能保護(hù)被修飾的底物蛋白免于降解,而是將其轉(zhuǎn)運(yùn)至功能性的細(xì)胞信號(hào)通路上,如轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和自噬[35,46]。另外,近期很多研究顯示,“非典型”的泛素鏈,即除K48 和K63以外的連接在眾多生命過(guò)程中發(fā)揮廣泛作用[18]。類(lèi)似地,不同的E2酶也能介導(dǎo)不同的泛素連接類(lèi)型發(fā)生,如E2酶UBE2N(也稱(chēng)作Ubc13)與UBE2V組成異源二聚物,能形成K63-linked泛素鏈,但截止目前,其他E2酶選擇哪種連接方式則不甚明了[19,46]。

        與有限的E2酶相對(duì)應(yīng),數(shù)百種蛋白分子都可以發(fā)揮E3酶的作用[71],因此,也是泛素化過(guò)程中調(diào)控最為多樣化的一步。E3酶的調(diào)控機(jī)制通常涉及到自泛素化(auto-ubiquitination)。E3酶可以在自身和底物蛋白上組裝成多泛素鏈。

        2 運(yùn)動(dòng)、線(xiàn)粒體質(zhì)量控制與蛋白質(zhì)泛素化

        線(xiàn)粒體是雙層膜包裹的細(xì)胞器,在真核細(xì)胞中扮演重要角色,它是脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等重要生理生化過(guò)程發(fā)生的主要場(chǎng)所。線(xiàn)粒體處于持續(xù)動(dòng)態(tài)變化,這對(duì)維持很多細(xì)胞功能都至關(guān)重要,如能量產(chǎn)生、代謝和細(xì)胞死亡等。線(xiàn)粒體的融合和分裂被認(rèn)為是調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)健康程度的重要保障。處于應(yīng)激狀態(tài)或受損的線(xiàn)粒體需要被標(biāo)記并選擇性地降解,以防止其與健康的線(xiàn)粒體整合。功能異常的線(xiàn)粒體會(huì)影響生物合成通路,使細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的ROS并激活細(xì)胞死亡通路。線(xiàn)粒體功能異常還可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷,受損的線(xiàn)粒體能釋放出高濃度的Ca2+以及細(xì)胞色素c,從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。因此,及時(shí)清除功能異常的線(xiàn)粒體對(duì)維持細(xì)胞生存十分重要,受損線(xiàn)粒體清除不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致衰老、代謝疾病和神經(jīng)退化性疾病如帕金森氏癥(Parkinson’s Disease,PD)等的發(fā)生。為了維持線(xiàn)粒體的健康程度,細(xì)胞產(chǎn)生了一種質(zhì)量控制機(jī)制,通過(guò)溶酶體隔離并降解受損線(xiàn)粒體,這一過(guò)程被稱(chēng)為線(xiàn)粒體自噬[48]。線(xiàn)粒體生物發(fā)生和線(xiàn)粒體自噬間也需達(dá)到平衡,且線(xiàn)粒體融合和分裂同時(shí)有序進(jìn)行。

        泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的更新(turnover)和/或蛋白活性來(lái)控制線(xiàn)粒體的蛋白質(zhì)平衡,這也是線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的一種重要機(jī)制。UPS受損和線(xiàn)粒體功能失調(diào)是衰老的兩個(gè)重要特征,且與衰老相關(guān)的疾病,如阿爾茲海默癥、PD和癌癥等均相關(guān)[26,56,79]。UPS和自噬溶酶體系統(tǒng)通過(guò)清除無(wú)用和受損的蛋白質(zhì)從而共同為維持細(xì)胞蛋白質(zhì)平衡貢獻(xiàn)力量,減輕受損蛋白造成的細(xì)胞毒性[30]。盡管線(xiàn)粒體本身具備若干處理機(jī)制用于應(yīng)對(duì)自由基,然而它們?nèi)猿J苎趸瘧?yīng)激損傷,因此,需要依賴(lài)于UPS移除受損的線(xiàn)粒體蛋白。有效的UPS對(duì)于維持線(xiàn)粒體健康至關(guān)重要。反之亦然,過(guò)多的ROS生成不僅導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)增加,且會(huì)氧化和損傷蛋白酶體亞基本身從而降低其催化活性。因此,健康的線(xiàn)粒體對(duì)于維持UPS系統(tǒng)有效性也是必備條件。衰老常常伴隨著UPS功能降低,包括蛋白酶體亞基的下調(diào)、酶的錯(cuò)配、底物的過(guò)度堆積和ATP水平降低等以及突變線(xiàn)粒體DNA堆積,類(lèi)似的變化在阿爾茲海默癥和PD中也可見(jiàn)[78]。由于線(xiàn)粒體的主要生化反應(yīng)和關(guān)鍵功能均位于線(xiàn)粒體膜上,因此,已有的多數(shù)有關(guān)泛素化對(duì)線(xiàn)粒體蛋白作用的研究都圍繞著膜蛋白展開(kāi)。

        UPS是一個(gè)ATP依賴(lài)的過(guò)程,主要針對(duì)性清除大多數(shù)生存周期較短的蛋白質(zhì),而運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為對(duì)UPS的組成成分和整體功能無(wú)論在生理還是病理?xiàng)l件下均具有某種程度的調(diào)控作用,因而對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[36]。近幾年,有幾項(xiàng)研究探索了運(yùn)動(dòng)對(duì)UPS整體活性的影響。24 h跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后,蛋白酶體的β2亞基活性顯著增加,而β1和β5亞基的活性卻未見(jiàn)明顯變化[36]。當(dāng)施以5天跑臺(tái)訓(xùn)練干預(yù),末次運(yùn)動(dòng)后24 h可見(jiàn)蛋白質(zhì)降解率降低,且伴隨蛋白酶體β5亞基活性降低[44]。與此相對(duì),后肢懸掛則導(dǎo)致β5亞基活性增加,而β1和β2亞基活性未發(fā)生變化[37]。8周有氧訓(xùn)練后,小鼠骨骼肌26S蛋白酶體的活性顯著增加,然而被泛素化蛋白的總量無(wú)顯著變化[16]。針對(duì)心衰病人因UPS過(guò)度激活而導(dǎo)致的骨骼肌衰減癥狀,中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)亦可通過(guò)重鑄蛋白酶體活性使其獲得改善[17]。當(dāng)前已有的有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)UPS影響的研究大部分局限于探討蛋白酶體活性這一層面,而針對(duì)性探索運(yùn)動(dòng)對(duì)UPS系統(tǒng)構(gòu)成成分,如E1/E2/E3酶的研究則相對(duì)稀缺。已有的研究包括探索大鼠跑臺(tái)訓(xùn)練和人被動(dòng)自行車(chē)運(yùn)動(dòng)對(duì)E2酶的影響,其中,前者未見(jiàn)E2酶發(fā)生變化,而后者可見(jiàn)E2酶活性降低[44,80]。此外,另一個(gè)存在的問(wèn)題,是已有的運(yùn)動(dòng)-UPS相關(guān)研究多數(shù)只探討到骨骼肌蛋白質(zhì)泛素化的層面,而沒(méi)有深入到線(xiàn)粒體這一特定細(xì)胞器。例如,Rnf28和MuRF1是被研究較多的兩種骨骼肌E3酶,其被有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練的調(diào)控作用均已有探討,然而,線(xiàn)粒體相關(guān)E3酶則較少涉及,此部分將在接下來(lái)的段落中重點(diǎn)論述[34,72]。

