余曉陽(yáng)， 趙守松

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科, 蚌埠 233000; *通訊作者， E-mail:857776630@139.com)

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核苷酸類(lèi)抗病毒藥物經(jīng)治慢性乙肝患者腎功能調(diào)查及其危險(xiǎn)因素分析

余曉陽(yáng)， 趙守松*

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科, 蚌埠 233000;*通訊作者， E-mail:857776630@139.com)

目的 了解既往已服用核苷酸類(lèi)抗病毒藥物慢性乙肝患者腎功能異常情況并對(duì)其腎功能異常危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。 方法 收集2013-11～2015-10我院住院治療及2015-09～2015-12在門(mén)診就診的慢性乙型病毒性肝炎患者，將其分為阿德福韋酯組(ADV組)、阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定組(ADV/LAM組)、恩替卡韋組(ETV組)、拉米夫定組(LAM組)4組，應(yīng)用簡(jiǎn)化腎臟病飲食調(diào)整工作組(MDRD)方程估算患者的e-GFR值，計(jì)算該人群中腎功能異常率[e-GFR<90 ml/(min·1.73 m2)]，同時(shí)對(duì)其高危因素行單因素和多因素二分類(lèi)Logistic回歸分析。 結(jié)果 本研究共收集216例病例，樣本總體腎功能異常率為19.9%，其中ADV組、ADV/LAM組、ETV組、LAM組腎功能異常率分別31.0%，33.3%，13.2%，13.8%，總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.613，P=0.014)，然而組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.008)。ADV組和ADV/LAM組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果提示，阿德福韋酯(OR=6.370，P=0.002)，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定(OR=4.945，P=0.008)，年齡(OR=1.060，P=0.004)，糖尿病(OR=4.221，P=0.012)是其腎功能異常的顯著危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 長(zhǎng)期服用核苷酸類(lèi)抗病毒治療的慢性乙型病毒性肝炎患者，尤其是服用阿德福韋酯單藥或聯(lián)合拉米夫定治療的老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其腎功能，以便發(fā)現(xiàn)早期腎功能不全。

慢性乙型病毒性肝炎； 核苷酸類(lèi)抗病毒藥物； 腎小球?yàn)V過(guò)率； 腎功能異常

慢性乙型肝炎不僅是一個(gè)全世界范圍內(nèi)的健康問(wèn)題，同時(shí)也是我國(guó)的一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。隨著核苷酸類(lèi)抗病毒藥物和干擾素的有效應(yīng)用以及長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒方案，越來(lái)越多的患者可以達(dá)到基本的終點(diǎn)，有部分病人可以達(dá)到滿意的終點(diǎn)甚至是理想的終點(diǎn)[1]。然而大量基礎(chǔ)研究及臨床對(duì)照研究試驗(yàn)表明[2-5]，阿德福韋酯和替諾福韋酯具有一定的腎毒性，而替比夫定具有一定的腎臟保護(hù)性。因此長(zhǎng)期應(yīng)用核苷酸類(lèi)抗病毒藥物的安全性問(wèn)題不容忽視。本研究旨在通過(guò)對(duì)應(yīng)用不同核苷酸類(lèi)抗病毒藥物人群患者腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的橫斷面研究，了解既往已長(zhǎng)期服用不同核苷酸類(lèi)抗病毒藥物人群患腎功能異常情況并對(duì)其腎功能異常危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，幫助臨床醫(yī)生做出最佳的臨床決策。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013-11～2015-10我院住院治療及2015-09～2015-12在門(mén)診就診的慢性乙肝患者。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①根據(jù)2015版《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)確診符合慢性乙型肝炎、HBV相關(guān)性肝硬化代償期和HBV相關(guān)性肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②此次入院或就診前已經(jīng)符合抗病毒指征并行核苷酸類(lèi)抗病毒藥物抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡<18歲；②慢性肝炎攜帶者；③合并丙肝、戊肝及其他嗜肝病毒感染；④抗病毒時(shí)間小于24周；⑤因治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物耐藥治療或療效不佳而換用或聯(lián)用其他抗病毒藥物者；⑥合并慢性腎炎、腎病綜合征及其他原發(fā)性腎臟疾?。虎吲懦渌蛞鸬母窝谆蚋斡不膊?自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、血吸蟲(chóng)性肝病等疾病)。

