肖軼塵熊浩謝川呂農(nóng)華

（1. 南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；2. 第一臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330006）

生物信息學(xué)用于抗菌肽預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)的研究進(jìn)展

肖軼塵1熊浩1謝川2呂農(nóng)華2

（1. 南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；2. 第一臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330006）

抗菌肽（AMP）以其特異性抗菌、抗病毒、抗腫瘤功能及快速、廣譜、高效等特點(diǎn)，迅速成為具有重要研究?jī)r(jià)值的新型生物活性肽。尋找合適方法最大限度提高其活性，降低毒性和成本，是新型抗菌肽藥物研發(fā)過程中面臨的首要問題。應(yīng)用生物信息學(xué)工具對(duì)新型抗菌肽進(jìn)行預(yù)測(cè)或?qū)μ烊豢咕倪M(jìn)行分子設(shè)計(jì)成為解決這一問題的關(guān)鍵。對(duì)生物信息學(xué)在抗菌肽預(yù)測(cè)和優(yōu)化設(shè)計(jì)中的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期擴(kuò)大抗菌肽的來(lái)源，提高現(xiàn)有抗菌肽的生物活性。

抗菌肽；生物信息學(xué)；活性肽預(yù)測(cè)；分子設(shè)計(jì)

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP），又稱宿主防御肽（host defense peptide，HDP），是一類具有抗菌活性多肽的總稱，是生物體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分［1，2］。與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽具有廣譜殺菌作用，對(duì)大多革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均起作用，而且對(duì)某些真菌、寄生蟲有殺滅作用，并能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制乙型肝炎病毒（HBV）、艾滋病毒（HIV）等的復(fù)制［3，4］。因此，對(duì)抗菌肽的研究主要集中在其藥用價(jià)值開發(fā)和免疫調(diào)控，如預(yù)防及治療癌癥、抗病毒、抗感染等。

但天然抗菌肽存在生產(chǎn)成本較高、部分抗菌肽對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞有一定的毒性［5］、殺滅病原微生物的同時(shí)常伴有溶血活性［6］和蛋白酶抑制活性［7，8］等問題。因此，進(jìn)一步提高抗菌活性、降低合成成本以及最大程度降低其副作用成為抗菌肽分子設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在，也是抗菌肽藥物開發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)?？咕牡慕Y(jié)構(gòu)可以分為4類：α-螺旋、β-折疊、環(huán)形和伸展性結(jié)構(gòu)［9］，抗菌肽的預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)主要圍繞這幾類抗菌肽分子展開。

抗菌肽分子設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，通過生

物信息學(xué)、分子生物學(xué)等一系列方法，對(duì)天然抗菌肽定向優(yōu)化或從頭設(shè)計(jì)，獲得更高效低毒、更優(yōu)藥代動(dòng)力學(xué)的多肽序列，進(jìn)一步了解其活性機(jī)制，并應(yīng)用于生產(chǎn)生活［10］。到目前為止，國(guó)內(nèi)外學(xué)者用不同的方法對(duì)抗菌肽進(jìn)行預(yù)測(cè)和氨基酸序列的改造，其中，生物信息學(xué)輔助的抗菌肽預(yù)測(cè)和改造技術(shù)發(fā)揮了非常重要的作用［11］。本文對(duì)這一領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期擴(kuò)大抗菌肽的來(lái)源，提高現(xiàn)有抗菌肽的生物活性。

1 抗菌肽預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)常用生物信息學(xué)工具

為了進(jìn)一步擴(kuò)大抗菌肽的來(lái)源，人們用已知自然來(lái)源的抗菌肽為模板預(yù)測(cè)并設(shè)計(jì)新型抗菌肽?；趯?duì)抗菌肽前體和成熟抗菌肽的認(rèn)識(shí)，研究人員開發(fā)了用于抗菌肽預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)的生物信息學(xué)工具（表1）。本文總結(jié)的抗菌肽的預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)方法中所用到的生物信息學(xué)分析工具都在表1中詳細(xì)給出。表1中包含了3個(gè)主要的抗菌肽數(shù)據(jù)庫(kù)和7個(gè)常用抗菌肽分析工具，涉及到抗菌肽的序列、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)信息、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)等功能。