        2.1 運(yùn)動(dòng)、線(xiàn)粒體生物發(fā)生與蛋白質(zhì)泛素化

        線(xiàn)粒體生物發(fā)生指細(xì)胞內(nèi)新興線(xiàn)粒體形成的過(guò)程。骨骼肌收縮、低溫刺激、熱量限制等應(yīng)激因素均能改變線(xiàn)粒體生物發(fā)生的速率。一系列信號(hào)分子亦對(duì)線(xiàn)粒體生物發(fā)生起到調(diào)控作用,其中被研究得最廣泛的是PGC-1(過(guò)氧化物酶體增殖活化受體 γ共激活因子-1),它對(duì)促進(jìn)線(xiàn)粒體蛋白合成、增加線(xiàn)粒體DNA拷貝數(shù)、增加線(xiàn)粒體數(shù)量和促進(jìn)其功能均起到重要作用。除此之外,NRF1/2(核呼吸因子)、Tfam(線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A)、Mfn1/2(線(xiàn)粒體融合因子)等也對(duì)線(xiàn)粒體生物發(fā)生的信號(hào)通路貢獻(xiàn)頗大。運(yùn)動(dòng)被發(fā)現(xiàn)能在老年人群中增加線(xiàn)粒體DNA拷貝數(shù)并促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生[59]。作為一種核編碼蛋白,Tfam被輸入進(jìn)線(xiàn)粒體,且對(duì)線(xiàn)粒體DNA的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要?;诖笫竽P偷囊豁?xiàng)研究表明,電刺激誘導(dǎo)肌肉收縮后,Tfam的mRNA表達(dá)在第4天顯著升高,隨之蛋白質(zhì)輸入機(jī)制(PIM)組件蛋白及Tfam蛋白含量增加[32]。此外,PGC-1α敲除小鼠骨骼肌線(xiàn)粒體完整性受到破壞,而自主跑輪運(yùn)動(dòng)可以將受損線(xiàn)粒體修復(fù)[29]。

        PGC-1α和PGC-1β在線(xiàn)粒體生物發(fā)生和能量代謝中發(fā)揮重要作用,包括參與調(diào)控呼吸和脂肪酸的β氧化。體外培養(yǎng)細(xì)胞中PGC-1β過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體數(shù)量增加和呼吸功能增強(qiáng)[73]。PGC-1β轉(zhuǎn)基因小鼠亦表現(xiàn)出高能量消耗和對(duì)肥胖的抵抗作用[40]。一種首先在類(lèi)風(fēng)濕滑膜細(xì)胞cDNA中發(fā)現(xiàn)的E3泛素連接酶滑膜素(Synoviolin,Syvn1)是哺乳動(dòng)物中Hrd1p/Der3p的類(lèi)似物,位于線(xiàn)粒體[1]。Fujita等[25]的研究發(fā)現(xiàn),Syvn1條件性敲除小鼠體重降低,白色脂肪組織減少。且Syvn1能泛素化PGC-1β,Syvn1敲除后PGC-1β靶基因表達(dá)上調(diào),線(xiàn)粒體數(shù)量增加,呼吸和基礎(chǔ)代謝率亦增加。因此,可以說(shuō),Syvn1通過(guò)泛素化PGC-1β來(lái)調(diào)控線(xiàn)粒體生物發(fā)生和能量代謝。此外,PARIS是新近被發(fā)現(xiàn)的PGC-1α的負(fù)調(diào)節(jié)因子。Parkin能泛素化PARIS并致其降解,從而增強(qiáng)線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄[69]。

        2.2 運(yùn)動(dòng)、線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化與蛋白質(zhì)泛素化

        線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化包括線(xiàn)粒體融合和分裂,其中,前者主要由位于線(xiàn)粒體外膜的Mfn1/2(Mitofusin,線(xiàn)粒體融合蛋白)、線(xiàn)粒體膜間隙的Opa1(optic atrophy 1,視神經(jīng)萎縮蛋白1)和線(xiàn)粒體內(nèi)膜的動(dòng)力蛋白相關(guān)GTP酶(dynamin-related GTPase)介導(dǎo),而后者主要由Drp1(Dynamin related protein 1,動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白)和Fis1(Fission 1,線(xiàn)粒體分裂蛋白)介導(dǎo)。線(xiàn)粒體融合使得受損的線(xiàn)粒體DNA與未受損的線(xiàn)粒體相混合,從而保留線(xiàn)粒體功能[8]。缺少線(xiàn)粒體融合活性的變異小鼠展現(xiàn)出嚴(yán)重的線(xiàn)粒體DNA變異和DNA耗竭,并隨之發(fā)生呼吸缺陷[9]。分裂事件則在細(xì)胞遭受高水平應(yīng)激的時(shí)候有利于細(xì)胞凋亡[50]。線(xiàn)粒體分裂則通過(guò)胞漿Drp1轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體,并與分裂因子Fis1和Mff共同作用來(lái)調(diào)控。片段化線(xiàn)粒體,即受到不可逆損傷的線(xiàn)粒體可以通過(guò)自噬途徑得到清除[45]。另外,氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)剝奪等細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)能誘導(dǎo)線(xiàn)粒體一過(guò)性地形成高度融合的網(wǎng)絡(luò)形態(tài)。線(xiàn)粒體過(guò)融合被認(rèn)為是用以抵抗應(yīng)激刺激的適應(yīng)性結(jié)果,通過(guò)高度融合的線(xiàn)粒體維持細(xì)胞活力并改善能量供應(yīng),此過(guò)程已知部分由Drp1磷酸化而致Drp1水平下降介導(dǎo)[76]。然而,是否尚有其他細(xì)胞機(jī)制參與介導(dǎo)線(xiàn)粒體融合則不甚明了。運(yùn)動(dòng)對(duì)線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化的影響已在諸多實(shí)驗(yàn)中探索過(guò),如急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后可見(jiàn)Mfn1和Mfn2的mRNA含量以及Mfn1的蛋白水平逐漸降低,且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后也可見(jiàn)骨骼肌Mfn2含量增加[5,20,24]。有趣的是,除了介導(dǎo)線(xiàn)粒體生物發(fā)生,PGC-1α同樣在運(yùn)動(dòng)后通過(guò)誘導(dǎo)Mfn2參與介導(dǎo)線(xiàn)粒體融合[5]。與之相反,急性運(yùn)動(dòng)后Fis1的mRNA和蛋白水平是顯著增加的。