1.2 人口學(xué)資料及病史收集指標(biāo)

本研究的人口學(xué)資料包括患者的姓名、性別、年齡；主要病史包括既往是否有高血壓、糖尿病、腎結(jié)石、腎囊腫等已知引起慢性腎功能異常的高危因素的相關(guān)性疾病病史；抗病毒藥物用藥史包括藥物名稱(chēng)、抗病毒方案(單藥治療或聯(lián)合用藥治療)、用藥時(shí)間。

1.3 一般實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)

收集患者此次入院或門(mén)診就診時(shí)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乙肝血清學(xué)指標(biāo)(定性)、HBV-DNA (定量,copies/ml)。

1.4 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)

收集患者此次入院或門(mén)診就診時(shí)的血肌酐值，并統(tǒng)計(jì)其血肌酐異常情況，使用簡(jiǎn)化腎臟病飲食調(diào)整工作組(the modification of diet in renal disease study,MDRD)方程估算患者的腎小球?yàn)V過(guò)率值(e-GFR)，同時(shí)對(duì)e-GFR進(jìn)行分期[6]，將eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)定義為腎功能異常。本研究中實(shí)驗(yàn)室血肌酐正常范圍為57-97 μmol/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

正態(tài)及近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(極小值，極大值)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)腎功能受損可能危險(xiǎn)因素的分析采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析，P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和合并癥情況

本研究共收集375例臨床資料，最終有216例臨床資料符合入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，將其分為阿德福韋酯(ADV)組(42例)、阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定(ADV/LAM)組(33例)、拉米夫定(LAM)組(65例)、恩替卡韋(ETV)組(76例)。本研究中患者一般情況、合并癥及肝臟疾病進(jìn)展情況見(jiàn)表1-3。

表1 患者一般情況

Table 1 The general clinical data of the patients

組別 n年齡(歲)男[例(%)]ALT(U/L)HBV-DNA陽(yáng)性[例(%)]*HBeAg陽(yáng)性[例(%)]抗病毒時(shí)間(月)血肌酐(μmol/L)ADV組4245.43±8.3328(66.7)27.5(11.0,1450)16(38.1)9(21.4)45.52±31.6867(42,91) LAM組6548.46±11.5648(73.8)36.0(8.0,1174.0)29(44.6)15(18.8)31.37±20.5461(28,119)ETV組7643.70±10.6253(69.76)61.0(9,802) 15(19.7)18(23.7)20.63±13.3663(41,179)ADV/LAM組3348.03±13.6625(75.8)28(9,1063) 9(27.3)6(18.2)36.39±19.2566(26,506)總計(jì)21646.13±11.15154(71.3) 28(8,1450) 69(31.9)48(22.2)31.11±22.7663.5(28,506) F/χ22.581.0581.31411.072 0.448 13.6176.212 P0.550.7870.7260.011 0.93 0.000.102

2.2 不同組別患者腎功能異常情況

本研究216例病例中43例出現(xiàn)腎功能異常，腎功能異常率為19.9%。ADV組、LAM組、ETV組、ADV/LAM組腎功能異常率分別31.0%，13.8%，13.2%，33.3%。四組患者腎功能異常發(fā)生率不同，總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.613，P=0.014)，組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.008)。此外ADV組和ADV/LAM組治療組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV,χ2=10.537，P=0.001)。本樣本血肌酐異常率為4.2%(9/216)(見(jiàn)表4)。本研究中患者GFR異常率為19.9%(43/216)，其中輕度異常以及輕中度異常率為19.0%(41/216)(見(jiàn)表5)。