表1 抗菌肽預(yù)測(cè)和分子設(shè)計(jì)常用在線分析工具

2 基于抗菌肽庫(kù)的抗菌肽預(yù)測(cè)

由于序列和結(jié)構(gòu)的多樣性，抗菌肽的預(yù)測(cè)是一項(xiàng)困難但意義重大的工作，抗菌肽庫(kù)（APD）［22］的建立使之成為可能，鼓勵(lì)了科學(xué)家在這個(gè)研究方向上努力。截止到2016年4月，APD共收錄了6個(gè)生物界的2 687條抗菌肽分子，每種生物來(lái)源的抗菌肽數(shù)目及占比，見圖1。

圖1 抗菌肽庫(kù)中全部抗菌肽生物來(lái)源分類圖

很多成熟的抗菌肽序列收錄在APD中，研究人員逐漸產(chǎn)生了利用APD預(yù)測(cè)抗菌肽的想法［23-25］。一些實(shí)驗(yàn)室整理了大量抗菌肽與其靶標(biāo)微生物對(duì)應(yīng)關(guān)系的信息，建立了數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集已經(jīng)被用來(lái)預(yù)測(cè)和驗(yàn)證新型抗菌肽候選序列的生物活性［26，27］。利用APD對(duì)抗菌肽進(jìn)行預(yù)測(cè)基于對(duì)多肽長(zhǎng)度、電荷、疏水殘基含量和氨基酸組成的綜合運(yùn)算。如果輸入多肽序列特征與APD中任何一條抗菌肽吻合，系統(tǒng)將會(huì)告知該序列存在于APD中，之后系統(tǒng)會(huì)根據(jù)多肽的氨基酸組成進(jìn)行預(yù)測(cè)，將其歸為某一類抗菌肽結(jié)構(gòu)（α-螺旋或β-折疊等）。如果輸入多肽序列特征超出了APD所能識(shí)別的范圍，系統(tǒng)會(huì)判斷該多肽不太可能是抗菌肽分子。同時(shí)APD的預(yù)測(cè)界面也能進(jìn)行多肽的序列比對(duì)，將識(shí)別出與庫(kù)中抗菌肽相似的多肽序列［22］。根據(jù)APD中成熟抗菌肽序列，

Nagarajan等［25］建立了一種基于疏水性、電荷、極性、半胱氨酸含量及氨基酸組成等多肽特征的索引方法，將其命名為傅立葉轉(zhuǎn)換法（The Fourier transformation method）。傅立葉轉(zhuǎn)換法表明在抗菌肽序列的權(quán)重譜中有一個(gè)明顯的峰值，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為掃描、識(shí)別基因組編碼的蛋白質(zhì)中是否存在潛在的抗菌肽序列奠定基礎(chǔ)。另外，除了基于對(duì)多肽氨基酸序列的理化特征進(jìn)行分析以外，還可以從多肽的三維參數(shù)和空間結(jié)構(gòu)特征等方面進(jìn)行抗菌肽的預(yù)測(cè)。從APD收錄的動(dòng)植物來(lái)源的含有二硫鍵結(jié)構(gòu)的抗菌肽（如防御素）中，Yount［28］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)保守的“GXC”序列基序，研究發(fā)現(xiàn)該基序在植物、動(dòng)物、細(xì)菌和真菌來(lái)源的防御素中都很常見，并且十分保守?！癎XC”基序在抗菌肽的空間結(jié)構(gòu)中形成一個(gè)“γ-核心”結(jié)構(gòu)域，利用這個(gè)基序模型和標(biāo)志性的空間結(jié)構(gòu)域，作者鑒定了之前無(wú)法鑒定的抗菌肽分子［28］。以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的抗菌肽預(yù)測(cè)不僅停留在蛋白質(zhì)水平，也可以應(yīng)用到基因?qū)用妗８鶕?jù)β-防御素中6個(gè)保守的半胱氨酸結(jié)構(gòu)基序，結(jié)合利用HMMER（http://hmmer.janelia. org/） 和 BLAST（http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast. cgi）分析工具，Schutte等［29］在5個(gè)等位染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了28個(gè)人源和43個(gè)鼠源的新型β-防御素基因，這些新抗菌肽基因在之前對(duì)人和小鼠染色體基因組注釋的過程中沒有被發(fā)現(xiàn)。