        Parkin是一種IBR型的RING域E3酶,是根據(jù)其對(duì)PD的致病作用命名的。PD是一種黑質(zhì)多巴能神經(jīng)元及其他神經(jīng)元亞群發(fā)生逐漸退化,導(dǎo)致大范圍的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)殘疾的機(jī)能失調(diào)疾患。Parkin的基因變異是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳PD的最常見(jiàn)原因[14]。應(yīng)激狀態(tài)下,Parkin轉(zhuǎn)移到功能受損的線(xiàn)粒體并泛素化Mfns使之被蛋白酶體降解[6]。然而,由于在Parkin缺乏的細(xì)胞中,Mfns的更新同樣受泛素/蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控,因此,可能存在另外一種E3泛素連接酶也具有類(lèi)似Parkin的調(diào)控作用有待發(fā)現(xiàn)[6]。與此相類(lèi)似,Parkin在Mfn1/2雙敲除的細(xì)胞中也可以啟動(dòng)線(xiàn)粒體自噬,這表明除了Mfns之外,應(yīng)該還存在其他線(xiàn)粒體外膜相關(guān)蛋白也發(fā)揮著類(lèi)似Mfns的作用[75]。目前已有研究探討超長(zhǎng)時(shí)間跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)Parkin的影響,結(jié)果顯示,運(yùn)動(dòng)后,骨骼肌磷酸化Drp1的蛋白水平增加,而Mfn1和Parkin表達(dá)均未見(jiàn)明顯變化。在哺乳動(dòng)物中,MARCH5(也稱(chēng)作MITOL),一種線(xiàn)粒體相關(guān)的RING-finger E3酶可以通過(guò)泛素化Fis1、Mfn1/2及動(dòng)員Drp1從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)到線(xiàn)粒體調(diào)控線(xiàn)粒體形態(tài)[42,64]。Park等[65]的研究顯示,應(yīng)激狀態(tài)下線(xiàn)粒體的適應(yīng)是通過(guò)MARCH5作用于乙酰化的Mfn1實(shí)現(xiàn)的。很可惜,目前還沒(méi)有運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)MARCH5影響的相關(guān)研究。

        Omi/HtrA2是一種核編碼的線(xiàn)粒體蛋白酶。當(dāng)位于線(xiàn)粒體膜間隙時(shí),Omi/HtrA2的表達(dá)對(duì)于蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和線(xiàn)粒體平衡起到重要作用。在應(yīng)激條件下,Omi/HtrA2能降解E3酶MUL1,而后者對(duì)于Mfn2蛋白的表達(dá)和線(xiàn)粒體自噬都有一定調(diào)控作用[12]。MUL1有SUMO連接酶的活性,能夠穩(wěn)定Drp1[4],且兼具泛素連接酶的活性,能在空間結(jié)構(gòu)上與Mfn結(jié)合并降解Mfn[55],因此,哺乳動(dòng)物細(xì)胞中MUL1的高表達(dá)導(dǎo)致線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)變小,且呈片段化[52]。Yun等[82]的研究表明,MUL1通路和PINK1/Parkin通路均能通過(guò)操控Mfn來(lái)調(diào)控線(xiàn)粒體質(zhì)量,且其作用是平行的。除上述E3酶之外,RNF5和Huwe1也被發(fā)現(xiàn)分別通過(guò)泛素化Fis1和Mfn2調(diào)控線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化及凋亡[49,84]。

        2.3 運(yùn)動(dòng)、線(xiàn)粒體自噬與蛋白質(zhì)泛素化

        2.3.1 線(xiàn)粒體自噬

        線(xiàn)粒體自噬是細(xì)胞自噬的一種。細(xì)胞自噬是一種高度保守的,通過(guò)一系列代謝通路降解細(xì)胞器和細(xì)胞器成分的過(guò)程,而線(xiàn)粒體自噬是細(xì)胞自噬中相對(duì)不保守的一種。在自噬過(guò)程中,細(xì)胞膜包覆著將被降解的細(xì)胞器或細(xì)胞器成分,形成一種被稱(chēng)為自噬體的雙層膜結(jié)構(gòu),自噬體進(jìn)而與溶酶體融合以完成物質(zhì)降解。在細(xì)胞自噬通路中,幾個(gè)關(guān)鍵的分子為ULK1復(fù)合物(Atg1,Atg13)、PI3K復(fù)合物(Atg14,Vps34,Beclin1)、Atg5、Atg12、Atg16、 LC3和Lamp2等[3]。線(xiàn)粒體自噬與細(xì)胞自噬共享下游通路,兩者不同的地方主要在于線(xiàn)粒體自噬的啟動(dòng)裝置,即能夠單單觸發(fā)線(xiàn)粒體自噬,而非細(xì)胞自噬的條件。已有研究揭示了可能作為“啟動(dòng)裝置”的分子,如與泛素結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白p62/SQSTM1能夠聚積在受損的線(xiàn)粒體上,從而招募受損線(xiàn)粒體至自噬體[27];又如Nix蛋白位于線(xiàn)粒體上,可以直接與LC3結(jié)合從而形成自噬體。除此之外,PINK1和Parkin兩種蛋白也在近幾年被發(fā)現(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體自噬起到重要調(diào)控作用[74]。

        2.3.2 運(yùn)動(dòng)、PINK/Parkin與線(xiàn)粒體自噬

        在哺乳動(dòng)物中,線(xiàn)粒體的清除主要依賴(lài)于PINK1和Parkin介導(dǎo)的通路。PINK1是一種線(xiàn)粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它更新的速度很快,因此,在線(xiàn)粒體膜處于正常極性的狀態(tài)下含量很低[38]。然而,線(xiàn)粒體膜電位的去極化抑制了PINK1的降解,從而導(dǎo)致PINK1在線(xiàn)粒體外膜聚積[58]。Parkin被招募至線(xiàn)粒體,PINK1在絲氨酸位點(diǎn)65(S65)磷酸化Parkin的Ubl域和泛素分子[41]。S65位點(diǎn)的磷酸化促進(jìn)Parkin從胞漿到線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)運(yùn),從而使Parkin泛素化包括自己在內(nèi)的一系列線(xiàn)粒體外膜蛋白。因此,可以說(shuō),Parkin的E3酶活性對(duì)有效通過(guò)線(xiàn)粒體自噬途徑清除功能障礙的線(xiàn)粒體至關(guān)重要。以Parkin為代表的E3酶的自泛素化過(guò)程可以被去泛素酶(deubiquitinase,DUBs)拮抗,后者能從已被泛素化的E3酶上清除泛素分子,從而保護(hù)E3酶免于遭遇蛋白酶體降解。

        運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練一般被認(rèn)為誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。例如,4周自主跑輪運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致骨骼肌自噬蛋白表達(dá)增加[54]。與此相類(lèi)似,8周游泳訓(xùn)練在骨骼肌中上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Bnip3的含量[39]。然而,PINK1和Parkin的mRNA和蛋白含量均未見(jiàn)明顯變化,表明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬可能是不依賴(lài)于PINK1/Parkin信號(hào)通路的。此外,不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式對(duì)PINK1和Parkin在不同組織中的調(diào)控作用也不盡相同。例如,盡管自主跑輪運(yùn)動(dòng)和耐力訓(xùn)練都能提高肝臟中的自噬信號(hào)分子Beclin1和Beclin1/Bcl-2比,然而,只有耐力訓(xùn)練能上調(diào)Mfn1、Mfn2、PINK1和Parkin的表達(dá)[31]。另有證據(jù)認(rèn)為,跑臺(tái)訓(xùn)練能上調(diào)肝臟Parkin的水平,而持續(xù)同樣時(shí)間的自主跑輪運(yùn)動(dòng)則下調(diào)其水平[68]。在大腦皮質(zhì)中,12周跑臺(tái)訓(xùn)練或自主跑輪運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致PINK1含量升高,不過(guò)Parkin水平未見(jiàn)改變[57]。