表2 患者合并癥情況 例(%)

Table 2 Comparison of incidences of complications among four groups cases(%)

組別 n高血壓糖尿病腎囊腫腎結(jié)石ADV組424(9.5)1(2.4)0(0.0)0(0.0)LAM組651(1.5)14(21.5)0(0.0)1(1.5)ETV組761(1.3)2(2.6)0(0.0)0(0.0)ADV/LAM組332(6.1)4(12.1)3(9.1)0(0.0)總計(jì)2168(3.7)21(9.7) 3(1.4)1(0.5) χ26.57317.48916.8712.334 P0.0870.010.0010.506

表3 患者肝臟疾病情況 例(%)

Table 3 Comparison of incidences of liver diseases among four groups cases(%)

組別n慢性乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化失代償ADV組4218(42.9)10(23.8)14(33.3)LAM組6523(35.4)8(12.3)34(52.3)ETV組7645(59.2)13(17.1)18(23.7)ADV/LAM組3313(39.4)8(24.2)12(36.4)總計(jì)21699(45.2)78(36.1)69(31.9) χ212.6193.29112.619 P0.0290.3490.006

表4 不同組別患者腎功能及肌酐異常情況

Table 4 Comparison of renal function and creatinine levels and their abnormal rates among four groups

組別ne-GFR[ml/(min·1.73m2)]腎功能異常[例(%)]血肌酐異常[例(%)]ADV組42109.35±26.5513(31.0)0(0.0)LAM組65124.17±34.06 61(28,119)2(3.1)ETV組76117.71±29.3210(13.2)2(2.6)ADV/LAM組33112.70±45.1011(33.3)5(15.2)總計(jì)216117.26±33.3643(19.9)9(4.2) F/χ21.95210.61312.44 P0.1220.014 0.006

2.3 腎功能異常相關(guān)的危險(xiǎn)因素

將年齡、性別、診斷(疾病進(jìn)展)、抗病毒藥物、抗病毒時(shí)間、高血壓、糖尿病、腎囊腫、腎結(jié)石、HBV-DNA陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性行單因素Logstic回歸分析，結(jié)果提示年齡、疾病進(jìn)展、抗病毒藥物、糖尿病可能是其腎功能異常的危險(xiǎn)因素。將年齡、診斷(疾病進(jìn)展)、抗病毒藥物、糖尿病納入多因素Logstic回歸分析，結(jié)果提示阿德福韋酯(OR=6.707，P=0.002)，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定(OR=5.14，P=0.006)，年齡(OR=1.058，P=0.002)，糖尿病(OR=4.18，P=0.012)是其腎功能異常顯著危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表6，7)。

表5 不同組別患者腎功能及肌酐異常情況

Table 5 Comparison of renal function and creatinine levels and their abnormal rates among four groups

GFR分期e-GFR范圍[ml/(min·1.73m2)]例數(shù)(%)意義G1 ≥90173(80.1) 正常G2 60-8937(17.1) 輕度異常G3a 45-594(1.9) 輕度至中度異常G3b 30-441(0.5) 中度至重度異常G4 15-290(0.0) 重度異常G5 0-151(0.5) 腎衰竭

表6 患者腎功能異常危險(xiǎn)因素單因素Logistic回歸分析

Table 6 Single factor Logistic regression analysis on risk factors of abnormal renal function