3 利用抗菌肽庫(kù)對(duì)抗菌肽進(jìn)行分子設(shè)計(jì)

抗菌肽庫(kù)不僅可用于抗菌肽的預(yù)測(cè)，也可用來(lái)設(shè)計(jì)新型抗菌肽或?qū)ΜF(xiàn)有抗菌肽進(jìn)行分子改造。以抗HIV活性抗菌肽的開發(fā)和分子設(shè)計(jì)為例，簡(jiǎn)單介紹如何利用抗菌肽庫(kù)篩選法對(duì)抗菌肽進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。某些天然抗菌肽如melittin［30］、cecropin［30］、defensins［31］、cyclotides［32］及 LabyA1［33］表現(xiàn)出對(duì)人類免疫缺陷病毒HIV的抑制活性。迄今為止，APD收錄了109條具有抗HIV活性的抗菌肽，約占APD總抗菌肽數(shù)量的4%。假設(shè)APD中含有數(shù)量可觀的抗HIV活性的抗菌肽，其具有多種多樣的氨基酸序列，這些序列中包含了可用來(lái)開發(fā)新型抗HIV藥物的有價(jià)值的模板序列。為驗(yàn)證這種假設(shè)，研究人員按照多肽長(zhǎng)度、電荷數(shù)、半胱氨酸含量、細(xì)胞毒性和序列獨(dú)特性等標(biāo)準(zhǔn)篩選了30條天然抗菌肽用于研究［34］。實(shí)驗(yàn)過程中，用CEM-SS細(xì)胞評(píng)價(jià)多肽對(duì)細(xì)胞的毒性效應(yīng)；治療指數(shù)（TI）定義為TC50對(duì)EC50的比值，其中TC50表示50%細(xì)胞活力抑制率時(shí)的多肽濃度，EC50表示50%病毒復(fù)制抑制率時(shí)的多肽濃度。研究發(fā)現(xiàn)，其中11條多肽的EC50值低于10 μmol/L，這11條多肽中有4條多肽（temporin-PTa、temporin-LTc、ponericin L2和spinigerin）的TI值大于10［34］。另外，在LL-37，BMAP-27等長(zhǎng)度較長(zhǎng)的多肽序列內(nèi)部也發(fā)現(xiàn)了抑制HIV的基序（FK-13、GI-20和BMAP-18等）［35］。有意思的是，LL-37內(nèi)部最小抑菌序列［36］和最短抗HIV序列［35］之間有很好的重疊區(qū)域。研究人員通過利用這些多肽序列模板研發(fā)設(shè)計(jì)抗HIV的多肽類藥物。在另一項(xiàng)研究中，Terrent等［37］建立了一種理論算法來(lái)鑒定抗菌肽內(nèi)部的活性區(qū)域，該理論對(duì)每種氨基酸的殺菌傾向值（PV）進(jìn)行了計(jì)算，其中精氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、色氨酸、酪氨酸和異亮氨酸PV值均低于0.2，都屬于抗菌肽序列中的偏愛氨基酸［37］。潛在的抗菌肽活性區(qū)域內(nèi)部氨基酸的平均PV值應(yīng)該較低，該方法預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和靈敏度分別達(dá)到85%和90%，可以用作設(shè)計(jì)新抗菌肽的工具。