        除自身外,Parkin亦能泛素化其他線(xiàn)粒體蛋白,包括Mfn1/2,線(xiàn)粒體蛋白轉(zhuǎn)入受體亞基TOM20、TOM40和TOM70,己糖激酶,Bcl-2家族成員,線(xiàn)粒體Rho GTP酶,Drp1和電壓依賴(lài)陰離子選擇通道蛋白1(VDAC1)[27,62]。然而,一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,急性抗阻運(yùn)動(dòng)后,盡管線(xiàn)粒體DNA拷貝數(shù)和蛋白含量降低,泛素化VDAC及其與PINK1/Parkin之間的關(guān)聯(lián)并無(wú)顯著增加,表明有除VDAC以外的蛋白介導(dǎo)急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體蛋白降解[61]。Parkin的結(jié)構(gòu)顯示,與E2酶UBE2結(jié)合的RING1域表面在正常情況下是處于自抑制狀態(tài)的[77]。當(dāng)線(xiàn)粒體去極化時(shí),PINK1在S65殘基磷酸化Parkin,導(dǎo)致Parkin的UBl域被釋放[7]。這使得它與不同的E2酶,如UBE2L3或UBE2N產(chǎn)生聯(lián)系。在體外實(shí)驗(yàn)時(shí),Parkin還對(duì)其他一些E2酶,如UBE2D(也稱(chēng)作UbcH5)產(chǎn)生泛素化活性[43]。從功能上說(shuō),K48位點(diǎn)連接的泛素鏈可使Parkin被指派至蛋白酶體并降解[53],然而,與UBE2N結(jié)合可以導(dǎo)致K63位點(diǎn)連接的泛素鏈在底物上聚集,從而致其自噬降解[63]。Geisler等[28]探索了可能參與調(diào)節(jié)Parkin介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的一系列UBE2酶,發(fā)現(xiàn)敲除E2酶UBE2N、UBE2L3或UBE2D2/3顯著減少對(duì)去極化線(xiàn)粒體的自噬清除,然而并不干擾線(xiàn)粒體PINK1的穩(wěn)定性和Parkin的轉(zhuǎn)位。單獨(dú)敲除UBE2N能特異性防止K63位點(diǎn)泛素化的發(fā)生,然而,多泛素分子和p62依然存在于線(xiàn)粒體上。只有當(dāng)所有UBE2s都被敲除時(shí),線(xiàn)粒體的多泛素化水平和p62招募會(huì)顯著減少。另外,Mfns、TOM20、TOM70、VDAC1和Parkin的泛素化水平也相應(yīng)降低。因此,可以說(shuō),UBE2N、UBE2L3和UBE2D2/3協(xié)同完成對(duì)Parkin介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的貢獻(xiàn)作用。

        除Parkin外,自噬受體蛋白p62和Beclin1同樣對(duì)線(xiàn)粒體自噬的發(fā)生至關(guān)重要。p62能與線(xiàn)粒體外膜上的多泛素化蛋白結(jié)合并介導(dǎo)被標(biāo)記的線(xiàn)粒體通過(guò)自噬體吞噬[27]。而自噬蛋白Beclin1則在自噬體的形成和成熟中扮演重要作用。Beclin1可以與Parkin結(jié)合,調(diào)控Parkin轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體。Beclin1在兩個(gè)水平上控制線(xiàn)粒體自噬,在自噬起始階段線(xiàn)粒體去極化時(shí)控制Parkin轉(zhuǎn)位,同時(shí),自噬體的形成同樣需要Beclin1[11]。

        2.3.3 MUL1與線(xiàn)粒體自噬

        線(xiàn)粒體是一種對(duì)自由基和細(xì)胞內(nèi)生物能量高度敏感的細(xì)胞器,在探測(cè)到兩者變化時(shí)能充當(dāng)哨兵角色,并調(diào)控HIF1α和AMPK等信號(hào)通路,而后兩者為自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子[67,83]。AMPK是一種保守的細(xì)胞和線(xiàn)粒體能量感受器,它能磷酸化ULK1,而后者是啟動(dòng)細(xì)胞自噬和線(xiàn)粒體自噬的關(guān)鍵調(diào)控分子[23]。在細(xì)胞遭受中等程度氧化應(yīng)激時(shí),線(xiàn)粒體外膜蛋白質(zhì)發(fā)生泛素化,并往待蛋白酶體降解的途徑發(fā)展;而在慢性和嚴(yán)重應(yīng)激的刺激下,線(xiàn)粒體膜電位遭受破壞,繼而走向選擇性線(xiàn)粒體自噬的道路[60]。Li等[51]的研究表明,ULK1亦是MUL1的底物,MUL1以依賴(lài)于ATG5和ULK1的方式調(diào)控亞硒酸鹽誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬,在亞硒酸鹽干預(yù)下,ULK1部分轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體并與MUL1發(fā)生關(guān)聯(lián)。

        3 運(yùn)動(dòng)、USPs與線(xiàn)粒體質(zhì)量控制

        人類(lèi)蛋白質(zhì)組包含約80種有功能的DUBs,隸屬于5個(gè)亞類(lèi),其中最大的一個(gè)亞類(lèi)是泛素特異性蛋白酶(ubiquitin-specific protease,USP)家族,然而,目前有關(guān)USP的研究還較少,與運(yùn)動(dòng)或線(xiàn)粒體相關(guān)的探索更是稀少[47]。已有的運(yùn)動(dòng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)包括以下幾項(xiàng):比目魚(yú)肌在經(jīng)受持續(xù)拉伸后可見(jiàn)USP28基因表達(dá)增加[70];后肢懸掛后可見(jiàn)小鼠USP28的mRNA表達(dá)增加,而USP19的mRNA表達(dá)未見(jiàn)顯著變化[37];高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則能顯著上調(diào)USP9x和USP10[81]。

        USP15是一種廣泛在大腦和其他器官中表達(dá)的DUB,它能逆轉(zhuǎn)Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬,如PD病人的成纖維細(xì)胞中可見(jiàn)因PARK2基因變異而導(dǎo)致的線(xiàn)粒體自噬缺陷和Parkin水平降低,敲除USP15則可以緩解這種變化[13]。事實(shí)上,USP15既不會(huì)影響Parkin的泛素化狀態(tài),也不會(huì)影響Parkin向線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)移,只是能夠抵消Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體泛素化過(guò)程。因此,可以說(shuō),USP15是一種Parkin的拮抗劑,抑制USP15可能是針對(duì)因?yàn)镻arkin水平降低而導(dǎo)致PD疾患的有效治療辦法。在一項(xiàng)基于芯片分析技術(shù)對(duì)不同種族人群的比較研究發(fā)現(xiàn),12周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以在“高反應(yīng)人群中”顯著增加USP15的mRNA表達(dá)[66]。