3 討論

目前已有大量的臨床對(duì)照研究試驗(yàn)表明[3-5]，阿德福韋酯和替諾福韋酯具有一定的腎毒性，而替比夫定具有一定的腎臟保護(hù)性。然而目前臨床尚缺乏對(duì)經(jīng)核苷類(lèi)抗病毒藥物治療慢性乙肝人群腎功能情況的橫斷面的調(diào)查，因此本研究通過(guò)對(duì)抗病毒藥物治療慢乙肝人群腎功能情況的橫斷面研究分析該特殊人群腎功能異常情況并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。本研究216例病例中43例出現(xiàn)腎功能異常，腎功能(eGFR)異常率為19.9%(43/216)，而血肌酐異常率為4.2%(9/216)。 通過(guò)觀察患者GFR分期可見(jiàn)：輕度至中度GFR為19.0%(41/216)，占所有腎功能異常患者人數(shù)的95.3%(41/43)。本研究結(jié)果提示，通過(guò)血肌酐值來(lái)評(píng)估患者腎功能情況并不可靠，臨床醫(yī)生需要通過(guò)使用簡(jiǎn)化腎臟病飲食調(diào)整工作組(the modification of diet in renal disease study,MDRD)方程估算患者的腎小球?yàn)V過(guò)率值(e-GFR)來(lái)評(píng)估患者腎功能情況。

表7 患者腎功能異常危險(xiǎn)因素多因素Logstic回歸分析

Table 7 Multi factor Logistic regression analysis on risk factors of abnormal renal function

因素OR95%CI下限上限P年齡1.0581.0211.0970.002診斷(疾病進(jìn)展)0.346抗病毒藥物0.008 拉米夫定對(duì)照 阿德福韋酯6.7072.0621.8340.002 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定5.1451.5916.6440.006 恩替卡韋2.3480.7237.6270.155糖尿病4.181.36712.7860.012

本研究亦表明，四組抗病毒藥物中患者腎功能異常率各不相同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.008)。ADV組和ADV/LAM組治療組患者腎功能異常率明顯高于LAM組和ETV組(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV，χ2=10.537，P=0.001)。多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示阿德福韋酯(OR=6.707，P=0.002)，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定(OR=5.14，P=0.006)是其腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有關(guān)中國(guó)人應(yīng)用阿德福韋酯分別聯(lián)合拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療慢乙肝患者腎功能損害的臨床研究表明，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定組、阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋組均可導(dǎo)致腎功能損害，而阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定組未見(jiàn)腎功能損害，甚至可以改善患者腎功能[7]。Tanaka等[8]研究表明長(zhǎng)期服用低劑量的阿德福韋酯(10 mg/d)仍會(huì)導(dǎo)致腎功能損害，甚至?xí)?dǎo)致范可尼綜合征的發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用替諾福韋酯出現(xiàn)腎功能不全7年累計(jì)發(fā)生率約為1.7%[5]。阿德福韋酯及替諾福韋酯的腎毒性具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為阿德福韋酯和替諾福韋酯的腎毒性可能與腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1對(duì)藥物的聚集作用和藥物對(duì)線粒體的毒性有關(guān)[9]。國(guó)內(nèi)外臨床研究表明[10-11]，無(wú)論替比夫定單藥治療還是聯(lián)合其他抗病毒藥物治療，替比夫定都表現(xiàn)出一定的腎臟保護(hù)作用。然而替比夫定改善腎臟作用的具體機(jī)制目前仍不明確，有學(xué)者認(rèn)為，替比夫定可以增加腎小球的血流量，從而改善腎小管的失代償[12]，起到改善腎功能的作用。

本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡(OR=1.058，P=0.002)是其腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增大，患者出現(xiàn)腎功能不全的概率增大。這與Tanaka學(xué)者的研究結(jié)果一致[8]，其機(jī)制可能為隨著年齡的增加，腎臟入球小動(dòng)脈血管張力輕微增加、腎小球硬化比例顯著增加，進(jìn)一步引起患者eGFR的下降[13]。因此對(duì)于老年慢性乙型肝炎患者在經(jīng)行抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者腎臟功能[2]。