另一種基于抗菌肽庫(kù)的分子設(shè)計(jì)方法稱為“序列洗牌”或序列重排。研究發(fā)現(xiàn)雜合肽cecropinmelittin經(jīng)序列逆序以后抗菌譜變窄［38］。另一項(xiàng)研究中，LL-37來(lái)源的抗菌肽FK-13在經(jīng)過序列逆序之后，保留了其抑菌活性的同時(shí)喪失了對(duì)HIV的抑制活性［39］。這些研究表明氨基酸序列順序與抗菌肽的抑菌譜和生物活性有關(guān)。序列逆序只是序列洗牌的一種特殊形式，而序列重排則可以產(chǎn)生很多新的序列。Wang等［34］研究了抗菌肽序列重排對(duì)抗HIV活性的影響。研究人員以十三肽GLFDIIKKIAESW為母本進(jìn)行序列重排后合成了7條新的多肽序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2條多肽的治療指數(shù)（TI）降低，2條多肽的TI值提高為原來(lái)的2倍左右，3條多肽表現(xiàn)出較小的活性變化。因此，序列重排或序列洗牌提供了一種對(duì)現(xiàn)有抗菌肽進(jìn)行分子設(shè)計(jì)的方法。

4 從頭合成對(duì)抗菌肽進(jìn)行分子設(shè)計(jì)

從頭合成最簡(jiǎn)單易行的方法就是在多肽的設(shè)計(jì)過程中運(yùn)用較少種類的氨基酸：α-螺旋抗菌肽設(shè)計(jì)

只需用到兩種氨基酸，β-折疊的抗菌肽設(shè)計(jì)用到5種氨基酸［40］。設(shè)計(jì)一個(gè)α-螺旋肽模型只需用到賴氨酸和亮氨酸，它們分別代表了多肽中帶正電荷的組分和疏水成分，這種類型的多肽被稱為L(zhǎng)K多肽。在一系列的LK多肽中，研究人員發(fā)現(xiàn)14或15個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的LK多肽具有最強(qiáng)的生物活性［41］，序列太短則生物活性顯著降低，太長(zhǎng)則會(huì)引起溶血。Kang等［42］通過引進(jìn)一個(gè)色氨酸殘基的方法獲得了一條只有11個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的高活性LK多肽。Wang等發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物來(lái)源的抗菌肽中，甘氨酸、亮氨酸和賴氨酸是使用頻率最高的三種氨基酸［43］，這也印證了在早期抗菌肽的設(shè)計(jì)過程中選擇亮氨酸和賴氨酸的生物學(xué)意義。此外，Monroc等研究發(fā)現(xiàn)從頭合成4-10個(gè)殘基長(zhǎng)度的線性多肽不具備抗菌活性，然而多肽環(huán)化后增強(qiáng)了疏水性，重新賦予了這些多肽抗菌活性［44］。上述研究結(jié)果也與APD庫(kù)中收錄的最短螺旋肽的長(zhǎng)度為10-12個(gè)氨基酸殘基這一事實(shí)相符。從頭合成的兩親性螺旋肽的設(shè)計(jì)包括兩種基本模式（圖2），圖2-A展示了常見的經(jīng)典設(shè)計(jì)模式，圖2-B為分段設(shè)計(jì)模式。Duval 等根據(jù)分段模式設(shè)計(jì)了兩親性螺旋肽K14（KKKKPLFGLFFGLF）［45］，研究表明K14對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均表現(xiàn)出殺菌活性，表明從頭合成設(shè)計(jì)抗菌肽的多樣性和靈活性。