        除USP15外,最新的研究發(fā)現(xiàn),USP30和Parkin共同參與對(duì)線(xiàn)粒體自噬的調(diào)節(jié)[18]。USP30是已知的唯一一種與線(xiàn)粒體直接相連的DUB。當(dāng)線(xiàn)粒體受損時(shí),在Lys6、Lys11和Lys63位點(diǎn)形成的泛素鏈在線(xiàn)粒體上以Parkin依賴(lài)的方式被合成,而USP30則會(huì)優(yōu)先水解Lys6和Lys11位點(diǎn)的泛素鏈,因此,與Parkin形成了一個(gè)偶聯(lián)系統(tǒng),其中,前者抑制線(xiàn)粒體自噬而后者則起到促進(jìn)作用[18]。不過(guò)這并不排除其他USP和其他位點(diǎn)泛素鏈在線(xiàn)粒體自噬中的作用。

        除Parkin外,研究發(fā)現(xiàn)了12個(gè)與線(xiàn)粒體相關(guān)的蛋白質(zhì)能夠被外源性表達(dá)的USP30高度去泛素化,MUL1、VDAC1、VDAC2、VDAC3和MTX1均處于影響線(xiàn)粒體質(zhì)量控制和線(xiàn)粒體形態(tài)的信號(hào)通路中[2,10,55],其中,最顯著被USP30去泛素化的是MUL1(也稱(chēng)作MULAN或MAPL)。MUL1是一種線(xiàn)粒體E3酶,它與幾種線(xiàn)粒體相關(guān)疾病,如肌肉萎縮和PD等有關(guān)。MUL1的酶和生化功能都與Parkin很相似,這表明USP30隸屬于一個(gè)連接酶和去泛素酶構(gòu)成的龐大網(wǎng)絡(luò)中,共同維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)。Cunningham等[18]提出了一個(gè)由USP30及其底物構(gòu)成的線(xiàn)粒體健康狀態(tài)監(jiān)控模型。他們提出,USP30的監(jiān)控作用阻止了泛素鏈在線(xiàn)粒體蛋白上的異常堆積,從而防止在線(xiàn)粒體健康的情況下發(fā)生異常的線(xiàn)粒體自噬。與此相類(lèi)似,位于蛋白酶體上的DUB同樣可以防止底物蛋白質(zhì)在不應(yīng)被泛素化降解時(shí)發(fā)生誤降解[15,33]。當(dāng)線(xiàn)粒體發(fā)生損傷時(shí),Parkin被招募至線(xiàn)粒體膜并被高度激活,這使得泛素-去泛素平衡移向泛素鏈的堆積,并最終激活線(xiàn)粒體自噬通路。當(dāng)Parkin發(fā)生病態(tài)變異,或因某種原因?qū)е翽arkin活性降低時(shí),E3酶不能與USP30的去泛素化能力相抗?fàn)?,從而?dǎo)致線(xiàn)粒體自噬通路不被激活。這些受損的卻未被標(biāo)記的細(xì)胞器會(huì)污染線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò),從而導(dǎo)致疾病狀態(tài)。

        表1 主要線(xiàn)粒體相關(guān)E3泛素連接酶及去泛素酶一覽表

        在以往的研究中,并沒(méi)有證據(jù)表明USP8與線(xiàn)粒體質(zhì)量控制有關(guān)。然而,Durcan等[21]于2014年最新的研究發(fā)現(xiàn),USP8對(duì)于Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬至關(guān)重要。Parkin主要在自身形成非經(jīng)典的K6位點(diǎn)連接的泛素聚集體,這對(duì)招募Parkin至去極化的線(xiàn)粒體,及隨后的線(xiàn)粒體自噬是必備的步驟,而USP8能優(yōu)先地從Parkin清除K6位點(diǎn)泛素鏈[21,22]。有趣的是,當(dāng)USP8被沉默時(shí),K6位點(diǎn)形成的泛素聚集體會(huì)在Parkin上持續(xù)表達(dá),這將干擾Parkin與PINK1和磷酸化泛素的結(jié)合,使得Parkin轉(zhuǎn)位到受損線(xiàn)粒體的過(guò)程產(chǎn)生時(shí)間延遲。另外,Parkin與p62、LC3或其他自噬受體的結(jié)合也會(huì)受阻,因而不能完成線(xiàn)粒體自噬全程[22]。

        4 小結(jié)與展望

        作為降解、清除受損蛋白質(zhì)的主要通路,UPS參與調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞過(guò)程,其中,不同干預(yù)措施對(duì)多樣化的E3泛素酶及USPs的調(diào)控一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。近年來(lái)的研究表明,線(xiàn)粒體的形態(tài)和功能亦直接受到UPS的調(diào)控,后者通過(guò)參與線(xiàn)粒體生物發(fā)生、線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化和線(xiàn)粒體自噬等過(guò)程移除受損的線(xiàn)粒體蛋白質(zhì),維持線(xiàn)粒體質(zhì)量,同時(shí)對(duì)阿爾茲海默癥、PD和癌癥等的發(fā)生發(fā)展也存在干預(yù)作用。較新的研究顯示,運(yùn)動(dòng)干預(yù)能改變UPS組分的激活程度,在生理及病理?xiàng)l件下均對(duì)UPS的功能發(fā)揮調(diào)控作用,從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡。然而,截止目前,特定性探索運(yùn)動(dòng)干預(yù)介導(dǎo)蛋白質(zhì)泛素化調(diào)控線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的機(jī)制性研究還很缺乏。在未來(lái)的研究中,以下幾方面的課題探索將填補(bǔ)本領(lǐng)域的空白,具有理論探討意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值:

        1)擬探討運(yùn)動(dòng)對(duì)線(xiàn)粒體自噬相關(guān)因子Parkin和MUL1的調(diào)控作用,以期在動(dòng)物整體層面上闡明其在線(xiàn)粒體質(zhì)量控制中可能發(fā)揮的平行作用;2)擬探討不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)變化相關(guān)因子MARCH5的干預(yù)作用,并闡述其通過(guò)修飾Mfn1、Mfn2、Drp1和Fis1對(duì)線(xiàn)粒體融合和分裂的調(diào)控作用及機(jī)制;3)擬探討線(xiàn)粒體生物發(fā)生及線(xiàn)粒體自噬相關(guān)信號(hào)通路Parkin/PARIS/PGC-1α在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)線(xiàn)粒體效應(yīng)中的作用機(jī)制;4)擬探討不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)線(xiàn)粒體相關(guān)去泛素酶,如USP8、USP15和USP30的干預(yù)作用,并探索其他潛在USPs對(duì)線(xiàn)粒體相關(guān)E3酶的拮抗作用;5)擬探索UPS在運(yùn)動(dòng)改善肥胖、II型糖尿病和PD中的介導(dǎo)作用。

        [1]AMANO T,YAMASAKI S,YAGISHITA N,etal.Synoviolin/Hrd1,an E3 ubiquitin ligase,as a novel pathogenic factor for arthropathy[J].Genes Dev,2003,17(19):2436-2449.

        [2]ARMSTRONG L C,SAENZ A J,BORNSTEIN P.Metaxin 1 interacts with metaxin 2,a novel related protein associated with the mammalian mitochondrial outer membrane[J].J Cell Biochem,1999,74(1):11-22.

        [3]ASHRAFI G,SCHWARZ T L.The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria[J].Cell Death Differ,2013,20(1):31-42.

