黃河玉 綜述 方 峰 審校

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢430000)

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補(bǔ)體在適應(yīng)性免疫中的調(diào)節(jié)作用

黃河玉 綜述 方 峰 審校

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢430000)

補(bǔ)體系統(tǒng)在一百多年前被發(fā)現(xiàn)，因其在殺菌和吞噬過(guò)程中的輔助作用被命名為補(bǔ)體(Complement)[1]，是連接天然和特異性免疫的橋梁。隨著研究深入，補(bǔ)體的功能早已超越最初的含義，不再只是免疫系統(tǒng)的配角。肝臟合成的稱(chēng)作系統(tǒng)補(bǔ)體，其他組織細(xì)胞產(chǎn)生的則稱(chēng)作局部補(bǔ)體，細(xì)胞內(nèi)部通過(guò)其他途徑產(chǎn)生的低水平補(bǔ)體被稱(chēng)作細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體，他們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)中扮演著不同的角色。在抵抗感染和清除機(jī)體壞死成分的過(guò)程中，補(bǔ)體協(xié)調(diào)各種免疫成分清除異物同時(shí)不至于對(duì)正常組織產(chǎn)生損傷[2]，與Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)[3-6]、炎癥小體、凝血因子、Notch通路之間存在廣泛的交叉對(duì)話與信息交流，在機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持和疾病的發(fā)生發(fā)展中均占有一席之地[7，8]。

通過(guò)多年的研究，補(bǔ)體系統(tǒng)激活和調(diào)節(jié)過(guò)程的大致框架已經(jīng)明確[1,9-11]。簡(jiǎn)而言之，補(bǔ)體系統(tǒng)可由經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑激活，三條途徑激活物各不相同，但均可合成補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)換酶裂解C3，進(jìn)而生成C5轉(zhuǎn)換酶引起C5-C9的級(jí)聯(lián)激活最終形成膜攻擊復(fù)合物(Membrane attack complex,MAC)。插入生物膜的MAC通過(guò)破壞局部磷脂雙層而形成“滲透斑”，或形成穿膜的親水性孔道，最終導(dǎo)致感染細(xì)胞或病原微生物的崩解。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)在體液免疫中的作用

補(bǔ)體缺陷動(dòng)物的體液免疫反應(yīng)減弱或受損使人們意識(shí)到補(bǔ)體在體液免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色。

1.1 補(bǔ)體成分C3與CR2 目前認(rèn)為，補(bǔ)體在體液免疫中的調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)補(bǔ)體受體(Complement receptor 2,CR2/CD21)介導(dǎo)。C3及其代謝產(chǎn)物與相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用，C3前體含有1641個(gè)氨基酸殘基，分泌至血漿前4個(gè)精氨酸殘基被切除形成含有β和α鏈的成熟C3。這兩條鏈形成13個(gè)結(jié)構(gòu)域，核心區(qū)域由8個(gè)巨球蛋白(Macroglobulin,MG)結(jié)構(gòu)域組成，MG1-6形成一圈半圓環(huán)形狀，MG7,8覆蓋其上；另5個(gè)結(jié)構(gòu)域分別是：連接結(jié)構(gòu)域、過(guò)敏毒素(Anaphylatoxins,AT)結(jié)構(gòu)域、CUB(Complement protein subcomponents C1r/C1s,urchin embryonic growth factor and bone morphogenetic protein 1)結(jié)構(gòu)域、含硫酯鍵結(jié)構(gòu)域(Thioester-containing domain,TED)和C345c結(jié)構(gòu)域。TED含有硫酯鍵，未激活時(shí)隱藏在TED和MG8結(jié)構(gòu)域下；Arg726和Ser727間的鍵被水解，AT結(jié)構(gòu)域脫離形成C3a，主體部分形成C3b。C3b被蛋白酶水解形成iC3b，進(jìn)一步水解后形成的主體片段C3c脫離靶標(biāo)表面，而C3dg片段留在靶標(biāo)表面可被繼續(xù)水解為C3d[12,13]。