圖 2 兩親性螺旋肽的兩種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)圖

5 展望

多種抗菌肽庫(kù)的建立以及其他生物信息學(xué)工具的發(fā)展無(wú)疑極大促進(jìn)了對(duì)新型抗菌肽的預(yù)測(cè)和對(duì)天然抗菌肽的分子優(yōu)化。APD對(duì)抗菌肽的多種分類方法提高了抗菌肽預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［24］。AMPer數(shù)據(jù)庫(kù)將抗菌肽細(xì)分為140多個(gè)家族，使抗菌肽預(yù)測(cè)的精確度提高到更高的水平［13］。此外，抗菌肽數(shù)據(jù)庫(kù)還為抗菌肽的分子設(shè)計(jì)提供了一系列有用的參考模板。從抗菌肽的三維空間結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)同樣可以獲得想要的抗菌肽特性。對(duì)抗菌肽進(jìn)行分子設(shè)計(jì)不僅加深了我們對(duì)抗菌肽知識(shí)的認(rèn)知，也充實(shí)了抗菌肽的群體空間。實(shí)現(xiàn)抗菌肽的細(xì)胞選擇性、體內(nèi)穩(wěn)定性和生產(chǎn)廉價(jià)性對(duì)于抗菌肽的未來(lái)應(yīng)用具有十分重要的意義?；瘜W(xué)合成和細(xì)菌表達(dá)抗菌肽都是現(xiàn)實(shí)可行的獲得大量抗菌肽的方法。我們有理由相信抗菌肽的生產(chǎn)和應(yīng)用問題在未來(lái)都可以得到解決。

［1］Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms［J］. Nature, 2002, 415：389-395.

［2］Cole JN, Nizet V. Bacterial evasion of host antimicrobial peptide defenses［J］. Microbiol Spectrum, 2016, 4. doi：10. 1128/microbiolspec. VMBF-0006-2015.

［3］Tam JP, Wang S, Wong KH, et al. Antimicrobial peptides from plants［J］. Pharmaceuticals, 2015, 8：711-757.

［4］Segev-Zarko L, Saar-Dover R, Brumfeld V, et al. Mechanisms of biofilm inhibition and degradation by antimicrobial peptides［J］. Biochem J, 2015, 468：259-270.

［5］de Melo ET, Estrela AB, Santos ECG, et al. Structural characterization of a novel peptide with antimicrobial activity from the venom gland of the scorpion Tityus stigmurus：Stigmurin［J］. Peptides, 2015, 68：3-10.

［6］Ramírez-Carreto S, Jiménez-Vargas JM, Rivas-Santiago B, et al. Peptides from the scorpion Vaejovis punctatus with broad antimicrobial activity［J］. Peptides, 2015, 73：51-59.

［7］Bard GCV, Nascimento VV, Ribeiro SFF, et al. Characterization of peptides from Capsicum annuum hybrid seeds with inhibitory activity against α-Amylase, serine proteinases and fungi［J］. Protein J, 2015, 34：122-129.

［8］Hellinger R, Koehbach J, Puigpinós A, et al. Inhibition of human prolyl oligopeptidase activity by the cyclotide psysol 2 isolated from psychotria solitudinum［J］. J Nat Prod, 2015, 78：1073-1082.

［9］Kang SJ, Park SJ, Mishig-Ochir T, et al. Antimicrobial peptides：therapeutic potentials［J］. Expert Rev Anti Infe, 2014, 12：1477-1486.

［10］Fjell CD, Hiss JA, Hancock REW, et al. Designing antimicrobial

peptides：form follows function［J］. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11：37-51.

［11］Pearson CS, Kloos Z, Murray B, et al. Combined bioinformatic and rational design approach to develop antimicrobial peptides against Mycobacterium tuberculosis［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2016. 60（5）：2757-2764.

［12］Wang G, Li X, Wang Z. APD3：the antimicrobial peptide database as a tool for research and education［J］. Nucleic Acids Res, 2016, 44（D1）：D1087-1093.

［13］Fjell CD, Hancock REW, Cherkasov A. AMPer：a database and an automated discovery tool for antimicrobial peptides［J］. Bioinformatics, 2007, 23：1148-1155.