        [4]BRASCHI E,ZUNINO R,MCBRIDE H M.MAPL is a new mitochondrial SUMO E3 ligase that regulates mitochondrial fission[J].Embo Rep,2009,10(7):748-754.

        [5]CARTONI R,LEGER B,HOCK M B,etal.Mitofusins 1/2 and ERRalpha expression are increased in human skeletal muscle after physical exercise[J].J Physiol,2005,567(Pt 1):349-358.

        [6]CHAN N C,SALAZAR A M,PHAM A H,etal.Broad activation of the ubiquitin-proteasome system by Parkin is critical for mitophagy[J].Hum Mol Genet,2011,20(9):1726-1737.

        [7]CHAUGULE V K,BURCHELL L,BARBER K R,etal.Autoregulation of Parkin activity through its ubiquitin-like domain[J].Embo J,2011,30(14):2853-2867.

        [8]CHEN H,CHOMYN A,CHAN D C.Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction[J].J Biol Chem,2005,280(28):26185-26192.

        [9]CHEN H,VERMULST M,WANG Y E,etal.Mitochondrial fusion is required for mtDNA stability in skeletal muscle and tolerance of mtDNA mutations[J].Cell,2010,141(2):280-289.

        [10]CHENG E H,SHEIKO T V,F(xiàn)ISHER J K,etal.VDAC2 inhibits BAK activation and mitochondrial apoptosis[J].Sci,2003,301(5632):513-517.

        [11]CHOUBEY V,CAGALINEC M,LIIV J,etal.BECN1 is involved in the initiation of mitophagy:it facilitates PARK2 translocation to mitochondria[J].Autophagy,2014,10(6):1105-1119.

        [12]CILENTI L,AMBIVERO C T,WARD N,etal.Inactivation of Omi/HtrA2 protease leads to the deregulation of mitochondrial Mulan E3 ubiquitin ligase and increased mitophagy[J].Biochim Biophys Acta,2014,1843(7):1295-1307.

        [13]CORNELISSEN T,HADDAD D,WAUTERS F,etal.The deubiquitinase USP15 antagonizes Parkin-mediated mitochondrial ubiquitination and mitophagy[J].Hum Mol Genet,2014,23(19):5227-5242.

        [14]CORTI O,LESAGE S,BRICE A.What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinson's disease[J].Physiol Rev,2011,91(4):1161-1218.

        [15]CROSAS B,HANNA J,KIRKPATRICK D S,etal.Ubiquitin chains are remodeled at the proteasome by opposing ubiquitin ligase and deubiquitinating activities[J].Cell,2006,127(7):1401-1413.

        [16]CUNHA T F,MOREIRA J B,PAIXAO N A,etal.Aerobic exercise training upregulates skeletal muscle calpain and ubiquitin-proteasome systems in healthy mice[J].J Appl Physiol (1985),2012,112(11):1839-1846.

        [17]CUNHA T F,BACURAU A V,MOREIRA J B,etal.Exercise training prevents oxidative stress and ubiquitin-proteasome system overactivity and reverse skeletal muscle atrophy in heart failure[J].Plos One,2012,7(8):e41701.

        [18]CUNNINGHAM C N,BAUGHMAN J M,PHU L,etal.USP30 and parkin homeostatically regulate atypical ubiquitin chains on mitochondria[J].Nat Cell Biol,2015,17(2):160-169.

        [19]DAVID Y,ZIV T,ADMON A,etal.The E2 ubiquitin-conjugating enzymes direct polyubiquitination to preferred lysines[J].J Biol Chem,2010,285(12):8595-8604.

        [20]DING H,JIANG N,LIU H,etal.Response of mitochondrial fusion and fission protein gene expression to exercise in rat skeletal muscle[J].Biochim Biophys Acta,2010,1800(3):250-256.

        [21]DURCAN T M,TANG M Y,PERUSSE J R,etal.USP8 regulates mitophagy by removing K6-linked ubiquitin conjugates from parkin[J].Embo J,2014,33(21):2473-2491.

        [22]DURCAN T M,F(xiàn)ON E A.USP8 and PARK2/parkin-mediated mitophagy[J].Autophagy,2015,11(2):428-429.

        [23]EGAN D F,SHACKELFORD D B,MIHAYLOVA M M,etal.Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy[J].Sci,2011,331(6016):456-461.

        [24]FEALY C E,MULYA A,LAI N,etal.Exercise training decreases activation of the mitochondrial fission protein dynamin-related protein-1 in insulin-resistant human skeletal muscle[J].J Appl Physiol (1985),2014,117(3):239-245.

        [25]FUJITA H,YAGISHITA N,ARATANI S,etal.The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1beta[J].Embo J,2015,34(8):1042-1055.

        [26]GAUTIER C A,CORTI O,BRICE A.Mitochondrial dysfunctions in Parkinson's disease[J].Rev Neurol (Paris),2014,170(5):339-343.

        [27]GEISLER S,HOLMSTROM K M,SKUJAT D,etal.PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1[J].Nat Cell Biol,2010,12(2):119-131.

        [28]GEISLER S,VOLLMER S,GOLOMBEK S,etal.The ubiquitin-conjugating enzymes UBE2N,UBE2L3 and UBE2D2/3 are essential for Parkin-dependent mitophagy[J].J Cell Sci,2014,127(Pt 15):3280-3293.

        [29]GENG T,LI P,OKUTSU M,etal.PGC-1alpha plays a functional role in exercise-induced mitochondrial biogenesis and angiogenesis but not fiber-type transformation in mouse skeletal muscle[J].Am J Physiol Cell Physiol,2010,298(3):C572-C579.

        [30]GLICKMAN M H,CIECHANOVER A.The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway:destruction for the sake of construction[J].Physicol Rev,2002,82(2):373-428.

        [31]GONCALVES I O,PASSOS E,DIOGO C V,etal.Exercise mitigates mitochondrial permeability transition pore and quality control mechanisms alterations in nonalcoholic steatohepatitis[J].Appl Physiol Nutr Metab,2016,41(3):298-306.

        [32]GORDON J W,RUNGI A A,INAGAKI H,etal.Effects of contractile activity on mitochondrial transcription factor A expression in skeletal muscle[J].J Appl Physiol (1985),2001,90(1):389-396.

        [33]HANNA J,HATHAWAY N A,TONE Y,etal.Deubiquitinating enzyme Ubp6 functions noncatalytically to delay proteasomal degradation[J].Cell,2006,127(1):99-111.

        [34]HOLLRIEGEL R,BECK E B,LINKE A,etal.Anabolic effects of exercise training in patients with advanced chronic heart failure (NYHA IIIb):impact on ubiquitin-protein ligases expression and skeletal muscle size[J].Int J Cardiol,2013,167(3):975-980.

        [35]IKEDA F,DIKIC I.Atypical ubiquitin chains:new molecular signals.'Protein Modifications:Beyond the Usual Suspects' review series[J].Embo Rep,2008,9(6):536-542.

        [36]JAMART C,F(xiàn)RANCAUX M,MILLET G Y,etal.Modulation of autophagy and ubiquitin-proteasome pathways during ultra-endurance running[J].J Appl Physiol (1985),2012,112(9):1529-1537.