CR2分布于B細(xì)胞和濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞表面(Follicular dendritic cells,FDCs)，其胞外段含有15-16個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白(Complement control protein,CCP)結(jié)構(gòu)域，認(rèn)為CCP1-2是與C3d結(jié)合的位點(diǎn)。CR2與C3d、C3dg的親和力相似，對(duì)iC3b的親和力較弱，幾乎不能與C3b結(jié)合[14-16]。人的CR2、CR1由不同的基因合成，小鼠的CR2與CR1均由Cr2基因合成經(jīng)選擇性剪切后形成。

1.2 B細(xì)胞的激活 B細(xì)胞的激活需要BCR和CD40/CD40L雙信號(hào)。在高親和力抗原刺激下，第一信號(hào)BCR-Igα/Igβ復(fù)合物中Igα/Igβ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)強(qiáng)度足以激活B細(xì)胞的克隆分化；在抗原親和力較低或感染初期病原滴度過(guò)低的情況下，與抗原結(jié)合的C3d共激活CR2-CD19-CD81復(fù)合物可極大降低B細(xì)胞的活化閾值[12,17]。

人們利用含有C3d片段的雞卵溶霉菌素(Hen egg lysozyme,HEL-C3d)重組蛋白對(duì)小鼠進(jìn)行注射，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有免疫佐劑存在的情況下，HEL-C3d激活B細(xì)胞反應(yīng)的能力較普通的HEL強(qiáng)1000倍[18]。C3d標(biāo)記的抗原同時(shí)與CR2-CD19-CD81復(fù)合物及BCR結(jié)合可協(xié)同增強(qiáng)下游信號(hào)，同時(shí)延長(zhǎng)BCR在脂筏內(nèi)的存留增加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)間，B細(xì)胞活化大大增強(qiáng)[19]。

1.3 抗原在淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)運(yùn) 抗原在淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)運(yùn)和提呈機(jī)制一直困擾著科學(xué)家們，多光子活體顯像技術(shù)(Multiphoton intravital imaging)的出現(xiàn)使得我們得以更直觀深入地研究這一過(guò)程。通過(guò)給小鼠注射熒光顯色物質(zhì)標(biāo)記的抗原，觀察局部引流淋巴結(jié)的抗原分布情況，綜合目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)人們認(rèn)為抗原主要通過(guò)三條途徑進(jìn)入淋巴結(jié)的B細(xì)胞區(qū)域并停留在FDC表面。

被膜下竇中的巨噬細(xì)胞(Subcapsular sinus macrophages,SSMs)利用表面的CR3和Fc段受體吞噬輸入淋巴管中的抗原并將其傳遞給濾泡中B細(xì)胞，抗原表面的C3d通過(guò)與FDC表面CR2相互作用從B細(xì)胞傳遞至FDC[20,21]；小分子抗原通過(guò)被膜下竇的孔隙或成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞(Fibroblast reticular cells,FRC)分泌的富含膠原纖維的網(wǎng)狀導(dǎo)管直接運(yùn)輸至淺皮質(zhì)區(qū)，F(xiàn)DC借助補(bǔ)體或Fc段受體捕獲抗原[22]；淋巴結(jié)髓質(zhì)區(qū)的樹(shù)突樣細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)直接或聯(lián)合髓質(zhì)中巨噬細(xì)胞(Medullary macrophages,MMs)篩選淋巴來(lái)源的抗原[23]。抗原在細(xì)胞間傳遞的過(guò)程尚有許多機(jī)制未得到充分的認(rèn)識(shí)，但黏附在抗原表面的C3d與細(xì)胞表面CR2受體間的相互作用對(duì)抗原的細(xì)胞間傳遞起到了至關(guān)重要的作用，Cr2-/-缺陷的小鼠抗原攝取能力顯著下降。