［14］Waghu FH, Barai RS, Gurung P, et al. CAMPR3：a database on sequences, structures and signatures of antimicrobial peptides［J］. Nucleic Acids Res. 2015：gkv1051.

［15］Louis-Jeune C, Andrade-Navarro MA, Perez-Iratxeta C. Prediction of protein secondary structure from circular dichroism using theoretically derived spectra［J］. Proteins, 2012, 80：374-381.

［16］Regberg J, Vasconcelos L, Madani F, et al. pH-responsive PepFect cell-penetrating peptides［J］. Int J Pharm, 2016, 501：32-38.

［17］Kelley LA, Mezulis S, Yates CM, et al. The Phyre2 web portal for protein modeling, prediction and analysis［J］. Nat Protoc, 2015, 10：845-858.

［18］Rei er S, Strandberg E, Steinbrecher T, et al. 3D hydrophobic moment vectors as a tool to characterize the surface polarity of amphiphilic peptides［J］. Biophys J, 2014, 106：2385-2394.

［19］Rice P, Longden I, Bleasby A. EMBOSS：the European molecular biology open software suite［J］. Trends Genet, 2000, 16：276-277.

［20］Gautier R, Douguet D, Antonny B, et al. HELIQUEST：a web server to screen sequences with specific α-helical properties［J］. Bioinformatics, 2008, 24：2101-2102.

［21］Lear S, Cobb SL. Pep-Calc. com：a set of web utilities for the calculation of peptide and peptoid properties and automatic mass spectral peak assignment［J］. J Comput Aid Mol Des, 2016, 30：271-277.

［22］Wang Z, Wang G. APD：the antimicrobial peptide database［J］. Nucleic Acids Res, 2004, 32：D590-D592.

［23］Lata S, Sharma BK, Raghava GPS. Analysis and prediction of antibacterial peptides［J］. BMC Bioinformatics, 2007, 8：263. doi：10. 1186/1471-2105-8-263.

［24］Lata S, Mishra NK, Raghava GPS. AntiBP2：improved version of antibacterial peptide prediction［J］. BMC Bioinformatics, 2010, 11：S19. doi：10. 1186/1471-2105-11-S1-S19.

［25］Nagarajan V, Kaushik N, Murali B, et al. A Fourier Transformation based method to mine peptide space for antimicrobial activity［J］. BMC Bioinformatics, 2006, 7：S2. doi：10. 1186/1471-2105-7-S2-S2.

［26］Cherkasov A, Hilpert K, Jenssen H, et al. Use of artificial intelligence in the design of small peptide antibiotics effective against a broad spectrum of highly antibiotic-resistant superbugs［J］. ACS Chem Biol, 2008, 4：65-74.

［27］Juretic D, Vukicevic D, Ilic N, et al. Computational design of highly selective antimicrobial peptides［J］. J Chem Inf Model, 2009, 49：2873-2882.

［28］Yount NY, Yeaman MR. Multidimensional signatures in antimicrobial peptides［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101（19）：7363-7368.

［29］Schutte BC, Mitros JP, Bartlett JA, et al. Discovery of five conserved β-defensin gene clusters using a computational search strategy［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99：2129-2133.

［30］Wachinger M, Kleinschmidt A, Winder D, et al. Antimicrobial peptides melittin and cecropin inhibit replication of human immunodeficiency virus 1 by suppressing viral gene expression［J］. J Gen Virol, 1998, 79：731-740.

［31］Lehrer RI. Multispecific myeloid defensins［J］. Curr Opin Hematol, 2007, 14：16-21.

［32］Ireland DC, Wang CKL, Wilson JA, et al. Cyclotides as natural anti-HIV agents［J］. Pept Sci, 2008, 90：51-60.

［33］Férir G, Petrova MI, Andrei G, et al. The lantibiotic peptide labyrinthopeptin A1 demonstrates broad anti-HIV and anti-HSV activity with potential for microbicidal applications［J］. PLoS One, 2013, 8：e64010.