        [37]JAMART C,RAYMACKERS J M,LI A G,etal.Prevention of muscle disuse atrophy by MG132 proteasome inhibitor[J].Muscle Nerve,2011,43(5):708-716.

        [38]JIN S M,LAZAROU M,WANG C,etal.Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL[J].J Cell Biol,2010,191(5):933-942.

        [39]JU J S,JEON S I,PARK J Y,etal.Autophagy plays a role in skeletal muscle mitochondrial biogenesis in an endurance exercise-trained condition[J].J Physiol Sci,2016,66(5):417-430.

        [40]KAMEI Y,OHIZUMI H,F(xiàn)UJITANI Y,etal.PPARgamma coactivator 1beta/ERR ligand 1 is an ERR protein ligand,whose expression induces a high-energy expenditure and antagonizes obesity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(21):12378-12383.

        [41]KANE L A,LAZAROU M,F(xiàn)OGEL A I,etal.PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity[J].J Cell Biol,2014,205(2):143-153.

        [42]KARBOWSKI M,NEUTZNER A,YOULE R J.The mitochondrial E3 ubiquitin ligase MARCH5 is required for Drp1 dependent mitochondrial division[J].J Cell Biol,2007,178(1):71-84.

        [43]KAZLAUSKAITE A,KELLY V,JOHNSON C,etal.Phosphorylation of Parkin at Serine65 is essential for activation:elaboration of a Miro1 substrate-based assay of Parkin E3 ligase activity[J].Open Biol,2014,4:130213.

        [44]KEE A J,TAYLOR A J,CARLSSON A R,etal.IGF-I has no effect on postexercise suppression of the ubiquitin-proteasome system in rat skeletal muscle[J].J Appl Physiol (1985),2002,92(6):2277-2284.

        [45]KIM I,RODRIGUEZ-ENRIQUEZ S,LEMASTERS J J.Selective degradation of mitochondria by mitophagy[J].Arch Biochem Biophys,2007,462(2):245-253.

        [46]KOMANDER D,RAPE M.The ubiquitin code[J].Annu Rev Biochem,2012,81:203-229.

        [47]KOMANDER D,CLAGUE M J,URBE S.Breaking the chains:structure and function of the deubiquitinases[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2009,10(8):550-563.

        [48]KUBLI D A,GUSTAFSSON A B.Mitochondria and mitophagy:the yin and yang of cell death control[J].Circ Res,2012,111(9):1208-1221.

        [49]LEBOUCHER G P,TSAI Y C,YANG M,etal.Stress-induced phosphorylation and proteasomal degradation of mitofusin 2 facilitates mitochondrial fragmentation and apoptosis[J].Mol Cell,2012,47(4):547-557.

        [50]LEE Y J,JEONG S Y,KARBOWSKI M,etal.Roles of the mammalian mitochondrial fission and fusion mediators Fis1,Drp1,and Opa1 in apoptosis[J].Mol Biol Cell,2004,15(11):5001-5011.

        [51]LI J,QI W,CHEN G,etal.Mitochondrial outer-membrane E3 ligase MUL1 ubiquitinates ULK1 and regulates selenite-induced mitophagy[J].Autophagy,2015,11(8):1216-1229.

        [52]LI W,BENGTSON M H,ULBRICH A,etal.Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling[J].Plos One,2008,3(1):e1487.

        [53]LIM K L,CHEW K C,TAN J M,etal.Parkin mediates nonclassical,proteasomal-independent ubiquitination of synphilin-1:implications for Lewy body formation[J].J Neurosci,2005,25(8):2002-2009.

        [54]LIRA V A,OKUTSU M,ZHANG M,etal.Autophagy is required for exercise training-induced skeletal muscle adaptation and improvement of physical performance[J].F Aseb J,2013,27(10):4184-4193.

        [55]LOKIREDDY S,WIJESOMA I W,TENG S,etal.The ubiquitin ligase Mul1 induces mitophagy in skeletal muscle in response to muscle-wasting stimuli[J].Cell Metab,2012,16(5):613-624.

        [56]LOPEZ-OTIN C,BLASCO M A,PARTRIDGE L,etal.The hallmarks of aging[J].Cell,2013,153(6):1194-1217.

        [57]MARQUES-ALEIXO I,SANTOS-ALVES E,BALCA M M,etal.Physical exercise improves brain cortex and cerebellum mitochondrial bioenergetics and alters apoptotic,dynamic and auto(mito)phagy markers[J].Neuroscience,2015,301:480-495.

        [58]MATSUDA N,SATO S,SHIBA K,etal.PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy[J].J Cell Biol,2010,189(2):211-221.

        [59]MENSHIKOVA E V,RITOV V B,F(xiàn)AIRFULL L,etal.Effects of exercise on mitochondrial content and function in aging human skeletal muscle[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2006,61(6):534-540.

        [60]NARENDRA D,TANAKA A,SUEN D F,etal.Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy[J].J Cell Biol,2008,183(5):795-803.

        [61]OGBORN D I,MCKAY B R,CRANE J D,etal.Effects of age and unaccustomed resistance exercise on mitochondrial transcript and protein abundance in skeletal muscle of men[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2015,308(8):R734-R741.

        [62]OKATSU K,IEMURA S,KOYANO F,etal.Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,428(1):197-202.

        [63]OLZMANN J A,LI L,CHUDAEV M V,etal.Parkin-mediated K63-linked polyubiquitination targets misfolded DJ-1 to aggresomes via binding to HDAC6[J].J Cell Biol,2007,178(6):1025-1038.

        [64]PARK Y Y,LEE S,KARBOWSKI M,etal.Loss of MARCH5 mitochondrial E3 ubiquitin ligase induces cellular senescence through dynamin-related protein 1 and mitofusin 1[J].J Cell Sci,2010,123(Pt4):619-626.

        [65]PARK Y Y,NGUYEN O T,KANG H,etal.MARCH5-mediated quality control on acetylated Mfn1 facilitates mitochondrial homeostasis and cell survival[J].Cell Death Dis,2014,5:e1172.

        [66]RAMPERSAUD E,NATHANSON L,F(xiàn)ARMER J,etal.Genomic signatures of a global fitness index in a multi-ethnic cohort of women[J].Ann Hum Genet,2013,77(2):147-157.

        [67]RUSSELL R C,YUAN H X,GUAN K L.Autophagy regulation by nutrient signaling[J].Cell Res,2014,24(1):42-57.

        [68]SANTOS-ALVES E,MARQUES-ALEIXO I,RIZO-ROCA D,etal.Exercise modulates liver cellular and mitochondrial proteins related to quality control signaling[J].Life Sci,2015,135(124-130.

        [69]SHIN J H,KO H S,KANG H,etal.PARIS (ZNF746) repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease[J].Cell,2011,144(5):689-702.

        [70]SOARES A G,AOKI M S,MIYABARA E H,etal.Ubiquitin-ligase and deubiquitinating gene expression in stretched rat skeletal muscle[J].Muscle Nerve,2007,36(5):685-693.

        [71]STANGL K,STANGL V.The ubiquitin-proteasome pathway and endothelial (dys)function[J].Cardiovasc Res,2010,85(2):281-290.