1.4 漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的生成 活化的B細(xì)胞在濾泡形成生發(fā)中心(Ger minal centers,GC)，GC的穩(wěn)定依賴(lài)于抗原、T細(xì)胞的輔助及B細(xì)胞與FDC的接觸[24]。FDC在GC的形成與維持中具有重要的作用，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)清除小鼠體內(nèi)的FDC后發(fā)現(xiàn)GC形成障礙[25]。GC的微環(huán)境有利于B細(xì)胞進(jìn)行克隆增殖、抗體可變區(qū)的體細(xì)胞高頻突變、類(lèi)別轉(zhuǎn)換、親和力成熟及陽(yáng)性選擇等[23,26]，B細(xì)胞在GC中分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體建立有效的體液免疫，記憶B細(xì)胞在機(jī)體再次遭遇相同抗原時(shí)產(chǎn)生更快更強(qiáng)的體液免疫；漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的生成與FDC表面補(bǔ)體受體CR2密切相關(guān)[27]。

利用基因敲除和骨髓移植技術(shù)獲得的嵌合型小鼠具有Cr2-/-型FDC，但B細(xì)胞為野生型；嵌合型小鼠GC形成及初次接觸注射抗原后體內(nèi)的IgG滴度較野生型小鼠無(wú)太大差異，而Cr2-/-小鼠體內(nèi)IgG水平極低；野生型小鼠在抗原注射8周后抗體開(kāi)始下降，但在此后的20周內(nèi)均維持在相對(duì)較高水平，而嵌合型小鼠抗體滴度在12周時(shí)已基本降至基線水平，提示當(dāng)FDC表面CR2/CR1缺陷時(shí)小鼠存在長(zhǎng)期記憶和效應(yīng)B細(xì)胞形成障礙[28]。有人認(rèn)為CR2/CR1缺陷導(dǎo)致FDC羈留抗原的能力降低，B細(xì)胞無(wú)法充分接受抗原刺激導(dǎo)致了漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的生成障礙；也有人認(rèn)為補(bǔ)體受體缺陷導(dǎo)致FDC表面C3d缺乏，C3d是維持B細(xì)胞分化存活的重要信號(hào)，這一信號(hào)的缺乏使得漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的凋亡增多。具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，但毋庸置疑的是補(bǔ)體受體在記憶B細(xì)胞的形成中起到了重要作用。

2 補(bǔ)體系統(tǒng)在細(xì)胞免疫中的作用

局部補(bǔ)體及細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體在T細(xì)胞分化及穩(wěn)態(tài)維持中的研究讓人們對(duì)補(bǔ)體的作用有了嶄新的認(rèn)識(shí)。

2.1 補(bǔ)體在Th1、Th2和Th17細(xì)胞分化中的作用

2.1.1 過(guò)敏毒素在T細(xì)胞分化中的作用 過(guò)敏毒素C3a、C4a和C5a是補(bǔ)體激活過(guò)程中產(chǎn)生的小肽段分子，近年來(lái)在T細(xì)胞免疫中的作用越發(fā)凸顯[29-31]。

抗原提呈細(xì)胞(Antigen-presenting cell,APC)受到刺激激活后，表面MHCⅡ分子、共刺激分子(CD80、CD86)、C3aR和C5aR表達(dá)上調(diào)，而衰減加速因子(Decay accelerating factor,DAF,CD55)表達(dá)則受到抑制，同時(shí)分泌補(bǔ)體成分C3、C5、B因子(factor B,fB)和D因子(factor D,fD)。旁路途徑產(chǎn)生的C3a和C5a激活DC表面C3a受體(C3a receptor,C3aR)和C5a受體(C5a receptor,C5aR)，下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)維持DC表面共刺激分子高表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)DC分泌IL-6和IL-12[32-34]。APC表面CD80/CD86與T細(xì)胞表面CD28結(jié)合，激活CD28的下游信號(hào)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞表面C3aR和C5aR的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞分泌低水平的C3、C5、fB和fD；在APC與T細(xì)胞相互接觸的局部空間中產(chǎn)生的C3a、C5a與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)IL-12R表達(dá)，而cAMP濃度下降，PKA(cAMP-dependent protein kinase)通路的關(guān)閉；綜合效應(yīng)引起蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)的磷酸化激活下游雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1；也被稱(chēng)作The mechanistic target of rapamycin,mTOR)，IFN-γ和IL-2分泌增加，TGF-β分泌下降，初始T細(xì)胞(na?ve T cell)分化為T(mén)h1或Th17(Th1/Th17)，見(jiàn)圖1[34-37]。