此外本研究發(fā)現(xiàn)LAM組、ETV組腎功能異常率分別為13.8%和13.2%，有關(guān)慢乙肝和肝硬化初治患者腎功能的調(diào)查[14，15]結(jié)果表明，該特殊人群腎功能受損率明顯高于健康人群，其原因可能是HBV通過(guò)免疫復(fù)合物沉積進(jìn)一步引起腎臟病變。這一結(jié)果提示臨床醫(yī)師對(duì)于口服拉米夫定和恩替卡韋抗病毒治療的患者仍需要檢測(cè)其腎臟功能，采取必要的措施阻止其進(jìn)一步進(jìn)展為終末期腎病。

最后本研究中單因素回歸分析結(jié)果提示，患者 HBeAg陽(yáng)性和24周HBV DNA低于最低檢測(cè)值(HBV-DNA陽(yáng)性：抗病毒治療24周后HBA-DNA仍可檢測(cè)到。)不是其腎功能異常的危險(xiǎn)因素。這與Gane等[16]的研究結(jié)果一致，具體機(jī)制尚不明確。

總之，長(zhǎng)期應(yīng)用核苷酸類(lèi)抗病毒藥物治療慢乙肝患者過(guò)程中需檢測(cè)患者腎功能，對(duì)于老年患者、既往存在可能引起慢性腎功能異常的慢性疾病患者以及口服阿德福韋酯單藥治療或聯(lián)合其他核苷酸類(lèi)抗病毒(非替比夫定)治療患者，更應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其腎功能，以便盡早發(fā)現(xiàn)其腎功能不全，及早調(diào)整給藥間隔或改用其他核苷酸類(lèi)抗病毒藥物，以免加重腎臟損害。

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Investigation and risk factors of renal function in patients with chronic hepatitis B treated by nucleotide antiviral drugs

YU Xiaoyang, ZHAO Shousong*

(DepartmentofInfectiousDiseases,FirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China;*Correspondingauthor,E-mail:857776630@139.com)

ObjectiveTo understand the abnormal renal function in patients with chronic hepatitis B virus infection and analyze the risk factors.MethodsInpatients from November 2013 to October 2015 and outpatients with chronic hepatitis B patients from September 2015 to December 2015 were collected. They were divided into adefovir dipivoxil group(ADV group), lamivudine combined with adefovir dipivoxil group(ADV/LAM group), entecavir group(ETV group) and lamivudine group(LAM group). The e-GFR value of patients was estimated using modification of diet in renal disease(MDRD) equation, and the rate of abnormal renal function[e-GFR<90 ml/(min·1.73 m2)] was calculated. Single factor and multiple factors Logistic regression analysis were performed to analyze the high risk factors.ResultsA total of 216 cases were collected in this study. The overall rate of abnormal renal function was 19.9%(43/216),and the abnormal rate of renal function was 31%,33.3%,13.2%, 13.8% in ADV group, ADV/LAM group, ETV group, LAM group, respectively (χ2=10.613,P=0.014), while the difference between pairwise groups was not statistically significant(P>0.008).The renal dysfunction rate in ADV group and ADV/LAM group was significantly higher than that in LAM group and ETV group(ADV+ADV/LAMvsLAM+ETV,χ2=10.537,P=0.001). Multivariate binary Logistic regression analysis suggested that adefovir dipivoxil(OR=6.370,P= 0.002), adefovir dipivoxil combined with lamivudine(OR=4.945,P=0.008),age(OR=1.060,P=0.004), and diabetes mellitus(OR=4.221,P=0.012) were significant risk factors of the abnormal renal function.ConclusionFor chronic hepatitis B patients with long-term use of nucleotide antiviral, especially elderly patients with adefovir dipivoxil monotherapy or adefovir dipivoxil combined with lamivudine therapy, the renal function should be monitored closely in order to find the early renal insufficiency.

chronic hepatitis B; nucleotide antiviral drugs; glomerular filtration rate; renal dysfunction

余曉陽(yáng)，男，1988-08生，在讀碩士

2016-07-28

R512.32

A

1007-6611(2016)11-0968-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.002