        [72]STEFANETTI R J,LAMON S,WALLACE M,etal.Regulation of ubiquitin proteasome pathway molecular markers in response to endurance and resistance exercise and training[J].Pflugers Arch,2015,467(7):1523-1537.[73]ST-PIERRE J,LIN J,KRAUSS S,etal.Bioenergetic analysis of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivators 1alpha and 1beta (PGC-1alpha and PGC-1beta) in muscle cells[J].J Biol Chem,2003,278(29):26597-26603.

        [74]SUEN D F,NARENDRA D P,TANAKA A,etal.Parkin overexpression selects against a deleterious mtDNA mutation in heteroplasmic cybrid cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(26):11835-11840.

        [75]TANAKA A,CLELAND M M,XU S,etal.Proteasome and p97 mediate mitophagy and degradation of mitofusins induced by Parkin[J].J Cell Biol,2010,191(7):1367-1380.

        [76]TONDERA D,GRANDEMANGE S,JOURDAIN A,etal.SLP-2 is required for stress-induced mitochondrial hyperfusion[J].Embo J,2009,28(11):1589-1600.

        [77]TREMPE J F,SAUVE V,GRENIER K,etal.Structure of parkin reveals mechanisms for ubiquitin ligase activation[J].Sci,2013,340(6139):1451-1455.

        [78]VERNACE V A,SCHMIDT-GLENEWINKEL T,F(xiàn)IGUEIREDO-PEREIRA M E.Aging and regulated protein degradation:who has the UPPer hand?[J].Aging Cell,2007,6(5):599-606.

        [79]WANG X,WANG W,LI L,etal.Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease[J].Biochim Biophys Acta,2014,1842(8):1240-1247.

        [80]WILLOUGHBY D S,PRIEST J W,JENNINGS R A.Myosin heavy chain isoform and ubiquitin protease mRNA expression after passive leg cycling in persons with spinal cord injury[J].Arch Phys Med Rehabil,2000,81(2):157-163.

        [81]XIONG R,REN X,WANG G,etal.High intensity training induces alteration of the ubiquitin-proteasome system gene expression profile and structural changes in the ovaries[J].Mol Med Rep,2012,5(5):1352-1356.

        [82]YUN J,PURI R,YANG H,etal.MUL1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway in regulating mitofusin and compensates for loss of PINK1/parkin[J].Elife,2014,3:e1958.

        [83]ZHANG H,BOSCH-MARCE M,SHIMODA L A,etal.Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia[J].J Biol Chem,2008,283(16):10892-10903.

        [84]ZHANG Q,WU J,WU R,etal.DJ-1 promotes the proteasomal degradation of Fis1:implications of DJ-1 in neuronal protection[J].Biochem J,2012,447(2):261-269.

        The Mechanism of Exercise-Induced Protein Ubiquitination Regulating Mitochondrial Quality Control

        SUN Yi1,2,DING Shu-zhe1,2,JI Liu1,2

        Mitochondria are under dynamic changes.The balance between mitochondria biogenesis,mitochondria fusion,mitochondria fission and mitophagy is vital to maintenance of cellular functions,among which ubiquitin-proteasome system is considered to play a key role.In this review,we aim to discuss the effect of protein ubiquitination on mitochondrial quality control via regulating mitochondrial biogenesis,mitochondrial dynamics and mitophagy.Relevant molecular mechanism,especially the roles of E3 ligases and ubiquitin-specific proteases will be elaborated.In addition,ubiquitination mediated effect of exercise on mitochondrial quality control will be explored,so as to construct theoretic foundation and provide direction for future researches in this area.

        ubiquitin-proteasomesystem;mitochondria;exercise;qualitycontrol;ubiquitination

        1000-677X(2016)10-0048-08

        10.16469/j.css.201610007

        2015-12-24;

        2016-09-01

        中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014M561430);國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31600967);青少年P(guān)OWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目(44801400);《青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)》教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(40500-541235-14203/004)。

        孫易(1985-),女,黑龍江哈爾濱人,講師,博士,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖和II型糖尿病的干預(yù)機(jī)制,E-mail:ysun@tyxx.ecnu.edu.cn;丁樹(shù)哲(1963-),男,黑龍江哈爾濱人,教授,博士,博士研究生導(dǎo)師,主要研究方向?yàn)榫€(xiàn)粒體運(yùn)動(dòng)適應(yīng)與信號(hào)調(diào)控,E-mail:szding@tyxx.ecnu.edu.cn;季瀏(1961-),男,江蘇泰興人,教授,博士,博士研究生導(dǎo)師,主要研究方向?yàn)榍嗌倌牦w質(zhì)健康評(píng)價(jià)、體育課程與教學(xué)、體育心理學(xué),E-mail:lji@tyxx.ecnu.edu.cn。

        1. 華東師范大學(xué) 青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200241;2. 華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院,上海 200241 1. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241, China;2. School of Physical Education and Health Care,East China Normal University,Shanghai 200241, China.

        G804.5

        A

        猜你喜歡
        蛋白酶體泛素線(xiàn)粒體
        棘皮動(dòng)物線(xiàn)粒體基因組研究進(jìn)展
        線(xiàn)粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
        蛋白酶體激活因子REGγ的腫瘤相關(guān)靶蛋白研究進(jìn)展
        王豐:探究蛋白酶體與疾病之間的秘密
        槲皮素通過(guò)抑制蛋白酶體活性減輕心肌細(xì)胞肥大
        蛋白泛素化和類(lèi)泛素化修飾在植物開(kāi)花時(shí)間調(diào)控中的作用
        泛RNA:miRNA是RNA的“泛素”
        泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號(hào)的識(shí)別
        NF-κB介導(dǎo)線(xiàn)粒體依賴(lài)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
        SCF E3泛素化連接酶的研究進(jìn)展
        国产精品久久久久影院| 亚洲视频中文字幕更新| 蜜桃一区二区三区在线视频| 日本免费一二三区在线| 久久99精品久久久久久噜噜| 老师粉嫩小泬喷水视频90| 国产午夜成人久久无码一区二区| 无码AⅤ最新av无码专区| 国产美女一区三区在线观看| 娇小女人被黑人插免费视频| 亚洲av无码乱码国产精品| 少妇spa推油被扣高潮| 国产av无码专区亚洲aⅴ| 国产三级韩三级日产三级| 精品人妻码一区二区三区剧情| 亚洲精品国产suv一区88| 窝窝影院午夜看片| 日韩精品精品一区二区三区| 日本妇女高清一区二区三区| аⅴ天堂中文在线网| 久久aⅴ人妻少妇嫩草影院| 久久久综合九色合综国产| 国产女主播在线免费观看| 日本午夜精品一区二区三区| 国产亚洲一区二区在线观看| 国产超碰人人做人人爱ⅴa| 国产成人一区二区三区影院免费| 人妻少妇被猛烈进入中文| 狠狠色欧美亚洲狠狠色www| 六月婷婷久香在线视频| 99久久国产亚洲综合精品| 日本一区不卡在线观看| 少妇被黑人整得嗷嗷叫视频 | 亚欧免费无码aⅴ在线观看| 学生妹亚洲一区二区| 精品国产一区二区三区久久狼| 国产精品人伦一区二区三| 在线看片免费人成视频电影 | 久久福利青草精品资源| 日本一区二区午夜视频| 少妇一级淫片中文字幕|