以上作用機(jī)制是根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提出的，在小鼠T細(xì)胞的激活中，C3a和C5a似乎起同等重要的作用，因?yàn)镃3aR-/-或C5aR-/-小鼠的Th1細(xì)胞分化只是部分下降并未完全抑制，但C3aR-/-C5aR-/-小鼠的Th1細(xì)胞分化則幾乎完全抑制[35,38,39]。在人T細(xì)胞激活過(guò)程中，C3a似乎比C5a起著更為重要的作用。

2.1.2 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白在T細(xì)胞分化中的作用 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白是科學(xué)家們關(guān)注的另一熱點(diǎn)，膜輔助蛋白(Membrane cofactor protein,MCP,CD46)是廣泛分布于人體的C3b/C4b結(jié)合糖蛋白，能抑制補(bǔ)體在宿主細(xì)胞表面的活化，由N端的四個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)域(Complement control protein,CCPdomains)，一個(gè)高度糖基化的絲氨酸、蘇氨酸、脯氨酸富集區(qū)域(Serine,threonine and proline-rich region,STP-region)，一跨膜區(qū)域和胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域(Cytoplasmic domain)組成[40,41]。CD46主要有四種亞型由同一基因在轉(zhuǎn)錄翻譯過(guò)程中選擇性剪切所形成，胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域分為CYT-1和CYT-2型，胞外段STP結(jié)構(gòu)域根據(jù)所含片段和糖基化差異被分為BC(含B、C兩個(gè)區(qū)域)和C(僅含C區(qū)域)型，排列組合后存在四種亞型：BC1、BC2、C1和C2。CD46不僅能調(diào)節(jié)補(bǔ)體活性，還參與人體受精過(guò)程，是某些病原體的受體。CD46基因缺陷的患者體內(nèi)IFN-γ濃度極低，容易發(fā)生反復(fù)感染，還會(huì)出現(xiàn)溶血性尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)，這引起了人們對(duì)CD46在T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中作用的關(guān)注[42]。

Notch信號(hào)通路在Th細(xì)胞分化中的作用已被人們所認(rèn)可[43]，為了研究補(bǔ)體與Notch這兩個(gè)古老的成分在T細(xì)胞調(diào)節(jié)方面是否有協(xié)作，Le Friec G等進(jìn)行了一系列研究并發(fā)現(xiàn)了CD46的另一個(gè)配體Jagged1，CD46-Jagged1間的相互作用在T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)上具有重要作用。Jagged 1是Notch信號(hào)通路中的一員，與CD46親和力更強(qiáng)，與CD46胞外段的CCP1和2區(qū)域所結(jié)合。T細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)表面CD46與Jagged 1緊密結(jié)合，Notch通路受到一定程度抑制，Th1細(xì)胞分化處于低水平，將CD46的這種作用稱(chēng)作“剎閘效應(yīng)”(Brake effect)。當(dāng)T細(xì)胞抗原受體TCR激活、局部C3b生成增加時(shí)，CD46表達(dá)下調(diào)，更多的Jagged 1與Notch結(jié)合激活下游通路，Th細(xì)胞向Th1分化，IFN-γ釋放增加[44]。局部補(bǔ)體激活后C3a、C3b生成增加，C3a促進(jìn)Th1分化已經(jīng)在上文提到；C3b與CD46結(jié)合后誘導(dǎo)IL-2R表達(dá)，Notch、C3a下游信號(hào)通路能增加IL-2表達(dá)，IL-2與受體結(jié)合后有助于Th1分化。隨著Th1分化的進(jìn)行，局部微環(huán)境中的IL-2濃度不斷升高，接著，白細(xì)胞介素10(Interlukin-10,IL-10)的濃度開(kāi)始升高，Th1分化受到限制，CD46重新高表達(dá)，T細(xì)胞恢復(fù)至靜息狀態(tài)(見(jiàn)圖1)。IL-2濃度升高后如何使Th1分化受限，過(guò)程中是否還涉及其他機(jī)制，還需要進(jìn)一步研究。