［34］Wang G, Watson KM, Peterkofsky A, et al. Identification of novel human immunodeficiency virus type 1-inhibitory peptides based on the antimicrobial peptide database［J］. Antimicrob Agents Ch, 2010, 54：1343-1346.

［35］Wang G, Watson KM, Buckheit RW. Anti-human immunodeficiency virus type 1 activities of antimicrobial peptides derived from human and bovine cathelicidins［J］. Antimicrob Agents Chemother,

2008, 52：3438-3440.

［36］Li X, Li Y, Han H, et al. Solution structures of human LL-37 fragments and NMR-based identification of a minimal membranetargeting antimicrobial and anticancer region［J］. J Am Chem Soc, 2006, 128：5776-5785.

［37］Torrent M, Nogués VM, Boix E. A theoretical approach to spot active regions in antimicrobial proteins［J］. BMC Bioinformatics, 2009, 10：373. doi：10. 1186/1471-2105-10-373.

［38］Merrifield RB, Juvvadi P, Andreu D, et al. Retro and retroenantio analogs of cecropin-melittin hybrids［J］. P Natl Acad Sci USA, 1995, 92：3449-3453.

［39］Li X, Li Y, Peterkofsky A, et al. NMR studies of aurein 1. 2 analogs［J］. BBA-Biomembranes, 2006, 1758：1203-1214.

［40］Villain M, Jackson PL, Manion MK, et al. De novo design of peptides targeted to the EF hands of calmodulin［J］. J Biol Chem, 2000, 275：2676-2685.

［41］Blondelle SE, Houghten RA. Design of model amphipathic peptides having potent antimicrobial activities［J］. Biochemistry, 1992, 31：12688-12694.

［42］Kang SJ, Won HS, Choi WS, et al. De novo generation of antimicrobial LK peptides with a single tryptophan at the critical amphipathic interface［J］. J Pept Sci, 2009, 15：583-588.

［43］Wang G, Li X, Wang Z. APD2：the updated antimicrobial peptide database and its application in peptide design［J］. Nucleic Acids Res, 2009, 37：D933-D937.

［44］Monroc S, Badosa E, Feliu L, et al. De novo designed cyclic cationic peptides as inhibitors of plant pathogenic bacteria［J］. Peptides, 2006, 27：2567-2574.

［45］Duval E, Zatylny C, Laurencin M, et al. KKKKPLFGLFFGLF：a cationic peptide designed to exert antibacterial activity［J］. Peptides, 2009, 30：1608-1612.

（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Research Progress on the Application of Bioinformatics in Prediction and Molecular Design of Antimicrobial Peptide

XIAO Yi-chen1XIONG Hao1XIE Chuan2Lü Nong-hua2
（1. The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006；2. The First Clinical Medical College，Nanchang 330006）

Antimicrobial peptides（AMPs）are being increasingly recognized as novel bioactive peptide with critical research value owing to their activities of anti-bacterium，antivirus and antitumor as well as properties of rapidness，broad-spectrum，and high efficiency. Whereas a crucial issue in AMP drug development is how to seek appropriate approaches for maximally improving the bioactivity and decreasing the toxicity and production cost. Applying bioinformatics tools to predict novel AMP and to carry out the molecular design of natural AMP is the key to solve this problem. The new progress on bioinformatics involved in AMP prediction and optimal design is reviewed. in order to expand the sources of new AMPs and elevate the bioactivities of known AMPs.

antimicrobial peptides（AMP）；bioinformatics；active peptide prediction；molecular design

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.12.005

2016-02-19

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81470832）

肖軼塵，女，大學(xué)本科，研究方向：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)；E-mail：315630145@qq.com

呂農(nóng)華，女，博士，研究方向：幽門桿菌基礎(chǔ)與臨床；E-mail：Lunonghua@163.com