除了上文提到的CD55與CD46，C3b的降解產(chǎn)物iC3b與CR1，MAC與膜反應(yīng)性活性溶胞作用的膜抑制蛋白(Membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL,CD59)結(jié)合后均能抑制Th1分化。iC3b、MAC均是補(bǔ)體激活的下游產(chǎn)物，因此人們推測(cè)上游效應(yīng)分子促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化以清除病原體；感染得到控制后，下游效應(yīng)分子產(chǎn)生逐漸增加，限制效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)度活化以避免過(guò)度組織損傷[45]。

目前發(fā)現(xiàn)的鼠源性CD46主要在小鼠睪丸和精子頂體中表達(dá)[46]，因此，關(guān)于鼠源性CD46在T細(xì)胞調(diào)節(jié)中的作用尚不明確。Crry蛋白(Complement-receptor 1-related gene/protein y)是小鼠特有的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)輔助I因子(factor I,fI)加速C3b、C4b裂解，促進(jìn)經(jīng)典和旁路途徑C3轉(zhuǎn)換酶衰變起到抑制C3激活的作用[47]。Crry激活時(shí)并不誘導(dǎo)Th分化，而是促進(jìn)Th2細(xì)胞分化[48]。也有實(shí)驗(yàn)表明，Crry能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)的功能[49]，其確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體在T細(xì)胞分化中的作用 人們發(fā)現(xiàn)，Th2和Th17的分化似乎更依賴(lài)APC所分泌的補(bǔ)體作用，而T細(xì)胞自分泌的補(bǔ)體就足以維持Th1細(xì)胞分化[45]，細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)可部分解釋這種現(xiàn)象。

初始T細(xì)胞內(nèi)涵體和溶酶體中儲(chǔ)存有一定量的C3和細(xì)胞表達(dá)的組織蛋白酶L(Cell-expressed protease cathepsin L,CTSL)，CTSL可直接水解C3生成C3a和C3b。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的C3a對(duì)T細(xì)胞生存是十分必要的，加入CTSL抑制劑后哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化程度下降，細(xì)胞凋亡的概率明顯升高。TCR激活時(shí)細(xì)胞內(nèi)的C3、C5、C3aR、C5aR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，同時(shí)TCR下游通路激活CD46的胞內(nèi)段CYT-1，在CD46和C3aR信號(hào)通路共同作用下誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化(見(jiàn)圖1)。細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體廣泛存在，并不局限于T細(xì)胞[50]，目前認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體在細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分裂等基礎(chǔ)過(guò)程中都有著重要作用。

圖1 T細(xì)胞分化模型意圖Fig.1 T cell differentiation schemaNote: CTSL.Cell-expressed protease cathepsin L;mTORC1.Mammalian target of rapamycin complex 1;APC.Antigen-presenting cell;DAF.Decay-accelerating factor;fB/D.Factor B/D;MHCⅡ.Major histocompability complex；TCR.T cell antigen receptor;PKA.cAMP-dependent protein kinase；Akt.Protein kinase B.

2.2 補(bǔ)體在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的作用 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)是T細(xì)胞中的一個(gè)重要亞群，能調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞活性，保護(hù)正常組織器官免受免疫傷害。按照生成部位，Treg被分為胸腺來(lái)源的天然調(diào)節(jié)T細(xì)胞(thymus-derived natural Treg,nTreg)和外周產(chǎn)生的誘導(dǎo)T細(xì)胞(peripherally generated induced Treg,iTreg)[51]。

TGF-β可誘導(dǎo)外周初始T細(xì)胞向Treg分化，但C3aR-/-C5aR-/-的T細(xì)胞無(wú)需外源TGF-β刺激即可向Treg分化。當(dāng)刺激物為機(jī)體所耐受的物質(zhì)時(shí)DCs能高表達(dá)MHC II分子與TCR結(jié)合，但缺少第二信號(hào)CD80/CD86分子激活，此時(shí)的DCs以C3aR、C5aR缺乏，C3、C5、fB、fD分泌減少為特征。由于DC來(lái)源的C3a和C5a缺乏，T細(xì)胞上AT受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)下降，且CD28未激活，PKA抑制mTORC1復(fù)合物形成，IFN-γ和IL-2生成減少，TGF-β大量分泌，TGF-β受體磷酸化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子SMAD2，促進(jìn)叉頭狀家族轉(zhuǎn)錄因子P3(Forkhead box P3,Foxp3)表達(dá)；同時(shí)，TGF-β受體促進(jìn)C5a第二個(gè)受體(C5a receptor-like 2,C5L2)表達(dá)，C5L2與局部C5a結(jié)合使其失去激活C5aR的能力[29,52]。目前認(rèn)為，C5a有兩個(gè)受體：C5aR與C5a及其代謝產(chǎn)物C5a-desArg結(jié)合；C5L2與C5a的親和力與C5aR相同，與C5a-desArg結(jié)合能力較C5aR強(qiáng)20倍。C5aR通過(guò)偶聯(lián)的G蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，C5L2由于缺乏某些氨基酸無(wú)法偶聯(lián)G蛋白被認(rèn)為是偽裝受體，調(diào)節(jié)C5aR介導(dǎo)的細(xì)胞激活[29,52]。此正反饋環(huán)路效應(yīng)使TGF-β維持在高濃度，促炎癥細(xì)胞因子的分泌則受到抑制，使細(xì)胞向Treg分化[53,54]。

激活正常nTreg表面AT受體激活后可導(dǎo)致磷脂肌醇3磷酸激酶γ(Phosphoinositide 3-kinase gamma,PI3K-γ)、蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB/Akt)和叉頭狀家族轉(zhuǎn)錄因子O1(Forkhead box O1,Foxo1)磷酸化，p-Foxo1抑制Foxp3(Forkhead box P3)的表達(dá)，nTreg功能下降。因而推測(cè)AT受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺乏時(shí)，nTreg 細(xì)胞Foxp3表達(dá)不受抑制，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制功能[54]。Foxp3表達(dá)減弱時(shí)，Treg有向Th2分化的趨勢(shì)，且有誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2分化的能力[55]。目前尚不清楚cAMP和PKA是否參與Foxp3表達(dá)的調(diào)節(jié)。

3 小結(jié)

近年來(lái)補(bǔ)體的研究重心已經(jīng)從系統(tǒng)補(bǔ)體轉(zhuǎn)移至局部和細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)體，它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)方面和許多其他方面的作用得到越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

目前認(rèn)為補(bǔ)體可以降低B細(xì)胞活化閾值，促進(jìn)抗原在FDC表面的停留；CR2、C3代謝產(chǎn)物在GC形成、記憶和效應(yīng)B細(xì)胞生成、抗原在淋巴組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。補(bǔ)體系統(tǒng)的效應(yīng)成分(C3a、C5a、C3b等)及補(bǔ)體受體(CD55、CD46、CR1、C3aR、C5aR等)之間的相互作用能夠改變局部的細(xì)胞因子分泌，通過(guò)影響微環(huán)境調(diào)控T細(xì)胞的分化方向，進(jìn)而影響炎癥結(jié)局。由此可見(jiàn)補(bǔ)體不僅僅是輔助體液和細(xì)胞免疫，在某種程度上起著協(xié)調(diào)免疫強(qiáng)度和免疫方向的作用。體液和細(xì)胞免疫是控制眾多病原菌感染的利器，我們有理由相信補(bǔ)體在許多病原菌的致病機(jī)制或逃逸機(jī)制中扮演了重要角色，有待進(jìn)一步的研究帶給我們更多的驚喜。

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[收稿2015-05-08 修回2015-06-24]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.04.034

黃河玉(1990年-)，女，在讀博士，主要從事抗病毒免疫機(jī)制的相關(guān)研究，E-mail：heyu.huang@qq.com。

及指導(dǎo)教師：方 峰(1956年-)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事病毒性疾病致病機(jī)制和防治的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：ffang@tjh.tjmu.edu.cn。

R392.9

A

1000-484X(2016)04-0600-06